Вектбибикс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВЕКТИБИКС (VECTIBIX®)

Состав:

действующее вещество: panitumumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг панитумумаба;

вспомогательные вещества: натрия хлорид; натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветная жидкость, может содержать аморфные белковые частицы от прозрачных до белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). Панитумумаб. Код АТХ L01FE02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Панитумумаб — это рекомбинантное полностью человеческое IgG2 моноклональное антитело, которое с высокой аффинностью и специфичностью связывается с человеческим рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR представляет собой трансмембранный гликопротеин, входящий в подсемейство рецепторов тирозинкиназы типа I, включающее EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. EGFR способствует росту клеток в нормальной эпителиальной ткани, включая кожу и волосяные фолликулы, и экспрессируется на многих опухолевых клетках.

Панитумумаб связывается с лигандной областью связывания EGFR и ингибирует аутофосфорилирование рецептора, вызванное всеми известными лигандами EGFR. Связывание панитумумаба с EGFR приводит к интернализации рецептора, ингибированию роста клеток, индукции апоптоза, а также снижению продукции интерлейкина-8 и сосудистого эндотелиального фактора роста.

Гены KRAS (вирусный онкогенный гомолог саркомы крыс 2 Кирстена) и NRAS (вирусный онкогенный гомолог нейробластомы RAS) являются тесно связанными членами семейства онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшие GTP-связывающие белки, участвующие в передаче сигнала. Некоторые стимулы, включая стимуляцию через EGFR, активируют KRAS и NRAS, которые, в свою очередь, стимулируют другие внутриклеточные белки, способствуя пролиферации клеток, выживанию клеток и ангиогенезу.

Активация мутаций в генах RAS часто наблюдается при различных опухолях человека и участвует как в онкогенезе, так и в прогрессировании опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживание опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR. Противоопухолевый эффект панитумумаба не наблюдался на ксенотрансплантатах человеческих опухолей, не экспрессирующих EGFR. Добавление панитумумаба к лечению в сочетании с лучевой терапией, химиотерапией или другими таргетными терапевтическими средствами в исследованиях на животных приводило к усилению противоопухолевого эффекта по сравнению с лечением только лучевой терапией, химиотерапией или другими таргетными терапевтическими средствами.

Дерматологические реакции (включая поражение ногтей), выявленные у пациентов, получавших Вектибикс, или других ингибиторов EGFR, связаны с фармакологическим действием терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Иммуногенность

У всех терапевтических белков существует потенциал иммуногенности. Данные о развитии антипанитумумабных антител оценивались с использованием двух различных диагностических иммунологических анализов для определения аффинных антипанитумумабных антител (ELISA, определяющий антитела с высокой аффинностью, и биосенсорный иммунологический анализ, определяющий антитела как с высокой, так и с низкой аффинностью). У пациентов, сыворотка которых была положительной в любом из диагностических иммунологических анализов, in vitro биологический анализ проводился для выявления нейтрализующих антител.

В виде монотерапии:

• Частота аффинных антител (без учета дозы и неустойчиво-положительных пациентов) составила < 1 % по данным ELISA с кислотной диссоциацией и 3,8 % — по данным анализа Biacore;
• Частота нейтрализующих антител (без учета дозы и неустойчиво-положительных пациентов) составила < 1 %;
• По сравнению с пациентами, у которых антитела не развивались, никакой взаимосвязи между присутствием антипанитумумабных антител и фармакокинетикой, эффективностью и безопасностью не наблюдалось.

В комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или оксалиплатина:

• Частота аффинных антител (исключая пациентов с положительными результатами до начала применения препарата) составила 1 % по данным ELISA с кислотной диссоциацией и < 1 % — по данным анализа Biacore;
• Частота нейтрализующих антител (исключая пациентов с положительными результатами до начала применения препарата) составила < 1 %;
• У пациентов, у которых антитела к Вектибиксу были выявлены, не было обнаружено свидетельств изменения профиля безопасности.

Определение образования антител зависит от чувствительности и специфичности анализа. На частоту выявления положительных результатов по антителам могут влиять несколько факторов, включая методологию определения, подготовку образца, время отбора образцов, сопутствующую терапию и сопутствующие заболевания. Следовательно, сравнение результатов по антителам с другими препаратами может привести к ложным выводам.

Фармакокинетика.

Вектибикс, применяемый как монотерапия или в комбинации с химиотерапией, демонстрирует нелинейную фармакокинетику.

После однократного введения панитумумаба в течение 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличивалась более чем пропорционально дозе, а клиренс (CL) панитумумаба снижался с 30,6 до 4,6 мл/день/кг при увеличении дозы с 0,75 до 9 мг/кг. Однако при дозах, превышающих 2 мг/кг, AUC панитумумаба увеличивалась пропорционально дозе.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг один раз в 2 недели в течение одногородинной инфузии) концентрации панитумумаба достигали стационарного уровня к третьей инфузии, при этом максимальная и минимальная концентрации составляли 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл соответственно. Показатели (± стандартное отклонение [SD]) AUC0-tau и CL составили 1306 ± 374 мкг•день/мл и 4,9 ± 1,4 мл/кг/день соответственно. Период полувыведения составлял приблизительно 7,5 дня (в диапазоне от 3,6 до 10,9 дня).

Фармакокинетический анализ группы пациентов проводился с целью изучения потенциального влияния выбранных ковариат на фармакокинетику панитумумаба. Полученные результаты свидетельствуют, что возраст (21–88 лет), пол, раса, функция печени и функция почек пациента, а также применение химиотерапевтических средств, степень окрашивания мембран EGFR (1+, 2+, 3+) в клетках опухоли не оказывают существенного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Клинические исследования фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Вектибикс назначают для лечения взрослых с метастатическим колоректальным раком (mCRC) с немутантным (диким) типом RAS:

• в качестве первой линии в комбинированной терапии по схеме ФОЛФОКС /FOLFOX/ или ФОЛФИРИ /FOLFIRI/;
• в качестве второй линии в комбинированной терапии по схеме ФОЛФИРИ /FOLFIRI/ для пациентов, получавших в первой линии химиотерапию на основе фторпиримидина (за исключением иринотекана);
• в качестве монотерапии при отсутствии эффекта после лечения по схемам химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

Противопоказания.

Наличие в анамнезе тяжелых или угрожающих жизни реакций гиперчувствительности к действующему веществу или вспомогательным компонентам, входящим в состав препарата Вектибикс (см. раздел «Особенности применения»).

Интерстициальная пневмония или пневмофиброз (см. раздел «Особенности применения»).

Применение Вектибикса в схемах химиотерапии, содержащих оксалиплатин, противопоказано пациентам с mCRC с мутацией RAS или с неизвестным статусом RAS mCRC (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность, период грудного вскармливания.

Детский возраст.

Особые меры безопасности.

Приготовленный раствор для инфузий Вектибикса предназначен для однократного использования. Вектибикс следует разводить в растворе для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) хлорида натрия. Процедуру введения должны выполнять исключительно квалифицированные работники системы здравоохранения с соблюдением асептических методик. Нельзя взбалтывать или энергично встряхивать содержимое флакона. Вектибикс следует визуально осмотреть перед применением. Раствор должен быть бесцветным или может содержать видимые аморфные белковые частицы от прозрачных до белого цвета (которые будут удалены при фильтрации). Не применяйте Вектибикс, если его внешний вид не соответствует описанному выше. Наберите достаточное количество Вектибикса для приготовления дозы 6 мг/кг, используя только подкожную иглу калибра 21 или меньшего. Не используйте устройства без иглы (например, адаптеры для флаконов) для удаления содержимого флакона. Разведите в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше 1000 мг необходимо разводить в 150 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %), растворе для инъекций (см. раздел «Способ применения и дозы»). Разбавленный раствор следует перемешать, аккуратно поворачивая флакон, не встряхивая.

Вектибикс необходимо вводить с использованием фильтра с размером пор 0,2 или 0,22 мкм и низкой способностью связывания белков, через периферическую систему или постоянный катетер.

Не наблюдалось несовместимости между Вектибиксом и раствором для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) хлорида натрия в поливинилхлоридных или полиолефиновых пакетах. Использованный флакон вместе с оставшейся в нем жидкостью после однократного применения должен быть утилизирован.

Утилизируйте флакон и любые остатки жидкости, оставшиеся во флаконе после однократного применения.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственного взаимодействия при одновременном применении Вектибикса и иринотекана у пациентов с mCRC показали, что фармакокинетика иринотекана и его активного метаболита SN-38 не изменяется. Результаты перекрестного сравнительного исследования показали, что лечение по схемам на основе иринотекана (IFL или FOLFIRI) не оказывает никакого влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Одновременное применение Вектибикса в комбинации с химиотерапией, содержащей IFL или бевацизумаб, не рекомендуется. Высокая частота тяжелой диареи наблюдалась при применении панитумумаба в комбинации с IFL (см. раздел «Особенности применения»); повышение токсичности и увеличение числа летальных случаев отмечалось при применении панитумумаба в комбинации с химиотерапией и бевацизумабом (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Противопоказано применение Вектибикса в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, у пациентов с метастатическим колоректальным раком в случае, если опухоль имеет ген RAS mCRC с признаками мутации или если статус RAS mCRC опухоли неизвестен. Продолжительность безрецидивной выживаемости и общую выживаемость изучали у пациентов с мутацией RAS, получавших панитумумаб или схему химиотерапии FOLFOX (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Особенности применения.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует чётко фиксировать наименование и номер серии введённого препарата.

Кожные реакции и реакции токсичности мягких тканей

Фармакологический эффект, наблюдаемый при применении ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), проявлялся в виде кожных реакций и наблюдался почти у всех пациентов (приблизительно 94 %), получавших терапию Вектибиксом. Тяжёлые (степень NCI-CTC 3) кожные реакции были зарегистрированы у 23 %, а угрожающие жизни (степень NCI-CTC 4) кожные реакции — у < 1 % пациентов, получавших Вектибикс как монотерапию и в комбинации с химиотерапией (n = 2224) (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии у пациента кожных реакций 3 степени (CTCAE версия 4,0) или выше, либо таких, которые считаются непереносимыми, необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, приведённым в разделе «Способ применения и дозы».

В клинических исследованиях сообщалось, что тяжёлые кожные реакции (включая стоматит) приводили к инфекционным осложнениям, включая сепсис и некротический фасциит, которые в редких случаях приводили к летальному исходу, а также к локальным абсцессам, требующим хирургического вмешательства и установки дренажа. Пациенты, у которых развиваются тяжёлые кожные реакции или токсичность мягких тканей, либо у которых реакции усиливаются во время лечения Вектибиксом, должны находиться под медицинским наблюдением с целью выявления воспалительных или инфекционных осложнений (включая флегмону и некротический фасциит) и получения немедленного соответствующего лечения. У пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались угрожающие жизни и летальные инфекционные осложнения, включая некротический фасциит и сепсис. Редкие случаи синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза наблюдались у пациентов, получающих Вектибикс в пострегистрационный период. При кожной токсичности или токсичности мягких тканей, связанной с тяжёлым или угрожающим жизни воспалением или инфекционным осложнением, следует приостановить или прекратить приём Вектбиикса.

При лечении кожных реакций необходимо учитывать тяжесть случая. Дальнейшее наблюдение и лечение кожных реакций должно основываться на степени тяжести проявлений и может включать нанесение на поражённые участки кожи увлажняющего средства, фотозащитного средства (SPF > 15 УФА и УФВ), топического стероидного крема (не более 1 % гидрокортизона) и приём антибиотика внутрь (например, доксициклина). Пациентам, у которых появились сыпь или кожная токсичность во время лечения, также рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, а также ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить кожные реакции.

Пациентам следует применять увлажняющее средство и солнцезащитный крем для кожи лица, рук, ног, шеи, спины и груди каждое утро в течение всего периода лечения, а топический стероидный крем — на кожу лица, рук, ног, шеи, спины и груди каждый вечер в течение всего периода лечения.

Лёгочные осложнения

Пациенты с интерстициальной пневмонией, пневмофиброзом в анамнезе или с признаками этих заболеваний исключались из клинических исследований. Случаи интерстициального лёгочного процесса (ИЛП), как летальные, так и нелетальные, наблюдались преимущественно у пациентов японской национальности. При остром начале или усилении лёгочных симптомов лечение Вектибиксом необходимо прервать и немедленно обратить внимание на эти симптомы. При диагностике ИЛП применение Вектбиикса следует прекратить на длительный срок и начать соответствующее лечение пациента. При наличии в анамнезе интерстициальной пневмонии или пневмофиброза необходимо тщательно взвесить пользу от терапии панитумумабом и риск лёгочных осложнений.

Нарушения электролитного баланса

У некоторых пациентов наблюдалось прогрессирующее снижение уровня магния, приводившее к тяжёлой (степень 4) гипомагниемии. Необходимо проверять пациентов на наличие гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии до начала лечения Вектибиксом и периодически в течение 8 недель после окончания терапии (см. раздел «Побочные реакции»). При необходимости рекомендуется восполнение магния электролитами.

Наблюдались и другие нарушения электролитного баланса, включая гипокалиемию. Также рекомендуется контролировать состояние пациентов и при необходимости — восполнять уровень этих электролитов.

Реакции, связанные с инфузией

В клинических исследованиях при монотерапии и комбинированной терапии метастатического колоректального рака (n = 2224) сообщалось о реакциях, связанных с инфузионным введением (возникающих в течение 24 часов после инфузии), включая тяжёлые реакции, связанные с инфузией (степень NCI-CTC 3 и 4), у пациентов, получавших лечение Вектибиксом.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьёзных реакциях, связанных с инфузией, включая редкие случаи летальных исходов. Если во время или после инфузии возникает тяжёлая или угрожающая жизни реакция (например, бронхоспазм, отёк Квинке, артериальная гипотензия, необходимость парентерального лечения, анафилаксия), приём Вектбиикса необходимо окончательно прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Если у пациентов наблюдаются лёгкие или умеренные (CTCAE, версия 4,0, степени 1 и 2) реакции, связанные с инфузией, скорость инфузии следует уменьшить в ходе текущего введения. Рекомендуется поддерживать такую сниженную интенсивность вливания при всех последующих введениях.

Иногда реакции гиперчувствительности возникали более чем через 24 часа после инфузии, включая случай летального отёка Квинке. В связи с этим пациента следует проинформировать о возможности развития отсроченной реакции гиперчувствительности и о том, что при появлении симптомов он должен немедленно сообщить об этом своему врачу.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность наблюдалась у пациентов с тяжёлой диареей и дегидратацией. Пациентам с тяжёлой диареей следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу.

Вектибикс в комбинации с химиотерапией иринотеканом, болюсным 5-фторурацилом и лейковорином (ИФЛ)

У пациентов, получавших Вектибикс в комбинации со схемой ИФЛ [болюсный 5-фторурацил (500 мг/м²), лейковорин (20 мг/м²) и иринотекан (125 мг/м²)], наблюдалась высокая частота случаев тяжёлой диареи, поэтому следует избегать применения Вектбиикса в комбинации с ИФЛ (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и схемами химиотерапии

Сокращение времени выживания без прогрессирования заболевания и увеличение летальности наблюдались в группе пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией. Также в группах лечения Вектибиксом в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией отмечалась повышенная частота тромбоэмболии лёгочной артерии, инфекций (преимущественно дерматологического происхождения), диареи, электролитного дисбаланса, тошноты, рвоты и обезвоживания. Вектибикс не следует назначать в комбинации с бевацизумабом, входящим в состав схем химиотерапии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вектибикс в комбинации с химиотерапией с оксалиплатином у пациентов с мутантным RAS mCRC или с неизвестным статусом RAS

Противопоказано применение Вектбиикса в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, у пациентов с метастатическим колоректальным раком в случае, когда опухоль содержит мутацию гена RAS mCRC или когда статус RAS mCRC опухоли неизвестен (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания»).

Сокращение времени выживания без прогрессирования заболевания (PFS) и снижение общего уровня выживаемости (OS) наблюдались у пациентов с мутациями KRAS (экзон 2) и дополнительными RAS мутациями (KRAS [экзоны 3 и 4] или NRAS [экзоны 2, 3, 4]), получавших панитумумаб в сочетании с инфузионным введением 5-фторурацила, лейковорина и оксалиплатина (FOLFOX), по сравнению с монотерапией FOLFOX (см. раздел «Фармакодинамика»).

Статус RAS-мутации следует определять с использованием утверждённого метода испытания в аккредитованной лаборатории (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если Вектибикс применяют в комбинации с FOLFOX, рекомендуется определять мутационный статус в лаборатории, участвующей в программе обеспечения качества определения RAS или статуса дикого типа, подтверждаемого повторным исследованием.

Офтальмологическая токсичность

Наблюдались серьёзные случаи кератита и язвенного кератита, которые могут привести к перфорации роговицы. Пациентам с признаками и симптомами, указывающими на кератит, такими как острое или прогрессирующее воспаление глаза, слезотечение, светобоязнь, помутнение зрения, боль в глазу и/или покраснение глаза, следует обратиться к специалисту-офтальмологу.

Если подтверждается диагноз язвенного кератита, лечение препаратом Вектибикс следует приостановить или прекратить. При постановке диагноза кератита необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения.

Вектибикс следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе кератита, язвенного кератита и тяжёлой сухости глаз. Использование контактных линз также является фактором риска развития кератита и язвы.

Пациенты со статусом 2 балла по шкале ECOG, получающие Вектибикс в комбинации с химиотерапией

Пациентам со статусом 2 балла по шкале ECOG рекомендуется оценить соотношение пользы и риска до начала назначения Вектбиикса в комбинации с химиотерапией для лечения mCRC. Положительный баланс пользы/риска не был задокументирован для пациентов со статусом 2 балла по шкале ECOG.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдалось никаких различий в безопасности или эффективности монотерапии Вектбииксом у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет). Однако у пациентов пожилого возраста, получавших Вектибикс в комбинации со схемой FOLFIRI или химиотерапией по схеме FOLFOX, наблюдалось повышенное количество серьёзных побочных реакций (по сравнению с применением только химиотерапии) (см. раздел «Побочные реакции»).

Предупреждения относительно вспомогательных веществ

Этот лекарственный препарат содержит 3,45 мг натрия на 1 мл, что эквивалентно 0,17 % максимальной дозы 2 г в день для взрослых, рекомендованной ВОЗ.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных о применении Вектбиикса у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных выявили наличие репродуктивной токсичности, но риск для человека неизвестен. С учётом того, что рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) участвуют в контроле пренатального развития и играют важную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки развивающегося эмбриона, Вектибикс может представлять угрозу для плода при применении препарата в период беременности.

Известно, что человеческий IgG проходит через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может передаваться от беременной женщины к развивающемуся плоду. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять средства контрацепции во время лечения Вектбииксом и в течение 2 месяцев после окончания терапии. При наступлении беременности во время лечения или применении препарата в период беременности пациентку необходимо проинформировать о риске потери ребёнка или потенциальной угрозе для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко женщины. Поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, панитумумаб также может обладать этим свойством. Потенциал всасывания и вреда для ребёнка после приёма неизвестен. Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Вектбииксом и в течение 2 месяцев после окончания терапии.

Фертильность

Исследования на животных показали обратимое влияние на менструальный цикл и снижение фертильности у самок обезьян. Панитумумаб может негативно влиять на способность женщины забеременеть.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автомобилем или другими механизмами.

Вектибикс может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Если у пациентов возникают связанные с лечением симптомы, влияющие на зрение и/или концентрацию внимания, рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и использования механизмов до исчезновения таких эффектов.

Способ применения и дозы.

Лечение Вектібіксом должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Перед началом лечения Вектібіксом необходимо получить подтверждение статуса RAS дикого типа (KRAS и NRAS). Статус мутации должен определяться в специализированной лаборатории с использованием валидированного метода детекции мутаций KRAS (экзоны 2, 3 и 4) и NRAS (экзоны 2, 3 и 4).

Способ применения.

Вектібікс необходимо вводить путем внутривенной инфузии с помощью инфузионного насоса.

Перед введением Вектібікс следует развести в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) до максимальной концентрации, не превышающей 10 мг/мл (инструкцию по приготовлению раствора см. в разделе «Особые меры безопасности»).

Вектібікс необходимо вводить с использованием фильтра с размером пор 0,2 или 0,22 микрометра с низкой способностью связывания с белками, через периферическую вену или постоянный катетер. Рекомендуемое время инфузии составляет приблизительно 60 минут. Если первая инфузия перенесена пациентом нормально, последующие инфузии могут продолжаться от 30 до 60 минут. Дозы, превышающие 1000 мг, необходимо вводить в течение приблизительно 90 минут (см. раздел «Особые меры безопасности»).

До и после введения Вектібіксса инфузионную систему необходимо промыть раствором хлорида натрия, чтобы избежать смешивания с другими лекарственными средствами или внутривенными растворами.

В случае возникновения реакций, связанных с инфузией, может потребоваться снижение скорости инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Вектібікс нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Инструкцию по разведению лекарственного средства перед введением см. в разделе «Особые меры безопасности».

Дозы.

Рекомендуемая доза Вектібікса составляет 6 мг/кг массы тела 1 раз в две недели.

Может потребоваться коррекция дозы Вектібікса в случае серьезных (степень 3 и выше) дерматологических реакций (см. таблицу 1).

Таблица 1.

1 Более или равно 3 степени: определяется как тяжелое или опасное для жизни.

Особые группы пациентов.

Безопасность и эффективность применения Вектибикса у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучались.

Нет клинических данных о коррекции дозы у пожилых пациентов.

Дети.

Исследований по применению препарата Вектибикс детям для лечения колоректального рака не проводили.

Передозировка.

В клинических исследованиях изучались дозы до 9 мг/кг включительно. Передозировка была установлена при превышении рекомендованной терапевтической дозы в два раза (12 мг/кг). Побочные проявления, наблюдавшиеся в виде токсичности со стороны кожи, диареи, обезвоживания и слабости, соответствовали профилю безопасности при применении в рекомендованной дозе.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

На основании анализа всех клинических исследований пациентов с mCRC, получавших Вектибикс в режиме монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n = 2224), чаще всего сообщалось о кожных реакциях, которые возникали примерно у 94 % больных. Эти реакции связаны с фармакологическим действием Вектибикса, и большинство из них имели легкую или умеренную степень тяжести; в 23 % случаев реакции были тяжелыми (класс 3 по NCI-CTC) и < 1 % — угрожающими жизни (класс 4 по NCI-CTC). По вопросам клинического контроля кожных реакций, включая коррекцию дозы, см. раздел «Особенности применения».

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов, очень часто проявлялись со стороны желудочно-кишечного тракта [диарея (46 %), тошнота (39 %), рвота (26 %), запор (23 %) и боли в животе (23 %)]; общие нарушения [повышенная утомляемость (35 %), лихорадка (21 %)]; нарушения метаболизма и питания [снижение аппетита (30 %)]; инфекции и инвазии [паронихия (20 %)]; а также кожные реакции и реакции со стороны подкожных тканей [сыпь (47 %), акнеформный дерматит (39 %), зуд (36 %), эритема (33 %) и сухость кожи (21 %)].

Сводка побочных реакций в виде таблицы

В таблице 2 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований у пациентов с mCRC, получавших панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n = 2224), а также в спонтанных сообщениях. Нежелательные эффекты в каждой категории перечислены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица 2.

1 См. раздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

2 См. раздел «Особенности применения»: Реакции, связанные с инфузией.

3 См. раздел «Особенности применения»: Легочные осложнения.

4 Некроз кожи, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и язвенный кератит — это побочные реакции, связанные с применением панитумумаба, о которых сообщалось в пострегистрационный период. Для этих побочных реакций максимальная категория частоты оценивалась по верхней границе 95 % доверительного интервала для точечной оценки на основании нормативных рекомендаций по оценке частоты побочных реакций в спонтанных сообщениях. Максимальная частота оценена по верхней границе 95 % доверительного интервала для точечной оценки, а именно 3/2224 (или 0,13 %).

Профиль безопасности Вектибикса в комбинации с химиотерапией включает зарегистрированные побочные реакции при применении Вектибикса (в виде монотерапии) и токсичность режима химиотерапии, применяемого одновременно. Новых проявлений токсичности или ухудшения ранее установленной токсичности за пределами ожидаемого суммарного эффекта не наблюдалось. Реакции на коже чаще всего наблюдались у пациентов, получавших панитумумаб в комбинации с химиотерапией. Другие реакции токсичности, наблюдавшиеся с большей частотой по сравнению с монотерапией, включают гипомагниемию, диарею и стоматит. Эти токсические реакции часто приводили к прекращению приема Вектибикса или прекращению химиотерапии.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны пищеварительной системы.

О диарее сообщалось преимущественно в легкой и умеренной форме. Тяжелая диарея (3–4 степени по шкале NCI-CTC) наблюдалась у 2 % пациентов, получавших монотерапию Вектибиксом, и у 16 % пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией.

Известны случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов с признаками диареи и дегидратации (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с инфузией.

В ходе клинических исследований монотерапии и комбинированной терапии mCRC (n = 2224) инфузионные реакции (появление в течение 24 часов после любой инфузии), которые могут включать такие симптомы/признаки, как озноб, лихорадка или одышка, наблюдались примерно у 5 % пациентов, получавших лечение Вектибиксом, из которых 1 % были тяжелыми (3–4 степени по шкале NCI-CTC).

Случай летального исхода из-за ангионевротического отека был зарегистрирован у пациента с метастазами плоскоклеточного рака головы и шеи, получавшего лечение Вектибиксом в клинических исследованиях. Летальный случай произошел в течение 24 часов после повторного введения на фоне ангиоедемы (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В пострегистрационный период также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникающих спустя более 24 часов после введения.

По вопросу мер, необходимых при реакциях, связанных с инфузией, см. раздел «Особенности применения».

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Высыпания на коже преимущественно возникали на лице, верхней части грудной клетки и спины, однако могли распространяться на конечности. Имеются сообщения о том, что в результате развития тяжелых реакций со стороны кожи и подкожных тканей возникали инфекционные осложнения, включая сепсис (в редких случаях приводившие к летальному исходу), и локальные абсцессы, требовавшие хирургического вмешательства и установления дренажа. Первые симптомы дерматологической реакции появлялись в течение 10 дней, а исчезали в среднем через 31 день после введения последней дозы Вектибикса.

Паронихия ассоциировалась с отеком боковых валиков ногтей на руках и ногах.

Дерматологические реакции (включая эффекты со стороны ногтей), отмечавшиеся у пациентов, получавших лечение Вектибиксом или другими ингибиторами EGFR, были связаны с фармакологическим действием терапии.

Во всех клинических исследованиях реакции со стороны кожи наблюдались примерно у 94 % пациентов, получавших Вектибикс в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n = 2224). Эти реакции проявлялись в основном в виде высыпаний и акнеформного дерматита и по тяжести были от легкой до умеренной степени. Тяжелые реакции со стороны кожи (3 степени по шкале NCI-CTC) наблюдались у 23 %, а угрожающие жизни реакции со стороны кожи (4 степени по шкале NCI-CTC) были выявлены у < 1 % пациентов. У пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались угрожающие жизни и летальные инфекционные осложнения, включая некротизирующий фасциит и сепсис (см. раздел «Особенности применения»).

По вопросу дерматологических реакций, включая рекомендации по модификации дозы при клиническом применении препарата, см. раздел «Особенности применения».

В пострегистрационный период редко сообщалось о случаях некроза кожи, синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза (см. раздел «Особенности применения»).

Офтальмологическая токсичность.

Сообщалось о тяжелых случаях кератита и язвенного кератита, которые могут привести к перфорации роговицы (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов.

Не наблюдалось никаких различий в безопасности или эффективности монотерапии Вектибиксом у пожилых пациентов (≥ 65 лет). Однако повышенное количество серьезных побочных реакций наблюдалось у пожилых пациентов, получавших Вектибикс в комбинации со схемой FOLFIRI (45 % против 32 %) или химиотерапией по схеме FOLFOX (52 % против 37 %) по сравнению с применением только химиотерапии (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией была диарея у пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией по схеме FOLFOX или FOLFIRI, а также обезвоживание и легочная эмболия, когда пациенты получали Вектибикс в комбинации с FOLFIRI.

Безопасность применения Вектибикса у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не изучалась.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

Флакон

3 года.

Раствор для инфузий

Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических веществ. Продукт следует использовать немедленно после разведения. Если раствор не был использован своевременно, пользователь несет ответственность за условия и срок хранения, которые не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C. Разведенный раствор нельзя замораживать.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 ℃).

Не замораживать.

Хранить во вскрытом флаконе.

Хранить в недоступном для детей месте.

По вопросу условий хранения готового раствора см. раздел «Срок годности».

Несовместимость.

Этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особые меры безопасности».

Упаковка.

Флаконы по 5 мл № 1 в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Амджен Европа Б.В.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды.