Ventavis

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VENTAVIS (VENTAVISÒ)

Composizione:

Principio attivo: iloprost;

1 ml di soluzione contiene iloprost trometamolo equivalente a 10 µg di iloprost;

1 fiala da 2 ml di soluzione per inalazione contiene iloprost trometamolo equivalente a 20 µg di iloprost;

Eccipienti: trometamolo, etanolo 96%, cloruro di sodio, acido cloridrico concentrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per inalazione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente, priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina.

Codice ATC B01AC11.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il prostanoid Iloprost, sostanza attiva del medicinale Ventavis, è un analogo sintetico del prostaciclina, la cui attività farmacologica in vitro consiste in:

• inibizione dell'aggregazione, adesione e reazione di rilascio delle piastrine;
• dilatazione delle arteriole e venule;
• aumento della densità dei capillari e riduzione dell'aumentata permeabilità vascolare nel sistema della microcircolazione, indotta da mediatori come la serotonina o l'istamina;
• aumento dell'attività fibrinolitica endogena.

Effetti farmacologici dopo l'inalazione di Ventavis.

La vasodilatazione diretta delle arterie polmonari determina un effetto positivo significativo sulla pressione arteriosa polmonare, sulla resistenza vascolare polmonare e sul flusso cardiaco, nonché sul saturazione venosa mista di ossigeno.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane (studio STEP), 34 pazienti in stabile equilibrio emodinamico all'inclusione nello studio hanno ricevuto trattamento con bosentan alla dose di 125 mg due volte al giorno per almeno 16 settimane e tolleravano normalmente le inalazioni di soluzione di iloprost alla concentrazione di 10 mcg/ml (dose di iloprost erogata attraverso il tubo dell'inalatore – fino a 5 mcg da 6 a 9 volte al giorno). La dose media giornaliera somministrata per via inalatoria era di 27 mcg, il numero medio di inalazioni al giorno era di 5,6. Gli effetti avversi acuti nei pazienti trattati con terapia combinata di bosentan e iloprost corrispondevano a quelli osservati in uno studio di fase III su larga scala nei pazienti trattati solo con iloprost. Non è possibile trarre conclusioni sull'uso concomitante di questi farmaci sulla base di questo studio, a causa delle dimensioni ridotte e della breve durata dello studio stesso.

Non sono disponibili dati di studi clinici che confrontino la risposta emodinamica acuta nello stesso paziente dopo somministrazione endovenosa e inalatoria di iloprost. I parametri emodinamici indicano la presenza di una risposta acuta e i vantaggi del trattamento inalatorio. L'effetto vasodilatatore dell'iloprost dopo somministrazione inalatoria è di breve durata (1-2 ore).

Tuttavia, il valore prognostico dei dati sulla risposta emodinamica acuta è limitato, poiché una risposta rapida non è sempre associata a un effetto a lungo termine favorevole del trattamento con iloprost inalatorio.

Efficacia negli adulti con ipertensione polmonare

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo di fase III (studio RRA02997), al quale hanno partecipato 203 pazienti adulti (inalazione di soluzione di iloprost alla concentrazione di 10 mcg/ml: n=101; placebo n=102) con ipertensione polmonare stabile. Le inalazioni di iloprost (o placebo) sono state aggiunte alla terapia di base, che poteva includere anticoagulanti, vasodilatatori (ad esempio, bloccanti dei canali del calcio), diuretici, ossigeno e glicosidi cardiaci, ma non prostaglandine I2 (prostaciclina o suoi analoghi). A 108 pazienti inclusi nello studio è stata diagnosticata ipertensione polmonare primaria, a 95 secondaria, di cui 56 casi associati a tromboembolia cronica, 34 a malattie del tessuto connettivo (inclusi CREST e sclerodermia) e 4 all'uso di farmaci inappetenti. Il test del cammino dei 6 minuti all'inizio del trattamento ha mostrato un moderato deficit nell'esercizio fisico: nel gruppo trattato con iloprost la distanza media percorsa era di 332 metri (media 340 metri), mentre nel gruppo placebo era di 315 metri (media 321 metri). Nel gruppo trattato con iloprost, la dose media giornaliera somministrata per via inalatoria (cioè la dose di iloprost erogata attraverso il tubo dell'inalatore) era di 30 mcg (da 12,5 a 45 mcg/giorno). Il criterio primario di valutazione dello studio era costituito da una combinazione di parametri di risposta al trattamento: aumento della capacità di esercizio fisico (test del cammino dei 6 minuti) alla 12ª settimana rispetto all'inizio del trattamento, miglioramento di almeno un grado funzionale di scompenso cardiaco (secondo la classificazione della New York Heart Association) alla 12ª settimana rispetto all'inizio del trattamento e assenza di peggioramento dell'ipertensione polmonare o morte entro la 12ª settimana. La frequenza di risposta clinica all'iloprost era del 16,8% (17/101), mentre nel gruppo placebo era del 4,9% (5/102) (p=0,007).

Nel gruppo trattato con iloprost, la distanza media percorsa nel test del cammino dei 6 minuti alla fine della 12ª settimana è aumentata di 22 metri (–3,3 metri nel gruppo placebo, dati sulla mortalità non disponibili) rispetto all'inizio del trattamento.

Nel gruppo iloprost, la classe funzionale di scompenso cardiaco (secondo la classificazione della New York Heart Association) è migliorata nel 26% dei pazienti (nel gruppo placebo nel 15%) (p=0,032), è rimasta invariata nel 67,7% dei pazienti (nel gruppo placebo nel 76%) ed è peggiorata nel 6,3% dei pazienti (nel gruppo placebo nel 9%). I parametri emodinamici invasivi sono stati valutati all'inizio del trattamento e dopo 12 settimane di terapia.

L'analisi per sottogruppi ha mostrato l'assenza di effetto del trattamento rispetto al gruppo placebo nel test del cammino dei 6 minuti nei pazienti con ipertensione polmonare secondaria.

Un aumento medio di 44,7 metri (nel test del cammino dei 6 minuti rispetto ai 329 metri basali all'inizio del trattamento) è stato osservato in 49 pazienti con ipertensione polmonare primaria trattati con iloprost per via inalatoria per 12 settimane (mancano dati calcolati sulla mortalità o valori mancanti). In 46 pazienti del gruppo placebo il risultato era negativo: riduzione della distanza percorsa di 7,4 metri (rispetto al valore iniziale di 324 metri).

Pazienti pediatrici

Non sono stati condotti studi sull'uso di Ventavis nei bambini con ipertensione polmonare.

Dati preclinici

Tossicità generale

Nello studio di tossicità acuta, singole dosi endovenose e orali di iloprost che superavano di due volte la dose terapeutica hanno causato gravi sintomi di intossicazione o morte (per via endovenosa). Considerando l'elevato potenziale farmacologico dell'iloprost e le dosi assolute necessarie per scopi terapeutici, i risultati degli studi di tossicità acuta non indicano un rischio di effetti indesiderati nell'uomo. Come previsto per un prostaciclina, l'iloprost ha mostrato effetti emodinamici (dilatazione vascolare, arrossamento cutaneo, ipotensione, inibizione della funzione piastrinica, distress respiratorio) e ha causato segni generali di intossicazione come apatia, alterazioni della deambulazione e delle reazioni posturali.

Infusioni endovenose e sottocutanee continue di iloprost per periodi fino a 26 settimane in animali, a dosi che superavano quelle terapeutiche da 14 a 47 volte, non hanno causato effetti tossici. Sono stati osservati solo effetti farmacologici attesi, come ipotensione arteriosa, arrossamento cutaneo, dispnea e aumento della motilità intestinale.

Negli studi di tossicità per inalazione nei ratti per periodi fino a 26 settimane, la dose più elevata di 48,7 mcg/kg/giorno è stata definita come "livello senza effetto avverso osservato" (NOAEL). Dopo le inalazioni, l'esposizione sistemica negli animali superava di circa 10 volte l'esposizione terapeutica nell'uomo (Cmax, AUC cumulativo).

Potenziale genotossico, oncogenicità

Gli studi di genotossicità in vitro (batteri, cellule di mammiferi, linfociti umani) e in vivo (test dei micronuclei) non hanno evidenziato prove di potenziale mutageno. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti oncogeni dell'iloprost.

Tossicità riproduttiva

Negli studi di embriotossicità e fetotossicità nei ratti, la somministrazione endovenosa prolungata di iloprost ha causato malformazioni delle falangi degli arti anteriori in alcuni embrioni, indipendentemente dalla dose somministrata. Queste alterazioni non sono considerate manifestazioni di potenziale teratogeno; più probabilmente sono correlate al rallentamento della crescita indotto dall'iloprost alla fine della fase di organogenesi, a causa di alterazioni emodinamiche nel sistema feto-placentare. Nel progenie non sono stati osservati disturbi dello sviluppo postnatale o della funzione riproduttiva, indicando che il rallentamento dello sviluppo negli animali è stato compensato durante lo sviluppo postnatale.

In studi comparativi di embriotossicità in conigli e scimmie non sono state osservate tali malformazioni o altre anomalie strutturali, anche dopo dosi che superavano di molte volte la dose umana.

Nei ratti è stata osservata la penetrazione di basse concentrazioni di iloprost e/o dei suoi metaboliti nel latte materno (meno dell'1% della dose di iloprost somministrata endovenosamente). Non sono stati osservati disturbi dello sviluppo postnatale o della funzione riproduttiva negli animali trattati durante l'allattamento.

Irritazione locale, sensibilizzazione da contatto e antigenicità

Negli studi di inalazione negli animali, l'uso di iloprost alla concentrazione di 20 mcg/ml per periodi fino a 26 settimane non ha causato irritazione locale delle vie respiratorie superiori e inferiori. Gli studi di sensibilizzazione cutanea e di antigenicità non hanno mostrato potenziale sensibilizzante.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Quando iloprost alla concentrazione di 10 mcg/ml è stato somministrato per inalazione a pazienti con ipertensione polmonare, con una durata di inalazione compresa tra 4,6 e 10,6 minuti e una dose di 5 mcg nel tubo dell'inalatore, si sono osservati picchi di concentrazione sierica compresi tra 100 e 200 pg/ml alla fine dell'inalazione. Questi livelli diminuiscono con un'emivita di circa 5-25 minuti. Entro 30 minuti-1 ora dalla fine dell'inalazione, iloprost non è più rilevabile nel compartimento centrale (limite di quantificazione: 25 pg/ml).

Distribuzione. Dopo somministrazione per inalazione, non sono stati condotti studi sulla distribuzione. Dopo infusione endovenosa, il volume apparente di distribuzione era di 0,6-0,8 l/kg in volontari sani. Il legame totale dell'iloprost alle proteine plasmatiche è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo 30-3000 pg/ml ed è di circa il 60%, di cui il 75% legato all'albumina.

Metabolismo. Non sono stati condotti studi sul metabolismo dell'iloprost somministrato come formulazione inalatoria (Ventavis). Dopo somministrazione endovenosa, iloprost è metabolizzato principalmente attraverso la β-ossidazione della catena laterale carbossilica. La sostanza non viene eliminata in forma inalterata. Il principale metabolita è il tetranor-iloprost, rinvenibile nell'urina in forma libera e coniugata. Il tetranor-iloprost è farmacologicamente inattivo, come dimostrato negli studi sugli animali. I risultati degli studi in vitro indicano che il metabolismo mediato dal CYP450 gioca un ruolo solo marginale nella biotrasformazione dell'iloprost. Ulteriori studi in vitro indicano che, dopo somministrazione endovenosa e inalatoria, il metabolismo dell'iloprost nei polmoni è simile.

Eliminazione. Dopo somministrazione per inalazione, non sono stati condotti studi sull'eliminazione. In soggetti con funzione epatica e renale normale, l'eliminazione dell'iloprost dopo infusione endovenosa avviene per lo più in due fasi, con emivite di 3-5 minuti e 15-30 minuti rispettivamente. L'clearance totale dell'iloprost è di circa 20 ml/kg/min, indicando la presenza di un percorso metabolico extrapatico. In uno studio con volontari sani è stato condotto uno studio sul bilancio di massa dei metaboliti utilizzando iloprost marcato con 3H. Dopo infusione endovenosa, è stata recuperata globalmente l'81% della radioattività, con il 68% nell'urina e il 12% nelle feci. I metaboliti sono eliminati dal plasma e dall'urina in due fasi, con emivita plasmatica di circa 2 e 5 ore e urinaria di 2 e 18 ore rispettivamente.

Gruppi specifici di pazienti

Insufficienza renale. I risultati di uno studio condotto su pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi periodica indicano che, durante le infusioni endovenose di iloprost, il clearance del farmaco in questi pazienti è significativamente inferiore (clearance medio di 5 ± 2 ml/min/kg) rispetto a quello osservato in pazienti con insufficienza renale non sottoposti a dialisi (clearance medio di 18 ± 2 ml/min/kg).

Alterazioni della funzione epatica. Poiché l'iloprost è ampiamente metabolizzato dal fegato, le alterazioni della funzione epatica influenzano i livelli plasmatici del farmaco. I risultati di uno studio condotto su 8 pazienti con cirrosi epatica, ai quali il farmaco è stato somministrato per via endovenosa, hanno mostrato un clearance medio di iloprost di 10 ml/min/kg.

Età e sesso. La farmacocinetica dell'iloprost non dipende dall'età o dal sesso del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare primaria di classe NYHA III per migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e alleviare i sintomi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'iloprost o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Condizioni in cui l'effetto del medicinale sulle piastrine può aumentare il rischio di emorragia (ad esempio ulcere peptiche in fase acuta, trauma, emorragia intracranica).
• Cardiopatia ischemica grave o angina instabile.
• Infarto miocardico negli ultimi 6 mesi.
• Insufficienza cardiaca scompensata in assenza di un rigoroso controllo medico.
• Aritmie gravi.
• Patologie cerebrovascolari (incluso attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi 3 mesi.
• Ipertensione polmonare dovuta a occlusione venosa.
• Malformazioni valvolari ereditarie o acquisite non correlate all'ipertensione polmonare, con gravi alterazioni della funzione miocardica.

Misure precauzionali particolari.

Per ogni procedura di inalazione, il contenuto di una singola fiala di Ventavis aperta deve essere inserito nella camera del nebulizzatore immediatamente prima dell'uso.

Dopo ogni procedura di inalazione, i residui di soluzione devono essere rimossi dal nebulizzatore. Inoltre, è necessario seguire attentamente le istruzioni del produttore relative all'igiene e alla pulizia dei nebulizzatori.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'iloprost può potenziare l'effetto di vasodilatatori ed agenti antipertensivi, aumentando il rischio di ipotensione (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). È necessario prestare cautela nell'uso contemporaneo di Ventavis con farmaci vasodilatatori o con agenti antipertensivi, poiché potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose.

Poiché l'iloprost inibisce l'aggregazione piastrinica, il suo utilizzo in combinazione con le seguenti sostanze può potenziare l'inibizione dell'aggregazione piastrinica e quindi aumentare il rischio di emorragia:

• anticoagulanti, ad esempio
  • eparina,
  • anticoagulanti orali (derivati delle cumarine o anticoagulanti a diretta azione),
• oppure altri inibitori dell'aggregazione piastrinica, come
  • acido acetilsalicilico,
  • farmaci antiinfiammatori non steroidei,
  • inibitori non selettivi della fosfodiesterasi, come la pentossifillina,
  • inibitori selettivi della fosfodiesterasi 3 (PDE3), come il cilostazolo o l'anagrelide,
  • ticlopidina,
  • clopidogrel,
  • antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa:
    • abciximab,
    • eptifibatide,
    • tirofiban,
    • defibrotide.

È necessario un monitoraggio rigoroso dei pazienti in trattamento con anticoagulanti o altri inibitori dell'aggregazione piastrinica, secondo le raccomandazioni mediche generalmente accettate.

Le infusioni endovenose di iloprost non influenzano le proprietà farmacocinetiche della digossina in caso di somministrazione orale ripetuta; l'iloprost non esercita alcun effetto sulle proprietà farmacocinetiche dell'attivatore tissutale del plasminogeno somministrato contemporaneamente.

Sebbene non siano stati condotti studi clinici in merito, i risultati di studi in vitro che hanno esaminato l'effetto inibitorio dell'iloprost sull'attività degli enzimi del sistema citocromo P450 indicano che l'iloprost non inibisce il metabolismo dei farmaci mediato da questi enzimi.

Caratteristiche di impiego.

L'uso del medicinale Ventavis non è raccomandato nei pazienti con ipertensione polmonare instabile o con insufficienza ventricolare destra in evoluzione. In caso di peggioramento o progressione dell'insufficienza ventricolare destra, si deve valutare l'opportunità di utilizzare altri farmaci.

Ipotensione arteriosa

All'inizio del trattamento con Ventavis si deve monitorare la pressione arteriosa. Nei pazienti con pressione sistemica ridotta, ipotensione ortostatica o in terapia con farmaci che possono ridurre la pressione arteriosa (PA), si devono adottare misure precauzionali per evitare un'ulteriore riduzione della PA. Il trattamento con Ventavis non deve essere iniziato se la pressione sistolica del paziente è inferiore a 85 mmHg.

I medici devono prestare particolare attenzione alla presenza di malattie concomitanti o all'uso contemporaneo di farmaci che possono aumentare il rischio di ipotensione o di sincope (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stati sincopali

L'effetto vasodilatatore dell'iloprost per inalazione è di breve durata (1-2 ore). La sincope è un sintomo comune della malattia stessa, ma può anche verificarsi durante la terapia. I pazienti con ipertensione polmonare che sviluppano episodi sincopali devono evitare sforzi eccessivi, ad esempio durante l'esercizio fisico. Si raccomanda di effettuare un'inalazione prima dell'attività fisica. Un aumento della frequenza degli episodi sincopali può indicare un'insufficienza della terapia e/o un peggioramento della malattia; in tal caso si deve valutare la necessità di adattare e/o modificare il regime terapeutico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con malattie delle vie respiratorie

L'inalazione di Ventavis può aumentare il rischio di broncospasmo, specialmente nei pazienti con iperreattività bronchiale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il beneficio terapeutico non è stato dimostrato nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o con asma grave. I pazienti con infezioni polmonari concomitanti in fase acuta, BPCO o asma grave devono essere attentamente monitorati dal medico.

I pazienti con infezioni polmonari acute concomitanti, BPCO o asma grave richiedono un'osservazione accurata.

Malattia veno-occlusiva polmonare

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare significativamente lo stato cardiovascolare nei pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare. In caso di comparsa di segni di edema polmonare durante il trattamento con iloprost per inalazione in pazienti con ipertensione polmonare, si deve considerare la possibile presenza di una malattia veno-occlusiva polmonare associata. In tale situazione, il trattamento deve essere interrotto.

Interruzione del trattamento

L'interruzione della terapia con Ventavis comporta un rischio di effetto rimbalzo. Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente in caso di sospensione delle inalazioni di iloprost. Nei pazienti in condizioni critiche, si deve considerare un trattamento alternativo.

Pazienti con insufficienza epatica e renale

Nell'insufficienza renale che richiede dialisi e nel deterioramento della funzionalità epatica, l'eliminazione del farmaco è ridotta, come dimostrato negli studi sull'uso endovenoso di iloprost (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Si raccomanda una titolazione cautelativa della dose iniziale con intervalli di somministrazione di almeno 3-4 ore (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Livello di glucosio nel siero

Durante studi di un anno di durata su animali, con somministrazione orale prolungata di clatrato di iloprost, è stato osservato un lieve aumento della glicemia a digiuno. Tale possibilità non deve essere esclusa nell'uomo con un uso prolungato di Ventavis.

Effetti indesiderati di Ventavis

Per minimizzare l'esposizione accidentale a Ventavis, si raccomanda di utilizzarlo con nebulizzatori dotati di sistema di inalazione a trigger e di assicurare un'adeguata ventilazione dell'ambiente.

Neonati, lattanti e donne in gravidanza non devono trovarsi nella stanza durante l'inalazione di Ventavis.

Contatto con la pelle, gli occhi e ingestione

La soluzione per inalazione Ventavis non deve entrare in contatto con la pelle o gli occhi e non deve essere assunta per via orale. Durante le sessioni di inalazione non si raccomanda l'uso della maschera, ma si deve utilizzare il boccaglio dell'inalatore.

Ventavis contiene etanolo

Ventavis 10 mcg/ml contiene 0,81 mg di alcol etilico in ogni ml, corrispondente allo 0,081% (p/v). La quantità di 0,81 mg di alcol in 1 ml di questo medicinale equivale a meno di 1 ml di birra o vino. La piccola quantità di alcol presente in questo medicinale non ha effetti significativi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Ventavis.

Gravidanza

Le donne con ipertensione polmonare (IP) devono evitare la gravidanza, poiché ciò può provocare un peggioramento della malattia potenzialmente letale.

Studi sugli animali hanno evidenziato effetti sulla funzione riproduttiva (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Le informazioni sull'uso di iloprost in donne in gravidanza sono limitate. Se si verifica una gravidanza, l'uso di Ventavis durante la gravidanza può essere considerato solo in donne che decidono di proseguire la gravidanza nonostante il noto rischio di ipertensione polmonare in gravidanza, previa attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Allattamento

Non è noto se iloprost/metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi preclinici indicano che iloprost è escreto nel latte in quantità trascurabili (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Poiché non è possibile escludere un potenziale rischio per il neonato, l'allattamento al seno deve essere evitato durante il trattamento con Ventavis.

<Fertilità>

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi dell'iloprost sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Nei pazienti che presentano sintomi correlati all'ipotensione arteriosa, come vertigini, la capacità di reazione alla guida di veicoli o all'uso di macchinari può risultare significativamente compromessa.

Si raccomanda prudenza all'inizio del trattamento riguardo all'insorgenza di qualsiasi effetto indesiderato.

Modalità e posologia.

Il farmaco deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’ipertensione polmonare.

Posologia

Dose per singola procedura di inalazione

Il trattamento con Ventavis deve iniziare con una dose bassa pari a 2,5 µg di iloprost (dose erogata attraverso il tubo dell’inalatore). In caso di buona tollerabilità, la dose può essere aumentata a 5 µg di iloprost (dose erogata attraverso il tubo dell’inalatore) e mantenuta a questo livello. Se la dose di 5 µg di iloprost non viene ben tollerata, la dose deve essere ridotta a 2,5 µg. Per ogni procedura di inalazione deve essere utilizzato il contenuto di una fiala (2 ml) di Ventavis, 10 µg/ml.

Dose giornaliera

La dose per singola procedura di inalazione deve essere somministrata da 6 a 9 volte al giorno, in base alle esigenze e alla tollerabilità di ciascun paziente (pertanto, giornalmente vengono utilizzate da 6 a 9 fiale da 2 ml di Ventavis, 10 µg/ml).

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dallo stato clinico del paziente ed è stabilita dal medico. In caso di peggioramento delle condizioni del paziente durante la terapia, si deve considerare la possibilità di somministrare prostaciclina per via endovenosa.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica. L’eliminazione dell’iloprost è ridotta nei pazienti con compromissione epatica (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Per evitare un’indesiderata cumulazione del farmaco durante il giorno, è necessario un particolare controllo in questa categoria di pazienti durante la titolazione della dose iniziale. Inizialmente, le dosi di 2,5 µg di Ventavis, 10 µg/ml (dose erogata attraverso il tubo dell’inalatore) devono essere somministrate a intervalli non inferiori a 3-4 ore (corrispondente a un massimo di 6 somministrazioni al giorno). Successivamente, gli intervalli tra le somministrazioni possono essere ridotti in base alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente. Se si rende necessario aumentare ulteriormente la dose a 5 µg (dose erogata attraverso il tubo dell’inalatore), il farmaco deve essere inizialmente somministrato a intervalli di 3-4 ore, che possono successivamente essere ridotti in base alla tollerabilità. Un’ulteriore indesiderata cumulazione del farmaco dopo alcuni giorni di trattamento è improbabile grazie alla pausa notturna.

Pazienti con insufficienza renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min (calcolata dal livello sierico della creatinina secondo la formula di Cockroft–Gault). I pazienti con clearance della creatinina ≤ 30 ml/min non sono stati inclusi negli studi clinici con Ventavis. Sulla base dei dati disponibili per l’iloprost somministrato per via endovenosa, in caso di insufficienza renale che richiede dialisi, l’eliminazione del farmaco è ridotta. Pertanto, si devono seguire le raccomandazioni relative alla posologia previste per i pazienti con compromissione epatica (vedere sopra).

Modalità di somministrazione

Ventavis è destinato all’inalazione mediante nebulizzatore.

Per ogni procedura di inalazione, il contenuto di una fiala aperta di Ventavis (2 ml) deve essere inserito nella camera del nebulizzatore immediatamente prima dell’uso.

La soluzione pronta all’uso di Ventavis deve essere inalata mediante dispositivi inalatori appropriati (vedere i paragrafi «Precauzioni particolari di sicurezza» e «Indicazioni particolari per l’uso»).

Ai pazienti il cui stato sia stabilizzato con un determinato nebulizzatore non si deve consigliare di passare a un altro nebulizzatore senza supervisione medica, poiché diversi nebulizzatori producono aerosol con caratteristiche fisiche leggermente diverse e velocità di somministrazione differenti.

• I-Neb AAD System

I-Neb AAD System è un sistema nebulizzatore portatile manuale che utilizza la tecnologia a maglia vibrante. Il sistema genera le goccioline mediante ultrasuoni che spingono la soluzione attraverso una maglia. Il nebulizzatore I-Neb AAD può essere utilizzato anche per le inalazioni di Ventavis, 10 µg/ml. Il diametro aerodinamico mediano di massa (MMAD) delle goccioline dell’aerosol, misurato durante l’uso del sistema nebulizzatore I-Neb dotato di disco di potenza di livello 10, è di circa 2 micrometri.

La dose erogata dal sistema nebulizzatore I-Neb AAD è controllata dalla camera del nebulizzatore e dal disco di controllo. Ogni otturatore ha un colore codificato e un disco di controllo dello stesso colore (vedere tabella 1).

La dose iniziale di Ventavis quando si utilizza il sistema nebulizzatore I-Neb AAD deve essere di 2,5 µg di iloprost erogati attraverso il tubo dell’inalatore. Se questa dose viene ben tollerata, la dose deve essere aumentata a 5 µg di iloprost (dose erogata attraverso il tubo dell’inalatore) e mantenuta a questo livello. Se la dose di 5 µg non viene ben tollerata, deve essere ridotta a 2,5 µg di iloprost.

Questo sistema nebulizzatore monitora il modello respiratorio per determinare il tempo necessario di nebulizzazione per la dose preimpostata di 2,5 µg o 5 µg di iloprost.

Per la dose di 2,5 µg di Ventavis, 10 µg/ml, deve essere utilizzata la camera del nebulizzatore con otturatore rosso e il disco di controllo rosso.

Per la dose di 5 µg di Ventavis, 10 µg/ml, deve essere utilizzata la camera del nebulizzatore con otturatore viola e il disco di controllo viola.

Per ogni procedura di inalazione, il contenuto di una fiala di Ventavis, 10 µg/ml, deve essere inserito nella camera del nebulizzatore immediatamente prima dell’uso.

Tabella 1

• Venta-Neb

Venta-Neb è un nebulizzatore ultrasonico portatile, alimentato da batteria ricaricabile, adatto per l’uso del medicinale Ventavis, 10 mcg/ml, soluzione per nebulizzazione (fiale da 2 ml). La MMAD delle goccioline dell’aerosol era di 2,6 µm.

La dose iniziale del medicinale Ventavis con il sistema nebulizzatore Venta-Neb deve essere di 2,5 mcg di iloprost, erogati attraverso il tubo dell’inalatore. Se questa dose viene ben tollerata, deve essere aumentata a 5 mcg di iloprost (dose erogata attraverso il tubo dell’inalatore) e mantenuta a questo livello. Se la dose di 5 mcg non viene ben tollerata, deve essere ridotta a 2,5 mcg di iloprost.

Questo sistema nebulizzatore monitora il tipo di respirazione al fine di determinare il tempo necessario di nebulizzazione per la dose preimpostata di 2,5 mcg o 5 mcg di iloprost erogata attraverso il tubo dell’inalatore.

Per ogni procedura di inalazione con il sistema nebulizzatore Venta-Neb, il contenuto di una fiala (2 ml) del medicinale Ventavis, 10 mcg/ml, deve essere inserito nella camera nebulizzatrice immediatamente prima dell’uso.

Sono disponibili due programmi:

P1 Programma 1: 5 microgrammi di principio attivo nel tubo dell’inalatore, 25 cicli di inalazione (inspirazioni).

P2 Programma 2: 2,5 microgrammi di principio attivo nel tubo dell’inalatore, 10 cicli di inalazione (inspirazioni).

L’impostazione del programma predefinito viene effettuata dal medico.

Venta-Neb ricorda al paziente l’inalazione tramite segnale ottico e acustico. Il sistema si arresta automaticamente dopo l’erogazione della dose impostata.

Per ottenere goccioline di dimensioni ottimali (con l’uso del medicinale Ventavis), è necessario utilizzare la piastra nebulizzatrice verde. Per ulteriori informazioni, consultare il foglietto illustrativo del nebulizzatore Venta-Neb.

Tabella 2

Altri sistemi nebulizzatori

L'efficacia e la tollerabilità dell'iloprost somministrato per inalazione mediante altri sistemi nebulizzatori con diverse caratteristiche di aerosolizzazione della soluzione di iloprost non sono state studiate.

Bambini.

Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di Ventavis nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Non sono disponibili dati da studi clinici controllati.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio. I sintomi da sovradosaggio sono principalmente correlati all'azione vasodilatatrice dell'iloprost. I sintomi più frequentemente osservati dopo un sovradosaggio comprendono capogiri, mal di testa, vampate di calore, nausea, dolore alla mascella o alla schiena. Possono inoltre verificarsi ipotensione, aumento della pressione sanguigna, bradicardia o tachicardia, vomito, diarrea e dolore agli arti.

Trattamento del sovradosaggio. Non sono noti antidoti specifici. Si raccomanda di interrompere il trattamento e di praticare una terapia sintomatica con monitoraggio.

Effetti indesiderati

Oltre alle reazioni locali dovute all'inalazione di iloprost, come tosse, gli effetti indesiderati dell'iloprost sono correlati alle proprietà farmacologiche delle prostacicline. Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente (≥ 20%) negli studi clinici comprendono vasodilatazione, in particolare ipotensione, cefalea e tosse. Gli effetti indesiderati più gravi sono stati ipotensione arteriosa, episodi di emorragia e broncospasmo.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito si basano sui dati aggregati degli studi clinici di Fase II e III che hanno coinvolto 131 pazienti trattati con Ventavis alla concentrazione di 10 mcg/ml, nonché sui dati di sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati identificati negli studi clinici sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 e < 1/10) e non comuni (≥ 1/1000 e < 1/100). Gli effetti indesiderati rilevati esclusivamente durante la sorveglianza post-marketing, per i quali non è possibile stimare la frequenza, sono classificati come "frequenza non nota".

In ciascuna categoria, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3

* Sono stati segnalati casi di emorragie gravi o potenzialmente letali.

§ Vedere descrizione degli effetti indesiderati specifici

Descrizione degli effetti indesiderati specifici

Episodi di emorragia (principalmente epistassi ed emottisi) sono stati osservati molto frequentemente in pazienti che assumevano anticoagulanti come terapia concomitante. Il rischio di emorragia può aumentare nei pazienti che assumono inibitori dell'aggregazione piastrinica o anticoagulanti come terapia concomitante (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati segnalati casi letali di emorragia intracerebrale ed emorragia intracranica.

La sincope è un sintomo comune della malattia stessa, ma può anche verificarsi durante il trattamento. Un aumento della frequenza delle sincope può indicare un peggioramento della malattia o un’insufficiente efficacia del farmaco (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Negli studi clinici, edemi periferici sono stati osservati nel 12,2% dei pazienti trattati con iloprost e nel 16,2% dei pazienti trattati con placebo. Gli edemi periferici sono un sintomo molto comune della malattia stessa, ma possono anche verificarsi frequentemente durante il trattamento. L’insorgenza di edema periferico può indicare un peggioramento della malattia o un’insufficiente efficacia del farmaco.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità

4 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

Confezione

2 ml in una fiala. 30 fiale in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Berlimed, S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Polígono Industrial Santa Rosa, strada Francisco Alonso 7, Alcalá de Henares, 28806 Madrid, Spagna.