Ventavis

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento VENTAVIS®

Composición:

Principio activo: iloprost;

1 ml de solución contiene iloprost trometamol equivalente a 10 µg de iloprost;

1 ampolla de 2 ml de solución para inhalación contiene iloprost trometamol equivalente a 20 µg de iloprost;

Excipientes: trometamol, etanol 96 %, cloruro de sodio, ácido clorhídrico concentrado, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para inhalación.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente, sin partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiagregantes. Inhibidores de la agregación de plaquetas, excepto heparina.

Código ATC B01AC11.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Iloprost, el principio activo del medicamento Ventavis, es un análogo sintético del prostaciclina, cuya acción farmacológica in vitro consiste en:

• inhibición de la agregación, adhesión y reacción de liberación de plaquetas;
• dilatación de arteriolas y vénulas;
• aumento de la densidad capilar y reducción del aumento de la permeabilidad vascular en el sistema de microcirculación provocado por mediadores como la serotonina o la histamina;
• aumento de la actividad fibrinolítica endógena.

Efectos farmacológicos tras la inhalación del medicamento Ventavis.

Vasodilatación directa de las arterias pulmonares con un efecto positivo significativo sobre la presión arterial pulmonar, la resistencia vascular pulmonar, el gasto cardíaco y la saturación mixta de oxígeno en sangre venosa.

Durante un pequeño estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas (estudio STEP), 34 pacientes que se encontraban en estado hemodinámico estable antes de la inclusión en el estudio recibieron tratamiento con bosentán a una dosis de 125 mg dos veces al día durante al menos 16 semanas, tolerando bien las inhalaciones de solución de iloprost en una concentración de 10 mcg/ml (dosis de iloprost administrada a través del tubo del inhalador: hasta 5 mcg de 6 a 9 veces al día). La dosis media diaria administrada por inhalación fue de 27 mcg, y el número medio de inhalaciones diarias fue de 5,6. Los efectos adversos agudos en pacientes que recibieron terapia combinada con bosentán e iloprost fueron similares a los observados en un estudio amplio de fase III en pacientes tratados únicamente con iloprost. No es posible extraer conclusiones sobre el uso concomitante de estos medicamentos a partir de este estudio debido a su pequeño tamaño y corta duración.

No existen datos de estudios clínicos sobre la comparación de la respuesta hemodinámica aguda en el mismo paciente tras la administración intravenosa e inhalación de iloprost. Los parámetros hemodinámicos indican la presencia de una respuesta aguda y las ventajas del tratamiento inhalatorio. El efecto vasodilatador del iloprost tras su administración por inhalación es de corta duración (1-2 horas).

Sin embargo, el valor pronóstico de los datos sobre la respuesta hemodinámica aguda es limitado, ya que una respuesta rápida no siempre se asocia con un efecto beneficioso a largo plazo con las inhalaciones de iloprost.

Eficacia en adultos con hipertensión pulmonar

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo de fase III (estudio RRA02997), en el que se incluyeron 203 pacientes adultos (inhalación de solución de iloprost en concentración de 10 mcg/ml: n=101; placebo n=102) con hipertensión pulmonar estable. Las inhalaciones de iloprost (o placebo) se añadieron al tratamiento basal, que podía incluir combinaciones de anticoagulantes, vasodilatadores (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio), diuréticos, oxígeno y glucósidos cardíacos, pero no incluía prostaglandinas I2 (prostaciclina o sus análogos). En 108 pacientes incluidos en el estudio se diagnosticó hipertensión pulmonar primaria, en 95 hipertensión pulmonar secundaria, de los cuales 56 casos estaban relacionados con tromboembolismo crónico, 34 con enfermedades del tejido conectivo (incluyendo CREST y esclerodermia) y 4 con el uso de fármacos para suprimir el apetito. La prueba de caminata de 6 minutos al inicio del tratamiento mostró una limitación moderada de la capacidad física: en el grupo tratado con iloprost, la distancia media recorrida fue de 332 metros (media: 340 metros), mientras que en el grupo placebo fue de 315 metros (media: 321 metros). La dosis media diaria administrada por inhalación en el grupo de iloprost (es decir, la dosis de iloprost administrada a través del tubo del inhalador) fue de 30 mcg (de 12,5 a 45 mcg/día). El criterio principal de evaluación definido para este estudio fue una combinación de criterios de respuesta al tratamiento: aumento de la capacidad de ejercicio físico (prueba de caminata de 6 minutos) en la semana 12 en comparación con el inicio del tratamiento, mejora de al menos una clase funcional de insuficiencia cardíaca (según la clasificación de la New York Heart Association) en la semana 12 en comparación con el inicio del tratamiento, y ausencia de empeoramiento de la hipertensión pulmonar o muerte durante el período hasta la semana 12. La frecuencia de respuesta clínica al iloprost fue del 16,8 % (17/101), frente al 4,9 % (5/102) en el grupo placebo (p=0,007).

En el grupo de iloprost, la distancia media recorrida durante la prueba de caminata de 6 minutos aumentó en 22 metros al final de la semana 12 (–3,3 metros en el grupo placebo, sin datos sobre muerte) en comparación con el inicio del tratamiento.

En el grupo de iloprost, la clase funcional de insuficiencia cardíaca (según la clasificación de la New York Heart Association) mejoró en el 26 % de los pacientes (frente al 15 % en el grupo placebo) (p=0,032), permaneció sin cambios en el 67,7 % de los pacientes (frente al 76 % en el grupo placebo) y empeoró en el 6,3 % de los pacientes (frente al 9 % en el grupo placebo). Los parámetros hemodinámicos invasivos se evaluaron al inicio del tratamiento y tras 12 semanas de terapia.

El análisis de subgrupos mostró ausencia de efecto del tratamiento en comparación con el grupo placebo en la prueba de caminata de 6 minutos en pacientes con hipertensión pulmonar secundaria.

Un aumento medio de 44,7 metros (en la prueba de caminata de 6 minutos en comparación con la distancia basal de 329 metros al inicio del tratamiento) se observó en 49 pacientes con hipertensión pulmonar primaria que recibieron tratamiento con iloprost por inhalación durante 12 semanas (sin datos calculados sobre muerte o valores perdidos). En 46 pacientes del grupo placebo, este parámetro fue negativo: disminución de la caminata en 7,4 metros (en comparación con la distancia inicial de 324 metros).

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios clínicos sobre la administración del medicamento Ventavis a niños con hipertensión pulmonar.

Datos preclínicos

Toxicidad general

En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas intravenosas y orales de iloprost que duplicaban la dosis terapéutica provocaron síntomas graves de intoxicación o muerte (por vía intravenosa). Debido al alto potencial farmacológico del iloprost y las dosis absolutas necesarias para fines terapéuticos, los resultados de los estudios de toxicidad aguda no indican riesgo de efectos adversos en humanos. Como se esperaba para un prostaciclina, el iloprost produce efectos hemodinámicos (dilatación vascular, enrojecimiento cutáneo, hipotensión, supresión de la función plaquetaria, distress respiratorio) y provoca signos generales de intoxicación como apatía, alteraciones en la marcha y reacciones posturales.

Infusiones intravenosas y subcutáneas continuas de iloprost durante períodos de hasta 26 semanas en dosis que excedían las terapéuticas entre 14 y 47 veces en animales no provocaron efectos tóxicos. Solo se observaron efectos farmacológicos esperados, como hipotensión arterial, enrojecimiento cutáneo, disnea y aumento de la motilidad intestinal.

En estudios de toxicidad por inhalación en ratas durante períodos de hasta 26 semanas, la dosis más alta de 48,7 mcg/kg/día se determinó como el «nivel sin efecto adverso observado» (NOAEL). Tras las inhalaciones, la exposición sistémica en animales superó aproximadamente 10 veces la exposición terapéutica correspondiente en humanos (Cmax, AUC acumulativo).

Potencial genotóxico y oncogénesis

Los estudios de genotoxicidad in vitro (bacterianos, células de mamíferos, linfocitos humanos) y in vivo (ensayo de micronúcleos) no mostraron evidencia de potencial mutagénico. Los estudios en animales tampoco revelaron efecto oncogénico del iloprost.

Toxicidad reproductiva

Durante estudios de embriotoxicidad y fetotoxicidad en ratas, la administración intravenosa prolongada de iloprost provocó malformaciones en las falanges de las patas delanteras en varios embriones, independientemente de la dosis administrada. Estos cambios no se consideran manifestaciones de potencial teratogénico; más bien, están relacionados con el retraso del crecimiento inducido por iloprost al final de la etapa de organogénesis debido a cambios hemodinámicos en el sistema feto-placentario. No se observaron alteraciones en el desarrollo postnatal ni en la función reproductiva en la descendencia, lo que indica que el retraso en el desarrollo de los animales fue compensado durante el desarrollo postnatal.

En estudios comparativos de embriotoxicidad en conejos y monos no se observaron tales malformaciones ni otras anomalías estructurales, incluso tras la administración de dosis que excedían muchas veces la dosis humana.

En ratas se observó el paso de bajas concentraciones de iloprost y/o sus metabolitos a la leche materna (menos del 1 % de la dosis de iloprost administrada intravenosamente). No se observaron alteraciones en el desarrollo postnatal ni en la función reproductiva en animales que recibieron el fármaco durante la lactancia.

Efecto irritante local, sensibilización por contacto y antigenicidad

Durante estudios de inhalación en animales, la administración de iloprost en una concentración de 20 mcg/ml durante períodos de hasta 26 semanas no provocó irritación local en las vías respiratorias superiores ni inferiores. Los estudios de sensibilización cutánea y antigenicidad no mostraron potencial sensibilizante.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración por inhalación de iloprost en una concentración de 10 mcg/ml a pacientes con hipertensión pulmonar, con una duración de inhalación de 4,6–10,6 minutos y una dosis en el tubo del inhalador de 5 mcg, se observaron niveles séricos máximos entre 100 y 200 pg/ml al final de la inhalación. Estos niveles disminuyen con un periodo de semieliminación de aproximadamente 5–25 minutos. Entre 30 minutos y 1 hora tras finalizar la inhalación, el iloprost no se detecta en la cámara central (límite de cuantificación: 25 pg/ml).

Distribución. Tras la administración por inhalación, no se realizaron estudios sobre distribución. Tras la infusión intravenosa, el volumen aparente de distribución fue de 0,6–0,8 l/kg en voluntarios sanos. La unión total del iloprost a las proteínas plasmáticas es independiente de la concentración en el rango de 30–3000 pg/ml y es aproximadamente del 60 %, de los cuales el 75 % se une a la albúmina.

Metabolismo. No se han realizado estudios sobre el metabolismo del iloprost tras su administración en forma inhalatoria (Ventavis). Tras la administración intravenosa, el iloprost se metaboliza principalmente mediante β-oxidación de la cadena lateral carboxílica. La sustancia no se elimina sin cambios. El principal metabolito es el tetranor-iloprost, que se detecta en orina en forma libre y conjugada. El tetranor-iloprost es farmacológicamente inactivo, como se ha demostrado en estudios en animales. Los resultados de estudios in vitro indican que el metabolismo dependiente de la enzima CYP 450 desempeña solo un papel insignificante en la biotransformación del iloprost. Estudios adicionales in vitro indican que el metabolismo del iloprost en los pulmones tras administración intravenosa e inhalación es similar.

Eliminación. Tras la administración por inhalación, no se realizaron estudios sobre la eliminación. En personas con función hepática y renal normal, la eliminación del iloprost tras infusión intravenosa es principalmente bifásica, con periodos de semieliminación de aproximadamente 3–5 minutos y 15–30 minutos, respectivamente. El aclaramiento total del iloprost es de aproximadamente 20 ml/kg/min, lo que indica la existencia de una vía extrahepática de metabolismo del iloprost. Se realizó un estudio de balance de masas con metabolitos utilizando 3H-iloprost en voluntarios sanos. Tras la infusión intravenosa, se recuperó en total el 81 % de la radiactividad, con 68 % en orina y 12 % en heces. Los metabolitos se eliminan del plasma y de la orina en dos fases, con tiempos de semieliminación en plasma de aproximadamente 2 y 5 horas, y en orina de 2 y 18 horas, respectivamente.

Grupos de pacientes específicos

Insuficiencia renal. Los resultados de un estudio en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a diálisis periódica indican que, tras infusiones intravenosas de iloprost, el aclaramiento del fármaco es significativamente menor (aclaramiento medio: 5 ± 2 ml/min/kg) que en pacientes con insuficiencia renal no sometidos a diálisis periódica (aclaramiento medio: 18 ± 2 ml/min/kg).

Alteración de la función hepática. Dado que el iloprost se metaboliza principalmente en el hígado, los cambios en la función hepática afectan su nivel en plasma. Los resultados de un estudio realizado con 8 pacientes con cirrosis hepática, a quienes se administró iloprost por vía intravenosa, mostraron un aclaramiento medio de iloprost de 10 ml/min/kg.

Edad y sexo. La farmacocinética del iloprost no depende de la edad ni del sexo del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes adultos con hipertensión pulmonar primaria NYHA III para mejorar la tolerancia al esfuerzo físico y aliviar los síntomas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al iloprosto o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Estados en los que la acción del medicamento sobre las plaquetas pueda aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, úlceras pépticas en fase de exacerbación, traumatismos, hemorragia intracraneal).
• Cardiopatía isquémica grave o angina inestable.
• Infarto de miocardio durante los últimos 6 meses.
• Insuficiencia cardíaca descompensada sin un control médico riguroso.
• Arritmias graves.
• Enfermedades cerebrovasculares (incluyendo accidente isquémico transitorio, ictus) durante los últimos 3 meses.
• Hipertensión pulmonar debida a oclusión venosa.
• Alteraciones valvulares hereditarias o adquiridas no relacionadas con la hipertensión pulmonar, con alteraciones significativas de la función miocárdica.

Precauciones especiales.

Para cada procedimiento de inhalación, se debe introducir el contenido de un frasco ampolla abierto de Ventavis® en la cámara del nebulizador inmediatamente antes de su uso.

Después de cada sesión de inhalación, se deben desechar los restos de solución del nebulizador. Además, se debe seguir cuidadosamente las instrucciones de higiene y limpieza de los nebulizadores proporcionadas por los fabricantes.

Los medicamentos no utilizados y los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El iloprosto puede potenciar el efecto de los vasodilatadores y los medicamentos antihipertensivos, lo que podría aumentar el riesgo de hipotensión (véase la sección «Precauciones de uso»). Debe tenerse precaución al administrar Ventavis® conjuntamente con fármacos vasodilatadores o antihipertensivos, ya que podría ser necesario ajustar la dosis.

Debido a que el iloprosto inhibe la agregación plaquetaria, su uso en combinación con las sustancias que se indican a continuación podría intensificar la inhibición de la agregación plaquetaria y, por tanto, aumentar el riesgo de hemorragia:

• anticoagulantes, por ejemplo
  • heparina,
  • anticoagulantes orales (derivados de cumarina o anticoagulantes de acción directa),
• o bien otros inhibidores de la agregación plaquetaria, tales como
  • ácido acetilsalicílico,
  • medicamentos antiinflamatorios no esteroideos,
  • inhibidores no selectivos de la fosfodiesterasa, como la pentoxifilina,
  • inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 3 (PDE3), como el cilostazol o el anagrelide,
  • ticlopidina,
  • clopidogrel,
  • antagonistas del glucoproteína IIb/IIIa:
    • abciximab,
    • eptifibatida,
    • tirofiban,
    • defibrotida.

Debe realizarse un seguimiento cuidadoso del estado de los pacientes que toman anticoagulantes u otros inhibidores de la agregación plaquetaria, de acuerdo con las recomendaciones médicas generalmente aceptadas.

Las infusiones intravenosas de iloprosto no afectan las propiedades farmacocinéticas de la digoxina tras su administración oral repetida, ni el iloprosto influye sobre las propiedades farmacocinéticas del activador tisular del plasminógeno administrado simultáneamente.

Aunque no se han realizado estudios clínicos al respecto, los resultados de estudios in vitro sobre el efecto inhibitorio del iloprosto sobre la actividad de las enzimas del sistema del citocromo P450 indican que el iloprosto no inhibe el metabolismo de los medicamentos mediado por estas enzimas.

Características de aplicación.

No se recomienda el uso del medicamento Ventavis en pacientes con hipertensión pulmonar inestable ni en aquellos con insuficiencia progresiva del ventrículo derecho. En caso de empeoramiento o progresión de la insuficiencia del ventrículo derecho, se debe considerar la conveniencia de utilizar otros medicamentos.

Hipotensión arterial

Al iniciar el tratamiento con Ventavis, se debe controlar la presión arterial. En pacientes con presión sistémica baja, hipotensión postural o aquellos que reciben tratamiento con medicamentos que puedan disminuir la presión arterial (PA), deben tomarse medidas para prevenir una disminución adicional de la PA. No debe iniciarse el tratamiento con Ventavis si el paciente presenta una presión arterial sistólica inferior a 85 mm Hg.

Los médicos deben prestar especial atención a la presencia de enfermedades concomitantes o al uso simultáneo de medicamentos que puedan aumentar el riesgo de hipotensión o síncope (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Episodios de síncope

El efecto vasodilatador del iloprosto mediante inhalación pulmonar es de corta duración (1-2 horas). El síncope es un síntoma frecuente de la propia enfermedad, pero también puede ocurrir durante el tratamiento. Los pacientes con hipertensión pulmonar que experimenten episodios de síncope deben evitar esfuerzos excesivos, por ejemplo durante la actividad física. Se recomienda realizar una inhalación antes de realizar ejercicio físico. Un aumento en la frecuencia de episodios de síncope puede indicar deficiencias en el régimen terapéutico y/o una exacerbación de la enfermedad; en tal caso, se debe considerar la necesidad de adaptar y/o modificar el tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con enfermedades respiratorias

La inhalación con Ventavis puede aumentar el riesgo de broncoespasmo, especialmente en pacientes con hiperreactividad bronquial (véase la sección «Reacciones adversas»). No se ha confirmado el beneficio terapéutico en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma grave. Los pacientes con infecciones pulmonares agudas concomitantes, EPOC o asma grave deben mantenerse bajo estricto control médico.

Los pacientes con infecciones pulmonares agudas concomitantes, EPOC o asma grave requieren una observación cuidadosa.

Enfermedad venooclusiva pulmonar

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Si durante el uso de iloprosto mediante inhalación en pacientes con hipertensión pulmonar aparecen signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de una enfermedad venooclusiva pulmonar asociada. En tal caso, el tratamiento debe interrumpirse.

Interrupción del tratamiento

Al interrumpir el tratamiento con Ventavis existe el riesgo de efecto rebote. Debe garantizarse un monitoreo cuidadoso del estado del paciente al suspender las inhalaciones de iloprosto. En pacientes en estado crítico, debe considerarse un tratamiento alternativo.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal

En la insuficiencia renal que requiere diálisis y en la disfunción hepática, la eliminación del medicamento del organismo se reduce, como se ha demostrado en estudios con administración intravenosa de iloprosto (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda una titulación cuidadosa de la dosis inicial, con intervalos entre aplicaciones de al menos 3-4 horas (véase la sección «Posología y método de administración»).

Niveles de glucosa en suero

En estudios con animales, el uso prolongado (durante un año) de clatrato de iloprosto por vía oral provocó un ligero aumento en los niveles de glucosa en suero en ayunas. No debe descartarse esta posibilidad en humanos durante el uso prolongado de Ventavis.

Efecto indeseable de Ventavis

Con el fin de minimizar la exposición accidental al medicamento Ventavis, se recomienda su uso con nebulizadores que dispongan de sistema de activación por inhalación y una buena ventilación del ambiente.

Los recién nacidos, lactantes y mujeres embarazadas no deben permanecer en la habitación donde se administre Ventavis.

Contacto con la piel, ojos o ingestión

La solución para inhalación Ventavis no debe entrar en contacto con la piel ni con los ojos; debe evitarse su administración por vía oral. Durante las sesiones de inhalación no se recomienda el uso de máscaras, sino la aplicación mediante boquilla del inhalador.

Ventavis contiene etanol

Ventavis 10 mcg/ml contiene 0,81 mg de alcohol etílico en cada ml, lo que equivale al 0,081 % (p/v). La cantidad de 0,81 mg de alcohol en 1 ml de este medicamento equivale a menos de 1 ml de cerveza o vino. La pequeña cantidad de alcohol presente en este medicamento no produce efectos notorios.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Ventavis.

Embarazo

Las mujeres con hipertensión pulmonar (HP) deben evitar el embarazo, ya que puede provocar una exacerbación de la enfermedad potencialmente mortal.

Los estudios en animales han demostrado efectos sobre la función reproductiva (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La información sobre el uso de iloprosto en mujeres embarazadas es limitada. Si se produce un embarazo, el uso de Ventavis durante la gestación solo puede considerarse en mujeres que decidan continuar con el embarazo a pesar del riesgo conocido de hipertensión pulmonar asociado al embarazo, y únicamente tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos.

Lactancia

No se sabe si el iloprosto/metabolitos se excretan en la leche materna. Según datos de estudios preclínicos, el iloprosto se excreta en la leche en cantidades insignificantes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Dado que no puede descartarse el riesgo potencial para el lactante, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento con Ventavis.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales del iloprosto sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En pacientes que experimenten síntomas relacionados con hipotensión arterial, como mareos, la capacidad para reaccionar al conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse significativamente afectada.

Debe tenerse precaución al inicio del tratamiento respecto a la aparición de cualquier efecto adverso.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse únicamente bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Dosis

Dosis por inhalación

El tratamiento con Ventavis debe iniciarse con una dosis baja de 2,5 mcg de iloprost (dosis administrada a través del tubo del inhalador) en la primera inhalación. Si el medicamento es bien tolerado, la dosis puede aumentarse hasta 5 mcg de iloprost (dosis administrada a través del tubo del inhalador) y mantenerse en este nivel. Si no se toleran bien 5 mcg de iloprost, la dosis debe reducirse a 2,5 mcg. Para cada procedimiento de inhalación se debe utilizar el contenido de una ampolla (2 ml) de Ventavis, 10 mcg/ml.

Dosis diaria

La dosis por inhalación debe administrarse de 6 a 9 veces al día, según las necesidades y la tolerancia individual de cada paciente (por tanto, se utilizarán entre 6 y 9 ampollas de 2 ml de Ventavis, 10 mcg/ml, al día).

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento depende del estado clínico del paciente y será determinada por el médico. Si se produce un empeoramiento del estado del paciente durante el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de administrar prostaciclina por vía intravenosa.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función hepática. La eliminación del iloprost se reduce en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Para evitar una acumulación no deseada del medicamento durante el día, es necesario un control especial en este grupo de pacientes durante la titulación de la dosis inicial. Inicialmente, las dosis de 2,5 mcg de Ventavis, 10 mcg/ml (dosis administrada a través del tubo del inhalador), deben administrarse con intervalos de al menos 3-4 horas (equivalente a un máximo de 6 veces al día). Posteriormente, los intervalos entre dosis pueden acortarse en función de la tolerancia del paciente. Si se indica un aumento adicional de la dosis a 5 mcg (dosis administrada a través del tubo del inhalador), el medicamento también debe administrarse inicialmente con intervalos de 3-4 horas, que posteriormente pueden acortarse según la tolerancia del paciente. Es poco probable una acumulación adicional no deseada del medicamento tras varios días de tratamiento debido a la interrupción nocturna.

Pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min (determinado a partir de la concentración sérica de creatinina mediante la fórmula de Cockroft-Gault). Los pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min no participaron en los estudios clínicos con Ventavis. Según datos obtenidos con iloprost para administración intravenosa, en la insuficiencia renal que requiere diálisis, la eliminación del medicamento se reduce. Por tanto, deben aplicarse las recomendaciones de dosificación indicadas para pacientes con alteración de la función hepática (ver arriba).

Vía de administración

Ventavis está indicado para administración por inhalación mediante un nebulizador.

Para cada procedimiento de inhalación, el contenido de una ampolla abierta de Ventavis (2 ml) debe introducirse directamente en la cámara del nebulizador inmediatamente antes de su uso.

La solución de Ventavis lista para su uso se administra mediante dispositivos de inhalación adecuados (inhaladores) (ver secciones «Precauciones especiales de seguridad» y «Instrucciones de uso»).

Los pacientes cuyo estado esté estabilizado con un nebulizador determinado no deben cambiar a otro nebulizador sin supervisión médica, ya que distintos nebulizadores producen aerosoles con características físicas ligeramente diferentes y distintas velocidades de entrega de la solución.

• Sistema I-Neb AAD

El sistema I-Neb AAD es un sistema nebulizador portátil manual que utiliza tecnología de malla vibrante. El sistema genera partículas mediante ultrasonidos que fuerzan la solución a través de una malla. El nebulizador I-Neb AAD también puede utilizarse para la inhalación de Ventavis, 10 mcg/ml. El diámetro aerodinámico medio en masa (DAMM) de las partículas del aerosol, medido al utilizar el sistema nebulizador I-Neb equipado con un disco de potencia nivel 10, es de aproximadamente 2 micrómetros.

La dosis administrada por el sistema nebulizador I-Neb AAD está controlada por la cámara del nebulizador y el disco de control. Cada obturador tiene un color codificado y un disco de control del color correspondiente (ver tabla 1).

La dosis inicial de Ventavis al utilizar el sistema nebulizador I-Neb AAD debe ser de 2,5 mcg de iloprost administrados a través del tubo del inhalador. Si esta dosis es bien tolerada, debe aumentarse a 5 mcg de iloprost (dosis administrada a través del tubo del inhalador) y mantenerse en este nivel. Si la dosis de 5 mcg no es bien tolerada, debe reducirse a 2,5 mcg de iloprost.

Este sistema nebulizador monitoriza el patrón respiratorio para determinar el tiempo necesario de nebulización para la dosis preestablecida de 2,5 mcg o 5 mcg de iloprost.

Para la dosis de 2,5 mcg de Ventavis, 10 mcg/ml, debe utilizarse la cámara del nebulizador con obturador rojo y el disco de control rojo.

Para la dosis de 5 mcg de Ventavis, 10 mcg/ml, debe utilizarse la cámara del nebulizador con obturador púrpura y el disco de control púrpura.

Para cada procedimiento de inhalación, el contenido de una ampolla de Ventavis, 10 mcg/ml, debe introducirse en la cámara del nebulizador inmediatamente antes de su uso.

Tabla 1

• Venta-Neb

Venta-Neb es un nebulizador ultrasónico portátil con alimentación mediante batería recargable, adecuado para la administración del medicamento Ventavis, 10 mcg/ml, solución para nebulizador (ampollas de 2 ml). La DMAE de las partículas en aerosol fue de 2,6 mcg.

La dosis inicial del medicamento Ventavis al utilizar el sistema nebulizador Venta-Neb debe ser de 2,5 mcg de iloprost, administrados a través del tubo del inhalador. Si esta dosis es bien tolerada, debe aumentarse a 5 mcg de iloprost (dosis administrada a través del tubo del inhalador) y mantenerse en este nivel. Si la dosis de 5 mcg no es bien tolerada, debe reducirse a 2,5 mcg de iloprost.

Este sistema nebulizador realiza un monitoreo del patrón respiratorio para determinar el tiempo necesario de nebulización para una dosis previamente establecida de 2,5 mcg o 5 mcg de iloprost administrados a través del tubo del inhalador.

Para cada procedimiento de inhalación con el sistema nebulizador Venta-Neb, debe introducirse el contenido de una ampolla (2 ml) del medicamento Ventavis, 10 mcg/ml, en la cámara del nebulizador inmediatamente antes de su uso.

Se pueden utilizar dos programas:

P1 Programa 1: 5 microgramos de principio activo en el tubo del inhalador, 25 ciclos de inhalación (inspiraciones).

P2 Programa 2: 2,5 microgramos de principio activo en el tubo del inhalador, 10 ciclos de inhalación (inspiraciones).

La configuración del programa por defecto debe realizarse por el médico.

Venta-Neb recuerda al paciente la inhalación mediante una señal óptica y acústica. El sistema se detiene tras la administración de la dosis establecida.

Para obtener partículas de tamaño óptimo (al utilizar el medicamento Ventavis), debe utilizarse la placa nebulizadora verde. Para obtener información más detallada, véase el manual de instrucciones del nebulizador Venta-Neb.

Tabla 2

Otros sistemas nebulizadores

No se ha investigado la eficacia y tolerabilidad del iloprost administrado por inhalación utilizando otros sistemas nebulizadores con distintas características de nebulización de la solución de iloprost.

Niños.

No existen datos sobre la eficacia y seguridad del uso de Ventavis en niños (menores de 18 años).

No existen datos de estudios clínicos controlados.

Sobredosis.

Síntomas de sobredosis. Se han notificado casos de sobredosis. Los síntomas de sobredosis están principalmente relacionados con el efecto vasodilatador del iloprost. Los síntomas frecuentemente observados tras una sobredosis incluyen mareo, dolor de cabeza, rubor facial, náuseas, dolor en la mandíbula o espalda. También puede presentarse hipotensión, aumento de la presión sanguínea, bradicardia o taquicardia, vómitos, diarrea y dolor en las extremidades.

Tratamiento en caso de sobredosis. No se conoce ningún antídoto específico. Se recomienda suspender el tratamiento y realizar terapia sintomática y monitorización.

Reacciones adversas

Además de las reacciones locales provocadas por la administración de iloprost mediante inhalación, como la tos, las reacciones adversas a iloprost están relacionadas con las propiedades farmacológicas de los prostaciclinos. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia durante los estudios clínicos (≥ 20 %) incluyen vasodilatación, especialmente hipotensión, dolor de cabeza y tos. Las reacciones adversas más graves fueron hipotensión arterial, episodios de hemorragia y broncoespasmo.

Las reacciones adversas que se describen a continuación se basan en datos combinados de estudios clínicos de Fase II y III en los que participaron 131 pacientes que recibieron el medicamento Ventavis en una concentración de 10 µg/mL, así como en datos de vigilancia poscomercialización.

Las reacciones adversas identificadas a partir de los estudios clínicos se han clasificado según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10). Las reacciones adversas detectadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización y cuya frecuencia no puede determinarse se clasifican como «frecuencia desconocida».

Dentro de cada grupo, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3

* Se han registrado casos potencialmente mortales y/o letales.

§ Véase la descripción de reacciones adversas individuales.

Descripción de reacciones adversas individuales

Se han observado episodios de hemorragia (principalmente epistaxis y hemoptisis) muy frecuentemente en pacientes que recibían anticoagulantes como terapia concomitante. El riesgo de hemorragia puede aumentar en pacientes que reciben inhibidores de la agregación plaquetaria o anticoagulantes como terapia concomitante (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se han notificado casos letales de hemorragias intracerebrales e intracraneales.

El estado sincope es un síntoma común de la propia enfermedad, pero también puede ocurrir durante el tratamiento. Un aumento en la frecuencia de episodios sincope puede indicar un empeoramiento de la enfermedad o una eficacia insuficiente del medicamento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Durante los estudios clínicos, se observó edema periférico en el 12,2 % de los pacientes tratados con iloprost y en el 16,2 % de los pacientes tratados con placebo. Los edemas periféricos son un síntoma muy frecuente de la propia enfermedad, pero también pueden presentarse frecuentemente durante el tratamiento. La aparición de edema periférico puede indicar un empeoramiento de la enfermedad o una eficacia insuficiente del medicamento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. No requiere condiciones especiales de conservación.

Incompatibilidades.

En ausencia de estudios sobre la compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

2 ml en ampolla. 30 ampollas en estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Berlínmed, S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Polígono Industrial Santa Rosa, calle Francisco Alonso 7, Alcalá de Henares, 28806 Madrid, España.