Ventavis

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU VENTAVIS®

Skład:

substancja czynna: iloprost;

1 ml roztworu zawiera iloprostu trometamolu odpowiadające 10 µg iloprostu;

1 ampułka z 2 ml roztworu do inhalacji zawiera iloprostu trometamolu odpowiadające 20 µg iloprostu;

substancje pomocnicze: trometamol, etanol 96 %, chlorek sodu, kwas solny stężony, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do inhalacji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór nie zawierający cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwtrombotyczne. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyjątkiem heparyny.

Kod ATCB01A C11.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Iloprost, substancja czynna leku Ventavis, jest syntetycznym analogiem prostacykliny, którego działanie farmakologiczne in vitro polega na:

• hamowaniu agregacji, adhezji oraz reakcji wydzielania płytek krwi;
• rozszerzaniu arteriołów i venul;
• zwiększaniu gęstości naczyń włosowatych i zmniejszaniu zwiększonej przepuszczalności naczyń w układzie mikrokrążenia wywołanej mediatorami, takimi jak serotonina czy histamina;
• zwiększaniu endogennej aktywności fibrynolitycznej.

Działania farmakologiczne po inhalacji lekiem Ventavis.

Bezpośrednie rozszerzenie naczyń płucnych, prowadzące do istotnego pozytywnego efektu w odniesieniu do ciśnienia tętniczego płucnego, oporności naczyń płucnych oraz rzutu serca, a także mieszanej saturacji tlenem krwi żylnej.

W małym randomizowanym, podwójnym ślepych, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu (badanie STEP) 34 pacjenci w stabilnym stanie hemodynamicznym przed włączeniem do badania otrzymywali leczenie bозentanem w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez co najmniej 16 tygodni, dobrze tolerowali inhalacje roztworu iloprostu w stężeniu 10 μg/ml (dawka iloprostu dostarczana przez rurkę inhalatora – do 5 μg 6–9 razy na dobę). Średnia dawka dobowa podana drogą inhalacyjną wynosiła 27 μg, średnia liczba inhalacji na dobę wyniosła 5,6. Ostrze działania niepożądane u chorych otrzymujących terapię kombinowaną bозentanem i iloprostem odpowiadały tym z dużego badania fazy III u pacjentów leczonych wyłącznie iloprostem. Wnioski dotyczące współbieżnego stosowania tych leków na podstawie tego badania są niemożliwe ze względu na jego małą liczbę uczestników i krótki czas trwania.

Brak danych z badań klinicznych porównujących ostrą odpowiedź hemodynamiczną u tego samego pacjenta po podaniu wewnętrznie dożylnym i inhalacyjnym iloprostu. Dane hemodynamiczne wskazują na obecność ostrej odpowiedzi i korzyści leczenia drogą inhalacyjną. Efekt wazodylatacyjny iloprostu po jego podaniu inhalacyjnym jest nietrwały (1–2 godziny).

Jednak prognozujące znaczenie danych dotyczących ostrej odpowiedzi hemodynamicznej jest ograniczone, ponieważ szybka odpowiedź nie zawsze wiąże się z długotrwałym korzystnym efektem leczenia inhalacjami iloprostu.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym

Przeprowadzono randomizowane, podwójne ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie fazy III (badanie RRA02997), w którym wzięło udział 203 dorosłych pacjentów (inhalacje roztworu iloprostu w stężeniu 10 μg/ml: n=101; placebo n=102) ze stabilnym nadciśnieniem płucnym. Inhalacje iloprostu (lub placebo) dodano do standardowej terapii, która mogła obejmować kombinację leków przeciwpłytkowych, wazodylataktorów (np. blokerów kanałów wapniowych), diuretyków, tlenu i glikozydów naparstnicy, ale nie obejmowała prostaglandyn I2 (prostacykliny ani jej analogów). U 108 pacjentów włączonych do badania rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne, u 95 – wtórne nadciśnienie płucne, z czego 56 przypadków było związane z przewlekłą zakrzepicą płucną, 34 – z chorobami tkanki łącznej (w tym CREST i twardziną) oraz 4 – ze stosowaniem leków obniżających apetyt. Test 6-minutowego marszu na początku leczenia wykazał umiarkowane ograniczenie wydolności fizycznej: w grupie leczonej iloprostem średnia odległość wyniosła 332 metry (średnia wartość – 340 metrów), podczas gdy w grupie placebo średnia odległość wyniosła 315 metrów (średnia wartość – 321 metrów). W grupie leczonej iloprostem średnia dawka dobowa podana inhalacyjnie (tj. dawka iloprostu dostarczana przez rurkę inhalatora) wyniosła 30 μg (od 12,5 do 45 μg/dobę). Pierwotnym punktem końcowym określonym w tym badaniu była kombinacja kryteriów odpowiedzi na leczenie: poprawa wydolności fizycznej (test 6-minutowego marszu) w 12. tygodniu w porównaniu z początkiem leczenia, poprawa co najmniej o 1 klasę czynnościową niewydolności serca (według klasyfikacji New York Heart Association) w 12. tygodniu w porównaniu z początkiem leczenia oraz brak nasilenia objawów nadciśnienia płucnego lub śmierci w okresie do 12. tygodnia. Częstość klinicznej odpowiedzi na iloprost wyniosła 16,8 % (17/101), a w grupie placebo – 4,9 % (5/102) (p=0,007).

W grupie leczonej iloprostem średnia odległość pokonana w teście 6-minutowego marszu wzrosła do końca 12. tygodnia o 22 metry (–3,3 metra w grupie placebo, brak danych dotyczących zgonów) w porównaniu z początkiem leczenia.

W grupie iloprostu klasa czynnościowa niewydolności serca (według klasyfikacji New York Heart Association) poprawiła się u 26 % pacjentów (w grupie placebo – u 15 %) (p=0,032), pozostała bez zmian u 67,7 % pacjentów (w grupie placebo – u 76 %) oraz pogorszyła się u 6,3 % pacjentów (w grupie placebo – u 9 %). Inwazyjne parametry hemodynamiczne oceniano na początku leczenia oraz po 12 tygodniach terapii.

Analiza podgrup wykazała brak efektu leczenia w porównaniu z grupą placebo w teście 6-minutowego marszu u pacjentów z wtórnym nadciśnieniem płucnym.

Średnie zwiększenie o 44,7 metra (w teście 6-minutowego marszu w porównaniu z podstawową wartością 329 metrów na początku leczenia) zaobserwowano u 49 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, którzy otrzymywali leczenie iloprostem drogą inhalacyjną przez 12 tygodni (brak danych obliczeniowych dotyczących zgonów lub utraconych wartości). U 46 pacjentów z grupy placebo wskazany wskaźnik był ujemny: zmniejszenie marszu o 7,4 metra (w porównaniu z początkową wartością 324 metry).

Pacjenci pediatryczni

Nie przeprowadzono badań stosowania leku Ventavis u dzieci z nadciśnieniem płucnym.

Dane przedkliniczne

Toxiczność ogólna

W badaniu toksyczności ostrej jednorazowe dawki wewnętrzne dożylne i doustne iloprostu, dwukrotnie przekraczające dawkę terapeutyczną, prowadziły do ciężkich objawów zatrucia lub śmierci (przy podaniu dożylnym). Ze względu na wysoki potencjał farmakologiczny iloprostu i bezwzględne dawki konieczne do celów terapeutycznych, wyniki uzyskane w badaniach toksyczności ostrej nie wskazują na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u człowieka. Jak oczekiwano dla prostacykliny, iloprost wykazuje wpływ hemodynamiczny (rozszerzenie naczyń, zaczerwienienie skóry, hipotensja, hamowanie funkcji płytek krwi, niewydolność oddechowa) i prowadzi do rozwoju ogólnych objawów zatrucia, takich jak apatia, zaburzenia chodu i reakcje posturalne.

Bezprzerwiste infuzje dożylne i podskórne iloprostu przez okres do 26 tygodni u zwierząt w dawkach przekraczających dawkę terapeutyczną od 14 do 47 razy nie powodowały wpływu toksycznego. Obserwowano tylko oczekiwane efekty farmakologiczne, takie jak hipotensja tętnicza, zaczerwienienie skóry, duszność, zwiększenie motoryki jelit.

W wyniku badań toksyczności inhalacyjnej u szczurów przez okres do 26 tygodni najwyższą dawkę 48,7 μg/kg/dobę określono jako „poziom wpływu, przy którym nie obserwuje się niepożądanych skutków” (NOAEL). Po przeprowadzeniu inhalacji ekspozycja systemowa u zwierząt przekraczała odpowiednią ekspozycję terapeutyczną u człowieka około 10 razy (Cmax, skumulowane AUC).

Potencjał genotoksyczny, onkogenność

Badania działania genotoksycznego in vitro (bakterie, komórki ssaków, limfocyty człowieka) oraz in vivo (test mikrojądrowy) nie wykazały dowodów potencjału mutagennego. Badania na zwierzętach nie wykazały również wpływu onkogennego iloprostu.

Toxiczność reprodukcyjna

W badaniu embriotoksyczności i fetotoksyczności u szczurów długotrwałe podawanie dożylne iloprostu prowadziło do rozwoju wad paliczków przednich łap u kilku zarodków niezależnie od dawki. Te zmiany nie są uważane za przejaw potencjału teratogennego; najprawdopodobniej są one związane z wywołanym przez iloprost spowolnieniem wzrostu na końcu stadium organogenezy spowodowanym zmianami hemodynamicznymi w układzie fetoplacentalnym. U potomstwa nie obserwowano zaburzeń rozwoju poporodowego ani funkcji rozrodczych, co świadczy o tym, że spowolniony rozwój zwierząt został skompensowany w okresie rozwoju poporodowego.

W porównawczych badaniach embriotoksyczności u królików i małp nie obserwowano takich wad ani innych anomalii strukturalnych nawet po zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawkę dla człowieka.

U szczurów obserwowano przenikanie niskich stężeń iloprostu i/lub metabolitów do mleka matki (mniej niż 1% dawki iloprostu podanej dożylnie). Nie obserwowano zaburzeń rozwoju poporodowego ani funkcji rozrodczych u zwierząt, które otrzymywały lek podczas laktacji.

Działanie drażniące miejscowe, uczulenie kontaktowe i antygenność

W badaniach inhalacyjnych u zwierząt stosowanie iloprostu w stężeniu 20 μg/ml przez okres do 26 tygodni nie powodowało podrażnienia górnych i dolnych dróg oddechowych. Badania uczulenia skórnego i antygenności nie wykazały potencjału uczulającego.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Przy stosowaniu iloprostu w stężeniu 10 μg/ml drogą inhalacyjną pacjentom z nadciśnieniem płucnym przy czasie inhalacji od 4,6 do 10,6 min dawka iloprostu w rurce inhalatora wynosiła 5 μg, przy czym na końcu inhalacji obserwowano szczytowe stężenia surowicy od 100 do 200 pg/ml. Te stężenia obniżają się z okresem półtrwania wynoszącym około 5–25 min. W ciągu 30 min – 1 godz po zakończeniu inhalacji iloprost nie jest wykrywalny w komorze centralnej (granica oznaczalności – 25 pg/ml).

Rozkład. Przy stosowaniu drogą inhalacyjną badań dotyczących rozkładu nie przeprowadzono. Po wewnątrzżylnej infuzji pozorny objętościowy rozkład wynosił 0,6–0,8 l/kg u zdrowych ochotników. Ogólne wiązanie iloprostu z białkami osocza jest niezależne od stężenia w zakresie 30–3000 pg/ml i wynosi około 60 %, z czego 75 % to wiązanie z albuminą.

Metabolizm. Badania metabolizmu iloprostu po podaniu w formie inhalacyjnej (Ventavis) nie przeprowadzono. Po podaniu dożylnym iloprost metabolizuje się głównie poprzez β-utlenianie bocznego łańcucha karboksylowego. W niezmienionej formie substancja nie jest wydalana z organizmu. Głównym metabolitem jest tetranor-iloprost, wykrywany w moczu w formie wolnej i skoniugowanej. Tetranor-iloprost jest farmakologicznie nieaktywny, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach. Wyniki badań in vitro wskazują, że metabolizm zależny od enzymu CYP 450 odgrywa jedynie niewielką rolę w biotransformacji iloprostu. Dalsze badania in vitro wskazują, że po podaniu dożylnym i inhalacyjnym metabolizm iloprostu w płucach jest podobny.

Wydalanie. Przy stosowaniu drogą inhalacyjną badań dotyczących wydalania z organizmu nie przeprowadzono. U osób z normalną funkcją wątroby i nerek wydalanie iloprostu z organizmu po wewnątrzżylnej infuzji ma najczęściej charakter dwufazowy z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 3–5 min i 15–30 min. Ogólny klirens iloprostu wynosi około 20 ml/kg/min, co wskazuje na istnienie pozajelitowego szlaku metabolizmu iloprostu. U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie udziału masy metabolitów z zastosowaniem 3H-iloprostu. Po wewnątrzżylnej infuzji określono w sumie 81% radioaktywności, w moczu i kałach wykryto odpowiednio 68 % i 12 %. Metabolity są wydalane z osocza i moczu w 2 fazach, czas półtrwania z osocza wynosi w pierwszej fazie około 2 godziny i 5 godzin, a z moczu – odpowiednio 2 i 18 godzin.

Osobne grupy pacjentów

Niewydolność nerek. Wyniki badania z udziałem pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek poddawanych okresowemu dializowaniu wskazują, że przy wewnątrzżylnej infuzji iloprostu u tych chorych klirens leku jest znacznie niższy (średni klirens wynosi 5 ± 2 ml/min/kg), niż u pacjentów z niewydolnością nerek nie poddawanych okresowemu dializowaniu (średni klirens wynosi 18 ± 2 ml/min/kg).

Zaburzenia funkcji wątroby. Ponieważ iloprost jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie, poziom leku w osoczu zależy od zmian funkcji wątroby. Wyniki badania uzyskano z udziałem 8 pacjentów z marskością wątroby. Pacjentom lek podawano dożylnie. Określony średni klirens iloprostu wyniósł 10 ml/min/kg.

Wiek i płeć. Farmakokinetyka iloprostu nie zależy od wieku i płci pacjenta.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dorosłych pacjentów z pierwotną nadciśnieniem płucnym NYHA III w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego oraz złagodzenia objawów.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na iloprost lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Stan, w którym działanie leku na płytki krwi może zwiększyć ryzyko krwawienia (np. wrzody żołądka i dwunastnicy w okresie zaostrzenia, uraz, krwotok śródczaszkowy).
• Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Niewydolność serca w dekompenzacji bez dokładnego nadzoru lekarza.
• Ciężkie zaburzenia rytmu serca.
• Choroby naczyniowe mózgu (w tym przemijające ataki niedokrwienne, udar mózgu) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Nadciśnienie płucne spowodowane zatorowością żylną.
• Niezwiązane z nadciśnieniem płucnym wady zastawkowe, wrodzone lub nabyte, z wyraźnymi zaburzeniami funkcji mięśnia sercowego.

Szczególne środki ostrożności.

Do każdej procedury inhalacji należy bezpośrednio przed zastosowaniem wprowadzić zawartość jednej otwartej ampułki leku Ventavis do komory nebulizera.

Po każdej procedurze inhalacji należy usunąć pozostały roztwór z nebulizera. Ponadto należy dokładnie przestrzegać instrukcji higieny i czyszczenia nebulizatorów dostarczonych przez producentów.

Niezaopatrzone leki oraz odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Iloprost może nasilać działanie leków rozkurczających naczynia i leków przeciwciśnieniowych, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipotensji (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Ventavis z lekami rozszerzającymi naczynia lub lekami przeciwciśnieniowymi, ponieważ może istnieć potrzeba dostosowania dawki.

Ze względu na hamowanie agregacji płytek krwi przez iloprost, jego stosowanie w połączeniu z poniższymi substancjami może nasilać hamowanie agregacji płytek krwi i w ten sposób zwiększyć ryzyko krwawienia:

• leki przeciwzakrzepowe, np.
  • heparyna,
  • doustne leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny lub leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim),
• lub inne inhibitory agregacji płytek krwi, takie jak
  • kwas acetylosalicylowy,
  • niesteroidowe leki przeciwzapalne,
  • nieselectywne inhibitory fosfodiesterazy, takie jak pentoksyfilina,
  • selektywne inhibitory fosfodiesterazy 3 (PDE3), takie jak cyklostat, anagrelid,
  • tiklopidyna,
  • klopidogrel,
  • antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa:
    • abcyksymab,
    • eptifibatyd,
    • tyrofibanyd,
    • defibrotyd.

Wymagana jest dokładna kontrola stanu pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub inne inhibitory agregacji płytek krwi zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami medycznymi.

Wewnętrzne infuzje iloprostu nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne deryzotyny przy wielokrotnym doustnym przyjmowaniu; iloprost nie wywiera żadnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tkankowego aktywatora plazminogenu podawanego jednocześnie.

Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych w tej kwestii, wyniki badań in vitro dotyczącego hamowania aktywności enzymów układu cytochromu P450 przez iloprost wskazują, że iloprost nie hamuje metabolizmu leków przez te enzymy.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Stosowanie leku Ventavis nie jest zalecane u pacjentów z niestabilną nadciśnieniem płucnym i postępującą niewydolnością prawych odcinków serca. W przypadku nasilenia lub postępu niewydolności prawych odcinków serca należy rozważyć stosowanie innych leków.

Hipotensja tętnicza

Podczas rozpoczęcia leczenia lekiem Ventavis należy kontrolować ciśnienie tętnicze. U pacjentów z obniżonym ciśnieniem ogólnoustrojowym, hipotensją ortostatyczną lub u tych, którzy otrzymują terapię lekami mogący obniżać ciśnienie tętnicze (CT), należy podjąć środki ostrożności w celu zapobiegania dalszemu obniżeniu CT. Leczenie lekiem Ventavis nie powinno być rozpoczynane, jeśli u pacjenta ciśnienie skurczowe jest niższe niż 85 mmHg.

Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na obecność u pacjenta chorób współistniejących lub jednoczesne stosowanie leków, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju hipotensji lub stanów synkopalnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stany synkopalne

Wazodylatacyjny efekt iloprostu w postaci inhalacji płucnych jest krótkotrwały (1–2 godziny). Stan synkopalny jest powszechnym objawem samej choroby, ale może również występować podczas terapii. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym, u których rozwijają się stany synkopalne, powinni unikać nadmiernego wysiłku, np. podczas obciążenia fizycznego. Przed obciążeniem fizycznym zaleca się wykonanie inhalacji. Zwiększenie częstości stanów synkopalnych może odzwierciedlać niedostatki w trybie terapii i/lub nasilenie choroby – w takim przypadku należy rozważyć potrzebę dostosowania i/lub zmiany schematu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pacjenci z chorobami dróg oddechowych

Inhalacja lekiem Ventavis może zwiększać ryzyko rozwoju skurczu oskrzeli, szczególnie u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Korzyści z terapii nie zostały potwierdzone u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) i ciężką astmą. Pacjenci z współistniejącymi ostrymi infekcjami płuc, POChP i ciężką astmą powinni być pod ścisłą kontrolą lekarza.

Pacjenci z współistniejącymi ostrymi infekcjami płuc, POChP i ciężką astmą wymagają starannego nadzoru.

Choroba weno-okluzyjna płuc

Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacząco pogorszyć stan układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą weno-okluzyjną płuc. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas stosowania iloprostu w formie inhalacji u pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy rozważyć możliwość współistnienia choroby weno-okluzyjnej płuc. W takim przypadku leczenie należy przerwać.

Przerywanie leczenia

W przypadku przerywania terapii lekiem Ventavis istnieje ryzyko wystąpienia efektu odbicia. Należy zapewnić staranne monitorowanie stanu pacjenta podczas przerywania inhalacji iloprostem. U pacjentów w stanie krytycznym należy rozważyć leczenie alternatywne.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i nerek

W przypadku niewydolności nerek wymagającej dializy oraz zaburzeń funkcji wątroby wydalanie leku z organizmu jest zmniejszone, co zostało wykazane w badaniach dotyczących wstrzykiwania dożylnego iloprostu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Zaleca się ostrożne dozowanie początkowe z przedziałami stosowania nie krótszymi niż 3–4 godziny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Poziom glukozy w surowicy krwi

Podczas długotrwałego doustnego stosowania iloprostu klatratu u zwierząt przez okres roku obserwowano niewielki wzrost poziomu glukozy we krwi na czczo. Nie można wykluczyć takiej możliwości u ludzi podczas długotrwałego stosowania leku Ventavis.

Niepożądane działanie leku Ventavis

W celu minimalizacji przypadkowego działania leku Ventavis zaleca się stosowanie go z nebulizatorami wyposażonymi w system wyzwalania inhalacji oraz zapewnienie dobrej wentylacji pomieszczenia.

Noworodki, niemowlęta oraz kobiety w ciąży nie powinny przebywać w pomieszczeniu, w którym stosuje się lek Ventavis.

Zanieczyszczenie skóry, oczu lub przypadkowe połknięcie

Roztwór do inhalacji Ventavis nie powinien dostawać się na skórę ani do oczu; należy unikać doustnego stosowania leku. Podczas sesji inhalacji nie zaleca się stosowania maski, a należy używać rurki do inhalatora.

Lek Ventavis zawiera etanol

Ventavis 10 µg/ml zawiera 0,81 mg alkoholu etylowego w każdej ml, co odpowiada 0,081% (mas./obj.). Ilość 0,81 mg alkoholu w 1 ml tego leku jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub wina. Niewielka ilość alkoholu w tym leku nie wywoła istotnych efektów.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas terapii lekiem Ventavis.

Ciąża

Kobiety z nadciśnieniem płucnym (NP) powinny unikać ciąży, ponieważ może to prowadzić do nasilenia choroby stanowiącego zagrożenie dla życia.

Badania na zwierzętach wykazały wpływ na funkcję rozrodczą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Informacje dotyczące stosowania iloprostu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli dojdzie do zajścia w ciążę, stosowanie leku Ventavis w czasie ciąży może być możliwe wyłącznie po starannym ocenieniu stosunku korzyści do ryzyka u kobiet, które zdecydowały się kontynuować ciążę pomimo znanego ryzyka nadciśnienia płucnego w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy iloprost/metabolity wydzielają się z mlekiem matki. Dane z badań przedklinicznych wskazują, że iloprost wydziela się z mlekiem w niewielkich ilościach (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ponieważ nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka dla niemowlęcia, należy unikać karmienia piersią podczas leczenia lekiem Ventavis.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu iloprostu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U pacjentów, u których występują objawy związane z hipotensją tętniczą, takie jak zawroty głowy, szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami może być znacząco zaburzona.

Należy zachować ostrożność na początku terapii w kwestii wystąpienia jakichkolwiek efektów.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować wyłącznie pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dawkowanie

Dawka na jedną procedurę inhalacji

Leczenie lekiem Ventavis należy rozpocząć od niskiej dawki wynoszącej 2,5 µg iloprostu (odpowiada dawce dostarczanej przez rurkę inhalatora) podczas pierwszej inhalacji. W przypadku dobrej tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 5 µg iloprostu (dawka dostarczana przez rurkę inhalatora) i utrzymywać na tym poziomie. W przypadku złej tolerancji dawki 5 µg iloprostu należy zmniejszyć dawkę do 2,5 µg. Do każdej procedury inhalacji należy użyć zawartości jednej ampułki (2 ml) leku Ventavis, 10 µg/ml.

Dawka dobowa

Dawkę odpowiadającą procedurze inhalacji należy stosować 6–9 razy na dobę, w zależności od potrzeb i tolerancji każdego pacjenta (odpowiednio, w ciągu doby stosuje się od 6 do 9 ampułek (po 2 ml) leku Ventavis, 10 µg/ml).

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia zależy od stanu klinicznego i jest określany przez lekarza. W przypadku pogorszenia się stanu pacjenta podczas terapii lekiem należy rozważyć podanie prostacykliny dożylnie.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby. Wydalenie iloprostu z organizmu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W celu uniknięcia niepożądanej kumulacji leku w ciągu dnia, konieczna jest szczególna kontrola u tej grupy pacjentów podczas doboru dawki początkowej. Początkowo dawki 2,5 µg leku Ventavis, 10 µg/ml (dawka dostarczana przez rurkę inhalatora) należy podawać w odstępach nie krótszych niż 3–4 godziny (odpowiada to maksymalnie 6 podaniom na dobę). Następnie odstępy między dawkami można skrócić, biorąc pod uwagę tolerancję leku przez pacjenta. Jeśli konieczne jest dalsze zwiększenie dawki do 5 µg (dawka dostarczana przez rurkę inhalatora), lek należy również początkowo podawać w odstępach 3–4 godzinnych, które następnie można skrócić w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Dalsza niepożądana kumulacja leku po kilkudniowym leczeniu jest mało prawdopodobna ze względu na przerwę nocną.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z klirem kreatyniny > 30 ml/min (określonym na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy według wzoru Cockcroft–Gaulta). Pacjenci z klirem kreatyniny ≤ 30 ml/min nie brali udziału w badaniach klinicznych leku Ventavis. Na podstawie danych uzyskanych dla iloprostu do stosowania dożylnego, przy niewydolności nerek wymagającej dializy, wydalenie leku z organizmu jest zmniejszone. W związku z tym należy stosować zalecenia dotyczące dawkowania takie same jak dla pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby (patrz wyżej).

Sposób stosowania

Ventavis przeznaczony jest do stosowania przez inhalację przy użyciu nebulizera.

Do każdej procedury inhalacji należy bezpośrednio przed zastosowaniem włożyć zawartość jednej otwartej ampułki leku Ventavis (2 ml) do komory nebulizera.

Gotowy do stosowania roztwór Ventavis podaje się za pomocą odpowiednich urządzeń do inhalacji (inhalatorów) (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Pacjentom, u których stan jest ustabilizowany przy użyciu określonego nebulizera, nie należy przechodzić na stosowanie innego nebulizera bez nadzoru lekarza, ponieważ różne nebulizery wytwarzają aerozol o nieco innych właściwościach fizycznych i szybkości dostarczania roztworu.

• I-Neb AAD System

I-Neb AAD System to przenośny ręczny system nebulizera wykorzystujący technologię wibracyjnej siatki. System generuje krople za pomocą ultradźwięków, które przepychają roztwór przez siatkę. Nebulizer I-Neb AAD może być również stosowany do inhalacji leku Ventavis, 10 µg/ml. Średni masowy średnicowy aerodynamiczny (MMAD) kropel aerozolu, zmierzony przy użyciu systemu nebulizera I-Neb wyposażonego w dysk mocy poziomu 10, wynosi około 2 mikrometrów.

Dawkę dostarczaną przez system nebulizera I-Neb AAD kontroluje komora nebulizera oraz dysk kontrolny. Każda zasłona ma kod kolorystyczny oraz odpowiadający jej kolor dysku kontrolnego (patrz tabela 1).

Początkowa dawka leku Ventavis przy stosowaniu systemu nebulizera I-Neb AAD powinna wynosić 2,5 µg iloprostu dostarczanego przez rurkę inhalatora. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana, należy zwiększyć dawkę do 5 µg iloprostu (odpowiada dawce leku w rurce inhalatora) i utrzymywać na tym poziomie. Jeśli dawka 5 µg jest źle tolerowana, należy ją zmniejszyć do 2,5 µg iloprostu.

Ten system nebulizera monitoruje sposób oddychania w celu określenia niezbędnego czasu rozpylenia wcześniej ustalonej dawki 2,5 µg lub 5 µg iloprostu.

Dla dawki 2,5 µg leku Ventavis, 10 µg/ml, należy stosować komorę nebulizera z czerwoną zasłoną oraz czerwony dysk kontrolny.

Dla dawki 5 µg leku Ventavis, 10 µg/ml, należy stosować komorę nebulizera z fioletową zasłoną oraz fioletowy dysk kontrolny.

Do każdej procedury inhalacji należy bezpośrednio przed zastosowaniem włożyć zawartość jednej ampułki leku Ventavis, 10 µg/ml, do komory nebulizera.

Tabela 1

• Venta-Neb

Venta-Neb to przenośny ultradźwiękowy nebulizer zasilany z baterii, odpowiedni do stosowania leku Ventavis, 10 μg/ml, roztwór do nebulizera (ampułki 2 ml). Średnia masa aerodynamiczna kropelek aerozolu wynosiła 2,6 μm.

Początkową dawkę leku Ventavis przy zastosowaniu systemu nebulizatora Venta-Neb należy ustalić na 2,5 μg iloprostu dostarczanego przez rurkę inhalatora. Jeśli ta dawka jest dobrze tolerowana, należy ją zwiększyć do 5 μg iloprostu (dawka dostarczana przez rurkę inhalatora) i utrzymywać na tym poziomie. Jeśli dawka 5 μg jest źle tolerowana, należy ją zmniejszyć do 2,5 μg iloprostu.

Ten system nebulizatora monitoruje charakter oddychania w celu określenia niezbędnego czasu rozpylenia wcześniej ustalonej dawki 2,5 μg lub 5 μg iloprostu dostarczanego przez rurkę inhalatora.

Do każdej procedury inhalacji z zastosowaniem systemu nebulizatora Venta-Neb należy bezpośrednio przed zastosowaniem wprowadzić zawartość jednej ampułki (2 ml) leku Ventavis, 10 μg/ml, do komory nebulizatora.

Możliwe jest zastosowanie dwóch programów:

P1 Program 1: 5 mikrogramów substancji czynnej w rurce inhalatora, 25 cykli inhalacji (wdechów).

P2 Program 2: 2,5 mikrograma substancji czynnej w rurce inhalatora, 10 cykli inhalacji (wdechów).

Ustalenie domyślnego programu odbywa się przez lekarza.

Venta-Neb przypomina pacjentowi o inhalacji za pomocą sygnału optycznego i akustycznego. System zatrzymuje się po wprowadzeniu ustalonej dawki.

W celu uzyskania kropel o optymalnym rozmiarze (przy stosowaniu leku Ventavis) należy używać zielonej płytki rozpylającej. Szczegółowe informacje zawiera instrukcja obsługi nebulizatora Venta-Neb.

Tabela 2

Inne systemy nebulizacyjne

Nie oceniano skuteczności i tolerancji iloprostu podawanego drogą inhalacyjną przy użyciu innych systemów nebulizacyjnych o różnych właściwościach rozpylania roztworu iloprostu.

Dzieci.

Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Ventavis u dzieci (w wieku do 18 roku życia).

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania. Zgłaszano przypadki przedawkowania. Objawy przedawkowania są głównie związane z działaniem rozszerzającym naczynia iloprostu. Często obserwowanymi objawami po przedawkowaniu były zawroty głowy, ból głowy, rumień twarzy, nudności, ból żuchwy lub pleców. Może również wystąpić hipotensja, podwyższenie ciśnienia krwi, bradykardia lub tachykardia, wymioty, biegunka oraz ból kończyn.

Leczenie w przypadku przedawkowania. Nie znamy specyficznych przeciwtruciów. Zaleca się przerwanie stosowania leku oraz leczenie objawowe i nadzór medyczny.

Niepożądane działania

Oprócz miejscowych reakcji spowodowanych podawaniem iloprostu przez inhalację, takich jak kaszel, niepożądane działania po iloproście wiążą się z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin. Niepożądane działania obserwowane najczęściej (≥ 20%) w trakcie badań klinicznych obejmują wazodilatację, w szczególności hipotensję, ból głowy oraz kaszel. Najpoważniejszymi niepożądanymi działaniami były hipotensja tętnicza, epizody krwawień oraz skurcz oskrzeli.

Niepożądane działania opisane poniżej oparte są na połączonych danych z badań klinicznych faz II i III, w których wzięło udział 131 pacjentów przyjmujących lek Ventavis w stężeniu 10 μg/ml, oraz na danych z obserwacji pozarejestrowych.

Niepożądane działania wykryte na podstawie danych z badań klinicznych sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10). Niepożądane działania wykryte wyłącznie podczas obserwacji pozarejestrowych, których częstości nie można oszacować, określono jako „częstość nieznana”.

W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 3

* Zarejestrowano przypadki zagrażające życiu i/lub śmiertelne.

§ Zobacz opis poszczególnych działań niepożądanych

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zespół krwawień (głównie krwawienia z nosa i krwawe plwociny) obserwowano bardzo często u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe jako terapię towarzyszącą. Ryzyko krwawienia może wzrastać u pacjentów stosujących jako terapię towarzyszącą inhibitory agregacji płytek krwi lub leki przeciwzakrzepowe (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Zgłaszano śmiertelne przypadki krwotok wewnątrz mózgu i krwotok wewnątrz czaszki.

Stan omdleniowy jest powszechnym objawem samej choroby, ale może również występować podczas leczenia. Zwiększenie częstości stanów omdleniowych może wskazywać na nasilenie choroby lub niewystarczającą skuteczność leku (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W trakcie badań klinicznych obrzęki obwodowe obserwowano u 12,2% pacjentów stosujących iloprost oraz u 16,2% pacjentów stosujących placebo. Obrzęki obwodowe są bardzo powszechnym objawem samej choroby, ale mogą również występować często podczas leczenia. Pojawienie się obrzęku obwodowego może wskazywać na nasilenie choroby lub niewystarczającą skuteczność leku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leków jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągłą kontrolę stosunku korzyści do ryzyka stosowania leków. Osoby wykonujące zawód medyczny powinny zgłaszać podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Niezgodność.

W przypadku braku badań dotyczących zgodności niniejszego leku nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 2 ml w ampułce. Po 30 ampułek w kartonowej paczce.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Berlimed, S.A.

Miejsce położenia producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Poligono Industrial Santa Rosa, ul. Francisco Alonso 7, Alcalá de Henares, 28806 Madryt, Hiszpania.