Vectibix

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU WETIBIKS (VECTIBIX®)

Skład:

substancja czynna: panitumumab;

1 ml stężenia zawiera 20 mg panitumumabu;

substancje pomocnicze: natrium chloridum; natrium acetas trihydricus; acidum aceticum glacial; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężenie do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwna ciecz, może zawierać amorficzne cząstki białkowe od przezroczystych po białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory EGFR (receptor czynnika wzrostu naskórkowego). Panitumumab. Kod ATC L01FE02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Panitumumab to rekombinowany, całkowicie ludzki monoklonalny przeciwciało klasy IgG2, które wiąże się z wysokim powinowactwem i specyficznością z ludzkim receptorem czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR). EGFR to transbłonowy glikoproteinowy receptor należący do podrodziny receptorów tyrozynokinaz typu I, obejmującej EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 i HER4. EGFR odgrywa istotną rolę w wzroście komórek w normalnej tkance nabłonkowej, w tym w skórze i mieszkach włosowych, oraz jest eksprymowany na wielu komórkach nowotworowych.

Panitumumab wiąże się z domeną ligandową receptora EGFR i hamuje autofosforylację receptora wywołaną przez wszystkie znane ligandy EGFR. Wiązanie panitumumabu z EGFR prowadzi do internalizacji receptora, hamowania wzrostu komórek, indukcji apoptozy oraz obniżenia produkcji interleukiny 8 i czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF).

Geny KRAS (onkogen wirusowy sarkomy szczura 2 Kirstena) oraz NRAS (onkogen wirusowy neuroblastoma RAS) są ściśle powiązanymi członkami rodziny onkogenów RAS. Geny KRAS i NRAS kodują małe białka wiążące GTP, które uczestniczą w przekazywaniu sygnału. Szereg bodźców, w tym bodziec pochodzący od EGFR, aktywuje KRAS i NRAS, które z kolei stymulują inne białka wewnątrzkomórkowe, wspomagając proliferację komórek, przeżycie komórek oraz angiogenezę.

Mutacje aktywujące w genach RAS występują często w różnych nowotworach człowieka i odgrywają rolę zarówno w onkogenezie, jak i w progresji nowotworu.

Skutki farmakodynamiczne

Badania in vitro oraz badania in vivo na zwierzętach wykazały, że panitumumab hamuje wzrost i przeżycie komórek nowotworowych eksprymujących EGFR. Efekt przeciwnowotworowy panitumumabu nie był obserwowany w ksenotransplantatach ludzkich guzów nieeksprymujących EGFR. Dodanie panitumumabu do leczenia łączonego z radioterapią, chemioterapią lub innymi terapiami celowanymi w badaniach na zwierzętach prowadziło do wzmocnienia działania przeciwnowotworowego w porównaniu z leczeniem samą radioterapią, chemioterapią lub innymi terapiami celowanymi.

Reakcje dermatologiczne (w tym objawy dotyczące paznokci), obserwowane u pacjentów leczonych Vectibixem lub innymi inhibitorami EGFR, są związane z działaniem farmakologicznym terapii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Imunogenność

Wszystkie lecznicze białka mają potencjał do wywoływania odpowiedzi immunologicznej. Dane dotyczące rozwoju przeciwciał anty-panitumumab oceniano za pomocą dwóch różnych diagnostycznych testów immunologicznych, umożliwiających wykrycie przeciwciał o różnym powinowactwie (ELISA – wykrywanie przeciwciał o wysokim powinowactwie oraz test biosensorowy – wykrywanie przeciwciał o wysokim i niskim powinowactwie). U pacjentów, u których surowica była dodatnia w dowolnym teście immunologicznym, przeprowadzano analizę in vitro w celu wykrycia przeciwciał neutralizujących.

Jako monoterapia:

• Częstość występowania przeciwciał o wysokim powinowactwie (bez uwzględnienia dawki i pacjentów z wynikami niestabilnie pozytywnymi) wynosiła < 1 % według ELISA z dysocjacji kwasowej oraz 3,8 % według analizy Biacore;
• Częstość występowania przeciwciał neutralizujących (bez uwzględnienia dawki i pacjentów z wynikami niestabilnie pozytywnymi) wynosiła < 1 %;
• W porównaniu z pacjentami, u których nie rozwinęły się przeciwciała, nie zaobserwowano związku między obecnością przeciwciał anty-panitumumab a farmakokinetyką, skutecznością ani bezpieczeństwem leku.

W połączeniu z chemioterapią opartą na irynotekanie lub oksaliplatynie:

• Częstość występowania przeciwciał o wysokim powinowactwie (wykluczając pacjentów z wynikami pozytywnymi przed podaniem leku) wynosiła 1 % według ELISA z dysocjacji kwasowej oraz < 1 % według analizy Biacore;
• Częstość występowania przeciwciał neutralizujących (wykluczając pacjentów z wynikami pozytywnymi przed podaniem leku) wynosiła < 1 %;
• Nie stwierdzono żadnych dowodów zmiany profilu bezpieczeństwa u pacjentów, u których wykryto przeciwciała przeciwko Vectibixowi.

Wykrywalność przeciwciał zależy od czułości i specyficzności testu. Na częstość stwierdzania pozytywnych wyników przeciwciał mogą wpływać różne czynniki, w tym metodyka testu, przygotowanie próbki, czas pobrania próbek, terapia towarzysząca oraz istniejące choroby. W związku z tym porównywanie wyników dotyczących przeciwciał do innych produktów może prowadzić do błędnych wniosków.

Farmakokinetyka.

Vectibix stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z chemioterapią wykazuje nieliniową farmakokinetykę.

Po podaniu pojedynczej dawki panitumumabu w trakcie jednogodzinnej infuzji pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) wzrastało bardziej niż proporcjonalnie do dawki, a klirens (CL) panitumumabu zmniejszał się z 30,6 do 4,6 ml/dzień/kg przy zwiększeniu dawki z 0,75 do 9 mg/kg. Jednak przy dawkach przekraczających 2 mg/kg wzrost AUC panitumumabu był proporcjonalny do dawki.

Przy zalecanym schemacie dawkowania (6 mg/kg co 2 tygodnie w trakcie jednogodzinnej infuzji) stężenia panitumumabu osiągały stacjonarne poziomy już po trzeciej infuzji, z wartościami (± odchylenie standardowe [SD]) stężenia maksymalnego i minimalnego wynoszącymi odpowiednio 213 ± 59 i 39 ± 14 μg/ml. Wartości (± SD) AUC0-tau oraz CL wynosiły odpowiednio 1306 ± 374 μg•dzień/ml oraz 4,9 ± 1,4 ml/kg/dzień. Okres półtrwania wynosił około 7,5 dnia (w zakresie od 3,6 do 10,9 dnia).

Analizę farmakokinetyczną przeprowadzono w grupie pacjentów w celu zbadania potencjalnego wpływu wybranych kowariacji na farmakokinetykę panitumumabu. Uzyskane wyniki wskazują, że wiek (21–88 lat), płeć, rasa, funkcja wątroby i nerek pacjenta, leki chemioterapeutyczne oraz stopień zabarwienia błon komórkowych EGFR (1+, 2+, 3+) w komórkach nowotworowych nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę panitumumabu.

Nie przeprowadzono badań klinicznych farmakokinetyki panitumumabu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Vectibix stosuje się w leczeniu dorosłych z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC) z niemutowanym (typu dzikiego) genem RAS:

• w pierwszej linii w terapii skojarzonej według schematu FOLFOX lub FOLFIRI;
• w drugiej linii w terapii skojarzonej według schematu FOLFIRI u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię opartą na fluoropirydynie (z wyłączeniem irynotekanu);
• jako monoterapię w przypadku braku efektu po leczeniu schematami chemioterapii opartymi na fluoropirydynie, oksaliplatynie i irynotekanie.

Przeciwwskazania.

W wywiadzie występują ciężkie lub zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości na substancję czynną lub substancje pomocnicze zawarte w leku Vectibix (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Choroba płucna międzybłonkowa lub płuca włókniste (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Stosowanie Vectibixu w schematach chemioterapii zawierających oksaliplatynę jest przeciwwskazane u pacjentów z mCRC z mutacją genu RAS lub z nieznanym statusem RAS mCRC (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ciąża, okres karmienia piersią.

Wiek dziecięcy.

Szczególne środki ostrożności.

Przygotowany roztwór do wlewu dożylnej przeznaczony jest do jednorazowego użytku. Vectibix należy rozcieńczać w roztworze do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu. Procedurę podania należy wykonywać wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny z zachowaniem technik jałowych. Nie wolno wstrząsać ani intensywnie mieszać zawartości fiolki. Przed zastosowaniem należy wizualnie ocenić roztwór Vectibix. Roztwór powinien być bezbarwny lub może zawierać widoczne amorfne cząstki białkowe od przezroczystych do białych (które zostaną usunięte przez filtrację podczas przepływu). Nie należy stosować Vectibixu, jeśli jego wygląd zewnętrzny nie odpowiada opisanemu powyżej. Pobrać odpowiednią ilość Vectibixu w celu przygotowania dawki 6 mg/kg, stosując wyłącznie igłę do wstrzykiwań podskórnych kalibru 21 lub mniejszego. Nie należy stosować urządzeń bezigłowych (np. adapterów do fiolki) do usuwania zawartości fiolki. Rozcieńczyć do końcowej objętości 100 ml. Ostateczna stężenie nie powinno przekraczać 10 mg/ml. Dawki powyżej 1000 mg należy rozcieńczać w 150 ml roztworu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Rozcieńczony roztwór należy wymieszać ostrożnie obracając fiolkę, nie wstrząsając.

Vectibix należy podawać z użyciem filtra o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrometra i niskiej zdolności wiązania białek, przez układ obwodowy lub za pomocą stałego cewnika.

Nie zaobserwowano niezgodności między Vectibixem a roztworem do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu w workach z poli(chlorku winylu) ani workach poliolefinowych. Użytą fiolkę wraz z pozostałym po jednorazowym użyciu płynem należy wyrzucić.

Fiolkę oraz wszelkie pozostałości płynu po jednorazowym użyciu należy zutylizować.

Wszelkie nieużywane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji leków przy jednoczesnym stosowaniu Vectibixu i irynotekanu u pacjentów z mCRC wykazały, że farmakokinetyka irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38 nie ulega zmianie. Wyniki badania porównawczego krzyżowego wykazały, że leczenie schematami opartymi na irynotekanie (IFL lub FOLFIRI) nie ma wpływu na farmakokinetykę panitumumabu.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Vectibixu w połączeniu z chemioterapią zawierającą IFL lub bevacizumab. Wysoka częstość występowania ciężkiej biegunki obserwowana była przy stosowaniu panitumumabu w połączeniu z IFL (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); zwiększenie toksyczności i liczby przypadków śmiertelnych obserwowano przy stosowaniu panitumumabu w połączeniu z chemioterapią i bevacizumabem (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne środki ostrożności”).

Przeciwwskazane jest stosowanie Vectibixu w połączeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, jeśli guz ma zmutowany gen RAS mCRC lub jeśli status RAS mCRC guza jest nieznany. Krótkoterminowe przeżycie bez postępu choroby oraz całkowitą długość przeżycia badano u pacjentów z mutacją RAS, którzy otrzymywali panitumumab lub schemat chemioterapii FOLFOX (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne środki ostrożności”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Śledzenie produktu

W celu poprawienia śledzenia produktów biologicznych, należy dokładnie dokumentować nazwę handlową oraz numer serii podanego leku.

Reakcje skórne i toksyczność miękkich tkanek

Efekt farmakologiczny obserwowany po zastosowaniu inhibitorów receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) objawia się reakcjami skórnymi i występuje u niemal wszystkich pacjentów (około 94 %) leczonych lekiem Vectibix. Ciężkie (stopień NCI-CTC 3) reakcje skórne odnotowano u 23 %, a zagrożujące życie (stopień NCI-CTC 4) reakcje skórne – u < 1 % pacjentów otrzymujących Vectibix w monoterapii oraz w połączeniu z chemioterapią (n = 2224) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia u pacjenta reakcji skórnych stopnia 3 (CTCAE wersja 4.0) lub wyższego, lub uznanych za nietolerowane, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w sekcji „Sposób podania i dawki”.

W badaniach klinicznych zgłaszano infekcyjne powikłania wynikające z ciężkich reakcji skórnych (w tym stomatytu), w tym sepsę i faszcytę nekrotyczną, które rzadko prowadziły do zgonu, oraz lokalne ropnie wymagające interwencji chirurgicznej i drenażu. Pacjenci, u których wystąpiły ciężkie reakcje skórne lub toksyczność miękkich tkanek, lub u których reakcje nasiliły się podczas leczenia Vectibixem, powinni być poddawani nadzorowi medycznemu w celu wykrycia powikłań zapalnych lub infekcyjnych (w tym zapalenia tkanki podskórnej i faszcyty nekrotycznej) oraz otrzymać natychmiastową odpowiednią terapię. U pacjentów leczonych Vectibixem obserwowano poważne i śmiertelne powikłania infekcyjne, w tym faszcytę nekrotyczną i sepsę. Rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekroliozy obserwowano u pacjentów przyjmujących Vectibix w okresie pogwarancyjnym. W przypadku toksyczności skórnej lub toksyczności miękkich tkanek związanej z ciężkim lub zagrożonym zapaleniem lub infekcyjnym powikłaniem, należy wstrzymać lub całkowicie przerwać leczenie Vectibixem.

Podczas leczenia reakcji skórnych należy brać pod uwagę stopień nasilenia przypadku. Dalsza kontrola i leczenie reakcji skórnych powinny opierać się na nasileniu objawów i mogą obejmować stosowanie na dotknięte obszary skóry środka nawilżającego, środka ochronnego przed promieniowaniem UV (SPF > 15, chroniącego przed UV A i UV B), miejscowego kremu sterydowego (nie więcej niż 1 % hydrokortyzonu) oraz doustnego antybiotyku (np. doksycyklina). Pacjentom, u których wystąpiły wysypki lub toksyczność skórna, zaleca się również stosowanie ochronnych przed słońcem środków oraz nakryć głowy, a także ograniczenie przebywania na słońcu, ponieważ światło słoneczne może nasilać reakcje skórne.

Pacjenci powinni stosować środek nawilżający i krem ochronny przed słońcem na twarz, ręce, nogi, szyję, plecy i klatkę piersiową każdego ranka przez cały okres leczenia, a krem sterydowy miejscowy – na twarz, ręce, nogi, szyję, plecy i klatkę piersiową każdego wieczoru przez cały okres leczenia.

Powikłania płucne

Pacjenci z zapaleniem śródmiąższowym płuc, fibrozą płuc w wywiadzie lub z objawami tych chorób byli wykluczani z badań klinicznych. Przypadki procesu śródmiąższowego płuc (ILP), zarówno śmiertelne, jak i nieśmiertelne, obserwowano głównie u pacjentów japońskiej narodowości. W przypadku nagłego początku lub nasilenia objawów płucnych należy przerwać leczenie Vectibixem i natychmiast zwrócić uwagę na te objawy. Po rozpoznaniu ILP należy długotrwale przerwać stosowanie Vectibixu i rozpocząć odpowiednie leczenie pacjenta. U pacjentów z zapaleniem śródmiąższowym płuc lub fibrozą płuc w wywiadzie należy dokładnie ocenić korzyści z terapii panitumumabem w stosunku do ryzyka powikłań płucnych.

Zaburzenia elektrolitowe

U niektórych pacjentów obserwowano postępujące obniżenie stężenia magnezu, prowadzące do ciężkiej (stopień 4) hipomagnezemi. Należy sprawdzać pacjentów pod kątem hipomagnezemi i towarzyszącej hipokalcemii przed rozpoczęciem leczenia Vectibixem oraz okresowo przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W razie potrzeby zaleca się uzupełnienie elektrolitów magnezu.

Obserwowano inne zaburzenia elektrolitowe, w tym hipokaliemię. Stan pacjentów należy również monitorować i w razie potrzeby uzupełniać poziom tych elektrolitów.

Reakcje związane z infuzją

W badaniach klinicznych podczas monoterapii i terapii skojarzonej raka jelita grubego z przerzutami (n = 2224) zgłaszano reakcje związane z infuzją (występujące w ciągu 24 godzin po infuzji), w tym ciężkie reakcje związane z infuzją (stopień NCI-CTC klasy 3 i 4), u pacjentów leczonych Vectibixem.

W badaniach pogwarancyjnych zgłaszano poważne reakcje związane z infuzją, w tym rzadkie zgłoszenia pogwarancyjne z końcem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub zagrożonej życiem reakcji (np. skurcz oskrzeli, obrzęk Quinckego, hipotensja tętnicza, potrzeba leczenia dożylnego, anafilaksja) podczas lub w dowolnym czasie po infuzji, należy całkowicie przerwać stosowanie Vectibixu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Efekty niepożądane”).

W przypadku wystąpienia u pacjentów łagodnych lub umiarkowanych (CTCAE, wersja 4.0, klasy 1 i 2) reakcji związanych z infuzją, należy zmniejszyć szybkość infuzji podczas tego podania. Zaleca się utrzymywanie tej zmniejszonej intensywności wlewania przy wszystkich kolejnych podaniach.

Czasem reakcje nadwrażliwości pojawiały się ponad 24 godziny po infuzji, w tym przypadek śmiertelnego obrzęku Quinckego. Z tego powodu pacjenta należy poinformować o możliwości wystąpienia opóźnionej reakcji nadwrażliwości i o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza w przypadku pojawienia się jej objawów.

Niewydolność nerek ostra

Niewydolność nerek ostra obserwowana była u pacjentów, u których wystąpiły przypadki ciężkiej biegunki i odwodnienia. Pacjentom cierpiącym na ciężką biegunkę należy zalecić natychmiastową konsultację lekarską.

Vectibix w połączeniu z chemioterapią irynotekanem, bolusowym 5-fluorouracylem i leukoworyną (IFL)

U pacjentów otrzymujących Vectibix w połączeniu ze schematem IFL [bolusowy 5-fluorouracyl (500 mg/m²), leukoworyna (20 mg/m²) i irynotekan (125 mg/m²)] obserwowano wysoką częstość ciężkiej biegunki, dlatego należy unikać stosowania Vectibixu w połączeniu z IFL (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Vectibix w połączeniu z bevacizumabem i schematami chemioterapii

Obserwowano skrócenie czasu przeżycia bez postępu choroby i zwiększoną śmiertelność w grupie pacjentów otrzymujących Vectibix w połączeniu z bevacizumabem i chemioterapią. Zwiększoną częstość występowania zakrzepicy płucnej, infekcji (głównie skórnych), biegunki, zaburzeń elektrolitowych, nudności, wymiotów i odwodnienia obserwowano również w grupach leczonych Vectibixem w połączeniu z bevacizumabem i chemioterapią. Vectibix nie powinien być stosowany w połączeniu z bevacizumabem wchodzący w skład leków chemioterapeutycznych (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Vectibix w połączeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę u pacjentów z mRCC z mutacją RAS lub nieznanym statusie RAS

Stosowanie Vectibixu w połączeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę jest przeciwwskazane u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, u których guz zawiera gen RAS mRCC z cechami mutacji lub gdy status RAS mRCC guza jest nieznany (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Przeciwwskazania”).

Obserwowano skrócenie czasu przeżycia bez postępu choroby (PFS) i zmniejszenie ogólnej długości przeżycia (OS) u pacjentów z guzami z mutacją KRAS (egzon 2) i dodatkowymi mutacjami RAS (KRAS [egzony 3 i 4] lub NRAS [egzony 2, 3, 4]), którzy otrzymywali panitumumab w połączeniu z dożylnym podaniem 5-fluorouracylu, leukoworyny i oksaliplatyny (FOLFOX), w porównaniu z monoterapią FOLFOX (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Status mutacji RAS należy oznaczać za pomocą zatwierdzonej metody badawczej w laboratorium badawczym (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Jeśli Vectibix stosuje się w połączeniu z FOLFOX, zaleca się oznaczanie statusu mutacji w laboratorium uczestniczącym w programie zapewnienia jakości oznaczania RAS lub statusu typu dzikiego, potwierdzanego powtórnym badaniem.

Toxyczność oczna

Obserwowano poważne przypadki zapalenia rogówki i owrzodzenia rogówki, które mogą prowadzić do perforacji rogówki. Pacjenci z objawami i objawami sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub postępujące zapalenie oka, łzawienie, światłowstręt, zamazanie widzenia, ból oka i/lub zaczerwienienie oka, powinni skonsultować się z okulistą.

W przypadku potwierdzenia diagnozy owrzodzenia rogówki należy wstrzymać lub przerwać leczenie lekiem Vectibix. W przypadku rozpoznania zapalenia rogówki należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia.

Vectibix należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem zapalenia rogówki, owrzodzenia rogówki i ciężkiego suchego oka. Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia.

Pacjenci z wynikiem 2 punktów według skali ECOG leczeni Vectibixem w połączeniu z chemioterapią

U pacjentów z wynikiem 2 punktów według skali ECOG zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania Vectibixu w połączeniu z chemioterapią w leczeniu mRCC. Pozytywny stosunek korzyści do ryzyka nie został udokumentowany u pacjentów z wynikiem 2 punktów według skali ECOG.

Pacjenci starsi

Nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności monoterapii Vectibixem u pacjentów starszych (≥ 65 lat). Jednak u pacjentów starszych, którym przepisano Vectibix w połączeniu ze schematem FOLFIRI lub chemioterapią według schematu FOLFOX, obserwowano zwiększoną liczbę poważnych reakcji niepożądanych (w porównaniu z samą chemioterapią) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Ten lek zawiera 3,45 mg sodu na 1 ml, co odpowiada 0,17 % maksymalnej dawki 2 g dziennie dla dorosłych zalecanej przez WHO.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania Vectibixu u ciężarnych kobiet są niewystarczające. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej, ale ryzyko dla człowieka jest nieznane. Biorąc pod uwagę, że receptory czynnika wzrostu naskórka (EGFR) uczestniczą w kontroli rozwoju prenatalnego i odgrywają ważną rolę w normalnych procesach organogenezy, proliferacji i różnicowania embrionalnego, Vectibix może stanowić zagrożenie dla płodu podczas ciąży.

Wiadomo, że ludzki IgG przenika przez barierę łożyskową, dlatego panitumumab może przejść od ciężarnej do rozwijającego się płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia Vectibixem oraz przez 2 miesiące po zakończeniu terapii. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lub stosowania leku w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o ryzyku poronienia lub potencjalnego zagrożenia dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy panitumumab przenika do mleka matki. Ponieważ ludzki IgG przenika do mleka matki, panitumumab może również mieć tę właściwość. Potencjał wchłaniania i szkodliwość dla dziecka po przyjęciu są nieznane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia Vectibixem oraz przez 2 miesiące po zakończeniu terapii.

Fertylność

Badania na zwierzętach wykazały odwracalny wpływ na cykl menstruacyjny i zmniejszenie płodności u samic małp. Panitumumab może negatywnie wpływać na zdolność kobiety do zajścia w ciążę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Vectibix może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi mechanizmów. Jeśli pacjenci odczuwają objawy związane z leczeniem, które wpływają na wzrok i/lub koncentrację uwagi, zaleca się rezygnację z prowadzenia pojazdów i korzystania z mechanizmów, dopóki te efekty nie znikną.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Vectibix powinno odbywać się pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w terapii przeciwnowotworowej. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Vectibix należy uzyskać potwierdzenie statusu typu dzikiego RAS (KRAS i NRAS). Status mutacji powinien być określany w wyspecjalizowanej laboratorium z zastosowaniem zweryfikowanej metody wykrywania mutacji KRAS (egzony 2, 3 i 4) oraz NRAS (egzony 2, 3 i 4).

Sposób stosowania

Vectibix należy podawać drogą dożylnej infuzji za pomocą pompy infuzyjnej.

Przed podaniem Vectibix należy rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do maksymalnego stężenia nieprzekraczającego 10 mg/ml (instrukcja przygotowania roztworu w punkcie „Szczególne środki ostrożności”).

Vectibix należy podawać z zastosowaniem filtra o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrometra o niskiej zdolności wiązania białek, przez układ obwodowy lub za pomocą stałego kaniula. Zalecany czas infuzji wynosi około 60 minut. Jeżeli pierwsza infuzja została dobrze zniesiona przez pacjenta, kolejne infuzje mogą trwać od 30 do 60 minut. Dawki przekraczające 1000 mg należy podawać w ciągu około 90 minut (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Przed i po podaniu Vectibix należy przepłukać układ infuzyjny roztworem chlorku sodu w celu uniknięcia mieszania z innymi lekami lub roztworami dożylne.

W przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją może być konieczne zmniejszenie szybkości infuzji (patrz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Vectibix nie należy podawać dożylnie w sposób strułkowy ani bolusowy.

Instrukcję rozcieńczania leku przed podaniem zawarto w punkcie „Szczególne środki ostrożności”.

Dawki

Zalecana dawka Vectibix wynosi 6 mg/kg masy ciała raz na dwa tygodnie.

Może być konieczna korekta dawki Vectibix w przypadku wystąpienia poważnych (stopień 3 i wyższy) reakcji dermatologicznych (patrz tabela 1).

Tabela 1.

1 Stopień większy lub równy 3: definiuje się jako ciężki lub zagrożenie dla życia.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Vectibix u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Nie ma danych klinicznych dotyczących dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Vectibix u dzieci w leczeniu raka jelita grubego.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych oceniano dawki do 9 mg/kg włącznie. Przedawkowanie stwierdzono po podaniu dwukrotnie wyższej niż zalecana dawki terapeutycznej (12 mg/kg). Objawy niepożądane obserwowane w postaci toksyczności skórnej, biegunki, odwodnienia i osłabienia odpowiadały profilowi bezpieczeństwa stosowania w dawce zalecanej.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Na podstawie analizy wszystkich badań klinicznych u pacjentów z mCRC, którzy otrzymywali Vectibix monoterapią oraz w połączeniu z chemioterapią (n = 2224), najczęściej zgłaszanymi reakcjami były reakcje skórne, występujące u około 94% chorych. Reakcje te są związane z działaniem farmakologicznym Vectibixu, a większość z nich miała charakter łagodny do umiarkowanego; w 23% przypadków występowały w stopniu ciężkim (klasa 3 wg NCI-CTC), a < 1% stanowiło reakcje zagrożone dla życia (klasa 4 wg NCI-CTC). Informacje dotyczące klinicznego monitorowania reakcji skórnych, w tym modyfikacji dawki, zawarte są w sekcji „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”.

Efekty uboczne występujące u ≥ 20% pacjentów bardzo często występowały jako zaburzenia przewodu pokarmowego [biegunka (46%), nudności (39%), wymioty (26%), zaparcia (23%), bóle brzucha (23%)]; zaburzenia ogólne [zwiększona senność (35%), gorączka (21%)]; zaburzenia metabolizmu i odżywiania [obniżony apetyt (30%)]; infekcje oraz inwazje [paronichia (20%)]; oraz reakcje skórne i podskórne [wyprysk (47%), zapalenie skóry typu trądzikowatego (39%), świąd (36%), zaczerwienienie (33%) i wysychanie skóry (21%)].

Podsumowanie efektów ubocznych w formie tabeli

W Tabeli 2 przedstawiono efekty uboczne zgłaszane podczas badań klinicznych u pacjentów z mCRC, którzy otrzymywali panitumumab jako monoterapię lub w połączeniu z chemioterapią (n = 2224), oraz w zgłoszeniach spontanicznych. Niepożądane efekty w każdej grupie uporządkowano według stopnia nasilenia, w kolejności malejącej.

Tabela 2.

1 Zob. sekcję „Opis poszczególnych działań niepożądanych” poniżej.

2 Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”: Reakcje związane z infuzją.

3 Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”: Powikłania płucne.

4 Martwica skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny zespół martwiczy i owrzodzenie rogówki – to działania niepożądane związane z zastosowaniem panitumumabu, o których donoszono w okresie po rejestracji. Dla tych działań niepożądanych maksymalną kategorię częstości oszacowano na podstawie górnego krańca 95 % przedziału ufności dla punktowej oceny, zgodnie z zaleceniami regulacyjnymi dotyczącymi oceny częstości działań niepożądanych w przypadku spontanicznych zgłoszeń. Maksymalna częstość została oszacowana na podstawie górnego krańca 95 % przedziału ufności dla punktowej oceny, a mianowicie 3/2224 (czyli 0,13 %).

Profil bezpieczeństwa Vectibix w połączeniu z chemioterapią obejmuje działania niepożądane związane z zastosowaniem Vectibix (jako monoterapii) oraz toksyczność schematu chemioterapii stosowanego równolegle. Nie zaobserwowano nowych objawów toksyczności ani pogorszenia wcześniej rozpoznanej toksyczności poza oczekiwanym efektem sumarycznym. Reakcje skórne występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących panitumumab w połączeniu z chemioterapią. Inne działania toksyczne, które występowały częściej niż przy monoterapii, obejmują hipomagnezemię, biegunkę i stomatytę. Działania te często prowadziły do przerwania leczenia Vectibix lub przerwania chemioterapii.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Biegunka, o której donoszono, była głównie łagodna i umiarkowana. Ciężka biegunka (stopień 3–4 według skali NCI-CTC) występowała u 2 % pacjentów leczonych monoterapią Vectibix oraz u 16 % pacjentów leczonych Vectibix w połączeniu z chemioterapią.

Znane są przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z objawami biegunki i odwodnienia (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Reakcje związane z infuzją.

W trakcie badań klinicznych monoterapii i terapii skojarzonej w przypadku mCRC (n = 2224) reakcje infuzyjne (pojawiające się w ciągu 24 godzin po każdej infuzji), które mogą obejmować takie objawy/znaki jak dreszcze, gorączka lub duszność, wystąpiły u około 5 % pacjentów leczonych Vectibix, z czego 1 % miało charakter ciężki (stopień 3–4 według skali NCI-CTC).

Zanotowano przypadek śmiertelnego obrzęku naczyniowego u pacjenta z przerzutami gruczołoraka płaskokomórkowego głowy i szyi, który otrzymywał leczenie Vectibix w badaniach klinicznych. Przypadek śmiertelny wystąpił w ciągu 24 godzin po ponownym podaniu w przebiegu obrzęku naczyniowego (zob. sekcje „Preciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W okresie po rejestracji zgłaszano również reakcje nadwrażliwości pojawiające się po upływie 24 godzin od podania.

W kwestii środków zaradczych w przypadku reakcji związanych z infuzją zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Wysypki pojawiały się głównie na twarzy, górnej części klatki piersiowej i plecach, ale mogły obejmować również kończyny. Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich reakcji skórnych i podskórnych, które prowadziły do powikłań infekcyjnych, w tym sepsy (w rzadkich przypadkach kończących się śmiercią), oraz lokalnych ropni wymagających interwencji chirurgicznej i drenażu. Pierwsze objawy reakcji dermatologicznej pojawiały się w ciągu 10 dni, a ustępowały średnio po 31 dniach od ostatniej dawki Vectibix.

Zapalenie okolnicy paznokcia (paronichia) wiązało się z obrzękiem skórki bocznej paznokci na rękach i stopach.

Zaburzenia dermatologiczne (w tym objawy ze strony paznokci), obserwowane u pacjentów leczonych Vectibix lub innymi inhibitorami EGFR, były związane z działaniami farmakologicznymi terapii.

W trakcie wszystkich badań klinicznych reakcje skórne zaobserwowano u około 94 % pacjentów otrzymujących Vectibix jako monoterapię lub w połączeniu z chemioterapią (n = 2224). Objawy te występowały głównie jako wysypka i zapalenie skóry typu trądzikowatego i miały charakter łagodny lub umiarkowany. Ciężkie reakcje skórne (stopień 3 według skali NCI-CTC) wystąpiły u 23 % pacjentów, a reakcje zagrożenia życia (stopień 4 według skali NCI-CTC) stwierdzono u < 1 % pacjentów. U pacjentów leczonych Vectibix obserwowano poważne i śmiertelne powikłania infekcyjne, w tym faszcytę nekrotyczną i sepsę (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W sprawie reakcji dermatologicznych, w tym zaleceń dotyczących modyfikacji dawki w praktyce klinicznej, zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

W okresie po rejestracji rzadko zgłaszano przypadki martwicy skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego zespółu martwicy nabłonka (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Toksykologia oczna.

Zgłaszano ciężkie przypadki zapalenia rogówki i owrzodzenia rogówki, które mogą prowadzić do perforacji rogówki (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Grupy specjalne pacjentów.

Nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności monoterapii Vectibix u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Jednakże u starszych pacjentów leczonych Vectibix w połączeniu ze schematem FOLFIRI (45 % vs. 32 %) lub chemioterapią według schematu FOLFOX (52 % vs. 37 %) zaobserwowano wyższą liczbę ciężkich działań niepożądanych w porównaniu z samą chemioterapią (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym była biegunka u pacjentów leczonych Vectibix w połączeniu z chemioterapią według schematu FOLFOX lub FOLFIRI, a także odwodnienie i zakrzepica płucna u pacjentów leczonych Vectibix w połączeniu z FOLFIRI.

Bezpieczeństwo stosowania Vectibix u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby nie zostało zbadane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności.

Fiolka

3 lata.

Roztwór rozcieńczony

Vectibix nie zawiera środków konserwujących przeciwbakteryjnych ani substancji bakteriostatycznych. Produkt należy użyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeżeli roztwór nie został użyty w odpowiednim czasie, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i okres przechowywania, które nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C. Rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (2–8 ℃).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

W sprawie warunków przechowywania przygotowanego roztworu zob. sekcję „Okres ważności”.

Niezgodność.

Niniejszego leku nie należy mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Szczególne środki ostrożności bezpieczeństwa”.

Opakowanie.

Fiolek po 5 ml nr 1 w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Amgen Europa B.V.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Holandia.