Vectibix

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VECTIBIX (VECTIBIX®)

Composizione:

Principio attivo: panitumumab;

1 ml di concentrato contiene 20 mg di panitumumab;

Eccipienti: sodio cloruro; sodio acetato triidrato; acido acetico glaciale; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido incolore, può contenere particelle proteiche amorfe da trasparenti a bianche.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori dell'EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico). Panitumumab. Codice ATC L01FE02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Panitumumab è un anticorpo monoclonale umano IgG2 completamente ricombinante che si lega con alta affinità e specificità al recettore umano del fattore di crescita epidermico (EGFR). L'EGFR è una glicoproteina transmembrana appartenente alla famiglia dei recettori tirosin-chinasi di tipo I, comprendente EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 e HER4. L'EGFR favorisce la crescita cellulare nei tessuti epiteliali normali, inclusi la pelle e i follicoli piliferi, ed è espresso su molte cellule tumorali.

Panitumumab si lega al sito di legame del ligando sull'EGFR e inibisce l'autofosforilazione del recettore indotta da tutti i ligandi noti dell'EGFR. Il legame di panitumumab all'EGFR induce internalizzazione del recettore, inibizione della crescita cellulare, induzione dell'apoptosi e riduzione della produzione di interleuchina-8 e fattore di crescita endoteliale vascolare.

I geni KRAS (oncogene virale omologo della sarcoma del ratto di Kirsten) e NRAS (oncogene virale omologo della neuroblastoma RAS) sono strettamente correlati e appartengono alla famiglia degli oncogeni RAS. I geni KRAS e NRAS codificano per piccole proteine leganti il GTP coinvolte nella trasduzione del segnale. Diversi stimoli, incluso quello proveniente dall'EGFR, attivano KRAS e NRAS, che a loro volta stimolano altre proteine intracellulari promuovendo la proliferazione cellulare, la sopravvivenza cellulare e l'angiogenesi.

L'attivazione da mutazioni nei geni RAS si verifica frequentemente in diversi tumori umani ed è coinvolta sia nell'oncogenesi che nella progressione tumorale.

Effetti farmacodinamici

Studi in vitro e studi in vivo sugli animali hanno dimostrato che panitumumab inibisce la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali che esprimono EGFR. L'effetto antitumorale di panitumumab non è stato osservato nei xenotrapianti di tumore umano che non esprimono EGFR. L'aggiunta di panitumumab al trattamento con radioterapia, chemioterapia o altri agenti terapeutici mirati negli studi sugli animali ha determinato un aumento dell'effetto antitumorale rispetto al trattamento con sola radioterapia, chemioterapia o altri agenti terapeutici mirati.

Le reazioni dermatologiche (in particolare l'effetto sulle unghie), osservate nei pazienti trattati con Vectibix o con altri inibitori dell'EGFR, sono correlate all'azione farmacologica del trattamento (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Immunogenicità

Tutte le proteine terapeutiche hanno un potenziale di immunogenicità. I dati relativi allo sviluppo di anticorpi anti-panitumumab sono stati valutati mediante due diversi saggi immunologici diagnostici per determinare gli anticorpi anti-panitumumab ad affinità specifica (ELISA, che rileva anticorpi ad alta affinità, e un saggio immunologico biosensoriale, che rileva anticorpi sia ad alta che a bassa affinità). Nei pazienti con sieri risultati positivi in uno qualsiasi dei saggi immunologici diagnostici, è stato effettuato un saggio biologico in vitro per rilevare la presenza di anticorpi neutralizzanti.

Come monoterapia:

• La frequenza di anticorpi ad affinità specifica (indipendentemente dalla dose somministrata e dai pazienti con risultati positivi non persistenti) è risultata inferiore all'1%, come rilevato dal saggio ELISA con dissociazione acida, e del 3,8%, come rilevato dal saggio Biacore;
• La frequenza di anticorpi neutralizzanti (indipendentemente dalla dose somministrata e dai pazienti con risultati positivi non persistenti) è risultata inferiore all'1%;
• Rispetto ai pazienti nei quali non si sono sviluppati anticorpi, non è stata osservata alcuna correlazione tra la presenza di anticorpi anti-panitumumab e farmacocinetica, efficacia e sicurezza.

In combinazione con chemioterapia a base di irinotecan o ossalatoplatino:

• La frequenza di anticorpi ad affinità specifica (escludendo i pazienti positivi prima del trattamento) è risultata dell'1%, come rilevato dal saggio ELISA con dissociazione acida, e inferiore all'1%, come rilevato dal saggio Biacore;
• La frequenza di anticorpi neutralizzanti (escludendo i pazienti positivi prima del trattamento) è risultata inferiore all'1%;
• Non è stata riscontrata alcuna evidenza di un profilo di sicurezza alterato nei pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-Vectibix.

Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende dalla sensibilità e specificità del saggio. La frequenza di risultati positivi rilevati per gli anticorpi può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la metodologia di rilevamento, la preparazione del campione, il momento del prelievo, la terapia concomitante e le malattie preesistenti. Pertanto, il confronto dei risultati relativi agli anticorpi con altri prodotti può portare a conclusioni fuorvianti.

Farmacocinetica.

Vectibix, somministrato come monoterapia o in combinazione con chemioterapia, mostra una farmacocinetica non lineare.

Dopo somministrazione di una dose singola di panitumumab per infusione di 1 ora, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentava in misura maggiore rispetto alla proporzione della dose, mentre la clearance (CL) di panitumumab diminuiva da 30,6 a 4,6 ml/giorno/kg all'aumentare della dose da 0,75 a 9 mg/kg. Tuttavia, a dosi superiori a 2 mg/kg, l'AUC di panitumumab aumenta in modo proporzionale alla dose.

Con il regime raccomandato di dosaggio (6 mg/kg ogni 2 settimane per infusione di 1 ora), le concentrazioni di panitumumab raggiungono livelli stazionari già alla terza infusione, con valori (± deviazione standard [SD]) di concentrazione massima e minima pari a 213 ± 59 e 39 ± 14 mcg/ml, rispettivamente. I valori (± SD) di AUC0-tau e CL erano rispettivamente 1306 ± 374 mcg•giorno/ml e 4,9 ± 1,4 ml/kg/giorno. L'emivita di eliminazione è di circa 7,5 giorni (intervallo da 3,6 a 10,9 giorni).

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica su un gruppo di pazienti allo scopo di esaminare l'eventuale influenza di alcune covariate selezionate sulla farmacocinetica di panitumumab. I risultati ottenuti indicano che età (21–88 anni), sesso, razza, funzionalità epatica e renale del paziente, nonché i farmaci chemioterapici utilizzati e il grado di colorazione delle membrane EGFR (1+, 2+, 3+) nelle cellule tumorali, non hanno un'influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di panitumumab.

Non sono stati condotti studi clinici sulla farmacocinetica di panitumumab in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Vectibix è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) di tipo RAS wild-type (non mutato):

• in prima linea, in terapia combinata con il regime FOLFOX o FOLFIRI;
• in seconda linea, in terapia combinata con il regime FOLFIRI per i pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di fluoropirimidina (escluso irinotecan);
• come monoterapia in caso di mancata risposta dopo trattamento con regimi di chemioterapia a base di fluoropirimidina, ossaliplatino e irinotecan.

Controindicazioni.

Anamnesi di reazioni di ipersensibilità gravi o potenzialmente letali alla sostanza attiva o agli eccipienti contenuti nel medicinale Vectibix (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pneumonite interstiziale o pneumofibrosi (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

L’uso di Vectibix nei regimi di chemioterapia contenenti ossaliplatino è controindicato nei pazienti con mCRC RAS mutato o con status RAS mCRC sconosciuto (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Gravidanza e allattamento al seno.

Età pediatrica.

Misure di sicurezza particolari.

La soluzione per infusione pronta all’uso di Vectibix è destinata all’uso monouso. Vectibix deve essere ricostituito con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione. La procedura di somministrazione deve essere eseguita esclusivamente da personale sanitario qualificato, nel rispetto delle tecniche asettiche. Non agitare né scuotere vigorosamente il contenuto del flaconcino. Vectibix deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso. La soluzione deve essere incolore o può contenere particelle proteiche amorfe visibili, da trasparenti a bianche (che verranno rimosse mediante filtrazione in linea). Non utilizzare Vectibix se l’aspetto esteriore non corrisponde a quanto descritto sopra. Prelevare la quantità sufficiente di Vectibix per preparare la dose di 6 mg/kg, utilizzando esclusivamente un ago per iniezioni sottocutanee di calibro 21 o inferiore. Non utilizzare dispositivi senza ago (ad esempio adattatori per flaconcini) per prelevare il contenuto del flaconcino. Diluire in un volume totale di 100 ml. La concentrazione finale non deve superare i 10 mg/ml. Per dosi superiori a 1000 mg, diluire in 150 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). La soluzione diluita deve essere mescolata delicatamente ruotando il flaconcino, senza agitare.

Vectibix deve essere somministrato utilizzando un filtro da 0,2 o 0,22 micron con bassa capacità di legame proteico, attraverso un sistema periferico o un catetere permanente.

Non è stata osservata incompatibilità tra Vectibix e la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) in sacche di polivinilcloruro o in sacche di poliolefina. Il flaconcino utilizzato, insieme al liquido residuo nel flaconcino dopo un singolo uso, deve essere smaltito.

Smaltire il flaconcino e qualsiasi residuo di liquido rimasto nel flaconcino dopo un singolo uso.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi di interazione farmacologica con l’uso concomitante di Vectibix e irinotecan in pazienti con mCRC hanno dimostrato che la farmacocinetica dell’irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38 non risulta modificata. I risultati di uno studio comparativo incrociato hanno mostrato che il trattamento con regimi a base di irinotecan (IFL o FOLFIRI) non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del panitumumab.

L’uso concomitante di Vectibix in combinazione con chemioterapia contenente IFL o bevacizumab non è raccomandato. Un’elevata incidenza di diarrea grave è stata osservata con l’uso di panitumumab in combinazione con IFL (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); un aumento della tossicità e un maggior numero di decessi sono stati osservati con l’uso di panitumumab in combinazione con chemioterapia e bevacizumab (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

È controindicato l’uso di Vectibix in combinazione con chemioterapia contenente ossaliplatino nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico se il tumore presenta mutazioni nel gene RAS o se lo status RAS del tumore è sconosciuto. La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale sono state valutate in pazienti con RAS mutato trattati con panitumumab o con il regime di chemioterapia FOLFOX (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche nell'uso.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Reazioni dermatologiche e tossicità dei tessuti molli

L'effetto farmacologico osservato con l'uso di inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) si manifesta come reazioni dermatologiche ed è stato osservato in quasi tutti i pazienti (circa il 94%) trattati con Vectibix. Reazioni cutanee gravi (grado NCI-CTC 3) sono state riportate nel 23% dei pazienti, mentre reazioni cutanee potenzialmente letali (grado NCI-CTC 4) sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti trattati con Vectibix in monoterapia o in combinazione con chemioterapia (n = 2224) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni dermatologiche di grado 3 (CTCAE versione 4.0) o superiore o comunque considerate intollerabili, si raccomanda di seguire le indicazioni per l'aggiustamento della dose riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Negli studi clinici sono state riportate complicanze infettive conseguenti a gravi reazioni dermatologiche (incluso il mughetto), tra cui sepsi e fascite necrotizzante, che in rari casi hanno portato a esiti letali, nonché ascessi localizzati che hanno richiesto intervento chirurgico e drenaggio. I pazienti che sviluppano gravi reazioni dermatologiche o tossicità dei tessuti molli, o in cui tali reazioni peggiorano durante il trattamento con Vectibix, devono essere sottoposti a monitoraggio medico per rilevare complicanze infiammatorie o infettive (inclusa la pannicolite e la fascite necrotizzante) e ricevere un trattamento immediato e appropriato. In pazienti trattati con Vectibix sono state osservate complicanze infettive gravi e letali, tra cui fascite necrotizzante e sepsi. Casi rari di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono stati osservati in pazienti in trattamento con Vectibix nel periodo post-registrazione. In caso di tossicità dermatologica o dei tessuti molli associata a infiammazione grave o potenzialmente letale o a complicanze infettive, il trattamento con Vectibix deve essere sospeso o interrotto.

Nel trattamento delle reazioni dermatologiche, è necessario considerare la gravità del caso. Il monitoraggio e il trattamento successivi delle reazioni dermatologiche devono basarsi sulla gravità della manifestazione e possono includere l'applicazione locale di emollienti, protezione solare (SPF > 15 UV A e UV B), crema steroidea topica (non superiore all'1% di idrocortisone) e terapia antibiotica orale (ad esempio doxiciclina). Ai pazienti che sviluppano eruzioni cutanee o tossicità dermatologica durante il trattamento si raccomanda inoltre l'uso di protezioni solari e indumenti protettivi, nonché di limitare l'esposizione al sole, poiché la luce solare può aggravare le reazioni cutanee.

I pazienti devono applicare un emolliente e una crema solare sul viso, mani, piedi, collo, dorso e torace ogni mattina durante il trattamento, e una crema steroidea topica sul viso, mani, piedi, collo, dorso e torace ogni sera durante il trattamento.

Complicanze polmonari

Pazienti con pneumonite interstiziale o fibrosi polmonare anamnestica o con segni di queste condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici. Sono stati osservati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), sia letali che non letali, soprattutto in pazienti di nazionalità giapponese. In caso di insorgenza acuta o peggioramento dei sintomi polmonari, il trattamento con Vectibix deve essere interrotto immediatamente e tali sintomi devono essere attentamente valutati. In caso di diagnosi di ILD, l'uso di Vectibix deve essere definitivamente interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato. Nei pazienti con anamnesi di pneumonite interstiziale o fibrosi polmonare, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio della terapia con panitumumab rispetto al rischio di complicanze polmonari.

Disturbi elettrolitici

In alcuni pazienti è stata osservata una progressiva riduzione dei livelli di magnesio, che ha portato a ipomagnesemia grave (livello 4). È necessario controllare i pazienti per ipomagnesemia e ipocalcemia associata prima del trattamento con Vectibix e periodicamente per 8 settimane dopo la fine del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se necessario, si raccomanda la supplementazione di magnesio.

Sono stati osservati altri disturbi elettrolitici, inclusa l'ipokaliemia. Si raccomanda pertanto di monitorare lo stato dei pazienti e, se necessario, integrare questi elettroliti.

Reazioni correlate all'infusione

Negli studi clinici durante monoterapia e terapia combinata per il carcinoma colorettale metastatico (n = 2224), sono state riportate reazioni correlate all'infusione (occorse entro 24 ore dall'infusione), comprese reazioni gravi (grado NCI-CTC 3 e 4), nei pazienti in trattamento con Vectibix.

Nel periodo post-marketing sono state riportate reazioni serie correlate all'infusione, inclusi rari casi con esito letale. In caso di reazione grave o potenzialmente letale (ad esempio broncospasmo, angioedema di Quincke, ipotensione arteriosa, necessità di trattamento parenterale, anafilassi) durante o dopo l'infusione, il trattamento con Vectibix deve essere definitivamente interrotto (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Se si verificano reazioni legate all'infusione lievi o moderate (CTCAE versione 4.0, gradi 1 e 2), la velocità di infusione deve essere ridotta durante la somministrazione in corso. Si raccomanda di mantenere questa velocità ridotta in tutte le somministrazioni successive.

Talvolta reazioni di ipersensibilità si sono manifestate più di 24 ore dopo l'infusione, inclusi casi letali di angioedema di Quincke. Per questo motivo, il paziente deve essere informato della possibilità di reazioni di ipersensibilità ritardate e deve essere istruito a informare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi.

Insufficienza renale acuta

È stata osservata insufficienza renale acuta in pazienti con episodi di diarrea grave e disidratazione. Ai pazienti con diarrea grave si raccomanda di rivolgersi immediatamente al medico.

Vectibix in combinazione con chemioterapia a base di irinotecan, 5-fluorouracile in bolo e leucovorina (schema IFL)

Nei pazienti trattati con Vectibix in combinazione con lo schema IFL [5-fluorouracile in bolo (500 mg/m²), leucovorina (20 mg/m²) e irinotecan (125 mg/m²)] è stata osservata un'alta frequenza di diarrea grave; pertanto, si deve evitare l'uso di Vectibix in combinazione con lo schema IFL (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Vectibix in combinazione con bevacizumab e schemi di chemioterapia

Una riduzione del tempo di sopravvivenza libera da progressione e un aumento della mortalità sono stati osservati nei pazienti trattati con Vectibix in combinazione con bevacizumab e chemioterapia. Un aumento della frequenza di tromboembolia polmonare, infezioni (prevalentemente di origine dermatologica), diarrea, squilibrio elettrolitico, nausea, vomito e disidratazione è stato osservato anche nei gruppi trattati con Vectibix in combinazione con bevacizumab e chemioterapia. Vectibix non deve essere somministrato in combinazione con bevacizumab incluso nei regimi di chemioterapia (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Vectibix in combinazione con chemioterapia a base di ossalaplatino in pazienti con mCRC con mutazione RAS o con stato RAS sconosciuto

L'uso di Vectibix in combinazione con chemioterapia contenente ossalaplatino è controindicato nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico quando il tumore presenta mutazioni nel gene RAS mCRC o quando lo stato RAS mCRC del tumore è sconosciuto (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Controindicazioni»).

Una riduzione del tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una riduzione della sopravvivenza globale (OS) sono state osservate nei pazienti con tumori KRAS mutati (esone 2) e con ulteriori mutazioni RAS (KRAS [esoni 3 e 4] o NRAS [esoni 2, 3, 4]) trattati con panitumumab in combinazione con infusione di 5-fluorouracile, leucovorina e ossalaplatino (FOLFOX), rispetto alla monoterapia con FOLFOX (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Lo stato di mutazione RAS deve essere determinato utilizzando un metodo di test approvato in un laboratorio specializzato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Se Vectibix viene somministrato in combinazione con FOLFOX, si raccomanda di determinare lo stato di mutazione in un laboratorio partecipante a un programma di controllo di qualità per la determinazione dello stato RAS o del tipo selvaggio, confermato da ripetizione dell'analisi.

Tossicità oftalmologica

Sono stati osservati casi gravi di cheratite e cheratite ulcerativa, che possono portare alla perforazione della cornea. I pazienti con segni e sintomi indicativi di cheratite, come infiammazione oculare acuta o progressiva, lacrimazione, fotofobia, annebbiamento della vista, dolore oculare e/o arrossamento oculare, devono rivolgersi a uno specialista oculista.

Se viene confermata la diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con Vectibix deve essere sospeso o interrotto. In caso di diagnosi di cheratite, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento.

Vectibix deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o secchezza oculare grave. L'uso di lenti a contatto rappresenta anche un fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite e ulcere corneali.

Pazienti con stato ECOG 2 in trattamento con Vectibix in combinazione con chemioterapia

Nei pazienti con stato ECOG 2 si raccomanda una valutazione del rapporto beneficio/rischio prima di iniziare il trattamento con Vectibix in combinazione con chemioterapia per il mCRC. Un bilancio positivo beneficio/rischio non è stato documentato per pazienti con stato ECOG 2.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell'efficacia della monoterapia con Vectibix nei pazienti anziani (≥ 65 anni). Tuttavia, un aumento del numero di effetti indesiderati gravi è stato osservato nei pazienti anziani trattati con Vectibix in combinazione con FOLFIRI o con regime chemioterapico FOLFOX (rispetto al solo uso di chemioterapia) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Avvertenze relative agli eccipienti

Questo medicinale contiene 3,45 mg di sodio per 1 ml, corrispondente allo 0,17% della dose massima giornaliera raccomandata di 2 g per adulti secondo l'OMS.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di Vectibix in donne in gravidanza sono insufficienti. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, ma il rischio nell'uomo è sconosciuto. Poiché i recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR) sono coinvolti nel controllo dello sviluppo prenatale e svolgono un ruolo importante nei processi normali di organogenesi, proliferazione e differenziazione dell'embrione in sviluppo, Vectibix può rappresentare un rischio per il feto se somministrato durante la gravidanza.

È noto che l'IgG umano attraversa la barriera placentare; pertanto, il panitumumab può passare dalla madre al feto in sviluppo. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi durante il trattamento con Vectibix e per 2 mesi dopo la fine della terapia. In caso di gravidanza durante il trattamento o di somministrazione del medicinale in gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio di perdita della gravidanza o del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se il panitumumab passi nel latte materno. Poiché l'IgG umano passa nel latte materno, il panitumumab potrebbe avere la stessa proprietà. Il potenziale di assorbimento e il danno per il neonato dopo l'assunzione sono sconosciuti. Non si raccomanda l'allattamento al seno durante il trattamento con Vectibix e per 2 mesi dopo la fine della terapia.

Fertilità

Studi sugli animali hanno mostrato un effetto reversibile sul ciclo mestruale e una riduzione della fertilità nelle scimmie femmine. Il panitumumab può avere effetti negativi sulla capacità di una donna di rimanere incinta.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Vectibix può avere un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti manifestano sintomi correlati al trattamento che influiscono sulla vista e/o sulla concentrazione, si raccomanda di astenersi dalla guida e dall'uso di macchinari finché tali effetti non scompaiono.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con Vectibix deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche. Prima di iniziare il trattamento con Vectibix, è necessario ottenere la conferma dello stato di tipo selvaggio di RAS (KRAS e NRAS). Lo stato di mutazione deve essere determinato in un laboratorio specializzato mediante una metodica validata per il rilevamento delle mutazioni di KRAS (esoni 2, 3 e 4) e di NRAS (esoni 2, 3 e 4).

Modalità di somministrazione.

Vectibix deve essere somministrato mediante infusione endovenosa tramite pompa per infusione.

Prima della somministrazione, Vectibix deve essere diluito in soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) fino a una concentrazione massima non superiore a 10 mg/ml (per le istruzioni sulla preparazione della soluzione, vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Vectibix deve essere somministrato utilizzando un filtro da 0,2 o 0,22 micrometri con bassa capacità di legame alle proteine, attraverso un accesso periferico o un catetere permanente. Il tempo raccomandato per l'infusione è di circa 60 minuti. Se il paziente tollera bene la prima infusione, le successive possono durare da 30 a 60 minuti. Le dosi superiori a 1000 mg devono essere somministrate in circa 90 minuti (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Prima e dopo la somministrazione di Vectibix, il sistema di infusione deve essere sciacquato con soluzione di cloruro di sodio per evitare mescolanze con altri medicinali o soluzioni endovenose.

In caso di reazioni correlate all'infusione, potrebbe essere necessario ridurre la velocità di infusione (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Vectibix non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per iniezione intravenosa diretta.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Dosi.

La dose raccomandata di Vectibix è di 6 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane.

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di Vectibix in caso di reazioni dermatologiche gravi (grado 3 o superiore) (vedere tabella 1).

Tabella 1.

1 Grado 3 o superiore: definito come grave o potenzialmente letale.

Gruppi di pazienti particolari.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Vectibix nei pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state studiate.

Non vi sono dati clinici riguardo l'adeguamento del dosaggio per i pazienti di età avanzata.

Pediatria.

Non sono stati condotti studi sull'uso di Vectibix nei bambini per il trattamento del cancro colorettale.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici sono state testate dosi fino a 9 mg/kg compreso. È stato osservato un sovradosaggio quando la dose raccomandata terapeutica (12 mg/kg) è stata superata di due volte. Gli effetti avversi osservati, come tossicità cutanea, diarrea, disidratazione e debolezza, erano in linea con il profilo di sicurezza riscontrato con l'uso alla dose raccomandata.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Sulla base dell'analisi di tutti gli studi clinici su CRCm in cui i pazienti hanno ricevuto Vectibix in monoterapia o in associazione con chemioterapia (n = 2224), le reazioni cutanee sono state le più frequentemente riportate, verificandosi in circa il 94% dei pazienti. Tali reazioni sono correlate all'effetto farmacologico di Vectibix e la maggior parte di esse erano di grado da lieve a moderato; nel 23% dei casi erano di grado severo (classe 3 NCI-CTC) e in meno dell'1% dei casi erano potenzialmente letali (classe 4 NCI-CTC). Per le raccomandazioni cliniche sulla gestione delle reazioni cutanee, inclusa la modifica della dose, si rimanda alla sezione «Proprietà farmacodinamiche».

Gli effetti indesiderati che si sono verificati in ≥ 20% dei pazienti si sono manifestati molto frequentemente come disturbi gastrointestinali [diarrea (46%), nausea (39%), vomito (26%), costipazione (23%) e dolore addominale (23%)]; disturbi generali [affaticamento (35%), febbre (21%)]; disturbi del metabolismo e della nutrizione [riduzione dell'appetito (30%)]; infezioni e infestazioni [paronichia (20%)]; e reazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo [eruzioni cutanee (47%), dermatite acneiforme (39%), prurito (36%), eritema (33%) e secchezza cutanea (21%)].

Riepilogo degli effetti indesiderati in forma tabellare

La Tabella 2 riporta gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici condotti su pazienti con CRCm trattati con panitumumab in monoterapia o in combinazione con chemioterapia (n = 2224), nonché nelle segnalazioni spontanee. Gli eventi avversi in ciascuna categoria sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2.

1 Vedi sezione «Descrizione di specifiche reazioni avverse» riportata di seguito.

2 Vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»: Reazioni correlate all’infusione.

3 Vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»: Complicanze polmonari.

4 Necrosi cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e cheratite ulcerosa sono reazioni avverse associate all’uso di panitumumab segnalate nel periodo post-commercializzazione. Per queste reazioni avverse, la categoria di frequenza massima è stata stimata a partire dal limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% del valore puntuale, in base alle raccomandazioni normative per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse segnalate spontaneamente. La frequenza massima è stata stimata a partire dal limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% del valore puntu游戏副本