Vectibix

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VECTIBIX® (VECTIBIX)

Composición:

Principio activo: panitumumab;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de panitumumab;

Excipientes: cloruro de sodio; acetato de sodio, trihidrato; ácido acético glacial; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Características físico-químicas principales: líquido incoloro, puede contener partículas proteicas amorfas de aspecto transparente a blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Panitumumab. Código ATC L01FE02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El panitumumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante IgG2 que se une con alta afinidad y especificidad al receptor humano del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El EGFR es una glicoproteína transmembrana que pertenece a la subfamilia tipo I de receptores de tirosina quinasa, que incluye EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 y HER4. El EGFR favorece el crecimiento celular en tejidos epiteliales normales, incluyendo la piel y los folículos pilosos, y se expresa en muchas células tumorales.

El panitumumab se une al sitio de unión del ligando del EGFR e inhibe la autofosforilación del receptor inducida por todos los ligandos conocidos del EGFR. La unión del panitumumab al EGFR provoca la internalización del receptor, la inhibición del crecimiento celular, la inducción de la apoptosis y la reducción de la producción de interleucina 8 y del factor de crecimiento endotelial vascular.

Los genes KRAS (oncogén viral homólogo de la sarcoma de ratón de Kirsten) y NRAS (oncogén viral homólogo de la neuroblastoma RAS) son miembros estrechamente relacionados de la familia de oncogenes RAS. KRAS y NRAS codifican proteínas pequeñas ligadoras de GTP que participan en la transducción de señales. Diversos estímulos, incluyendo la activación a través del EGFR, activan KRAS y NRAS, que a su vez estimulan otras proteínas intracelulares que favorecen la proliferación celular, la supervivencia celular y la angiogénesis.

La activación por mutaciones en los genes RAS ocurre frecuentemente en diversos tumores humanos y participa tanto en la oncogénesis como en la progresión tumoral.

Efectos farmacodinámicos

Estudios in vitro y estudios in vivo en animales mostraron que el panitumumab inhibe el crecimiento y la supervivencia de células tumorales que expresan EGFR. No se observó efecto antitumoral del panitumumab en xenoinjertos de tumores humanos que no expresan EGFR. La adición de panitumumab al tratamiento junto con radioterapia, quimioterapia u otros agentes terapéuticos dirigidos en estudios en animales resultó en un aumento del efecto antitumoral en comparación con el tratamiento exclusivo con radioterapia, quimioterapia u otros agentes terapéuticos dirigidos.

Las reacciones dermatológicas (incluyendo efectos en las uñas), observadas en pacientes tratados con Vectibix u otros inhibidores del EGFR, están relacionadas con el efecto farmacológico del tratamiento (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Inmunogenicidad

Todos los fármacos proteicos tienen potencial para provocar inmunogenicidad. Los datos sobre el desarrollo de anticuerpos anti-panitumumab se evaluaron utilizando dos ensayos inmunológicos diagnósticos diferentes para detectar anticuerpos anti-panitumumab con afinidad (ELISA, que detecta anticuerpos de alta afinidad, y un ensayo inmunológico biosensor, que detecta anticuerpos de alta y baja afinidad). En pacientes cuyos sueros dieron positivo en cualquiera de los ensayos inmunológicos diagnósticos, se realizó un análisis biológico in vitro para detectar anticuerpos neutralizantes.

Como monoterapia:

• La frecuencia de anticuerpos con afinidad (sin considerar la dosis administrada ni pacientes positivos transitorios) fue < 1 %, según se detectó mediante ELISA con disociación ácida, y del 3,8 %, según se detectó mediante el ensayo Biacore;
• La frecuencia de anticuerpos neutralizantes (sin considerar la dosis administrada ni pacientes positivos transitorios) fue < 1 %;
• En comparación con pacientes sin anticuerpos, no se observó ninguna relación entre la presencia de anticuerpos anti-panitumumab y la farmacocinética, eficacia o seguridad.

En combinación con quimioterapia basada en irinotecán u oxaliplatino:

• La frecuencia de anticuerpos con afinidad (excluyendo pacientes positivos previos al tratamiento) fue del 1 %, según se detectó mediante ELISA con disociación ácida, y < 1 %, según se detectó mediante el ensayo Biacore;
• La frecuencia de anticuerpos neutralizantes (excluyendo pacientes positivos previos al tratamiento) fue < 1 %;
• No se encontró evidencia de un perfil de seguridad alterado en pacientes con resultados positivos para anticuerpos contra Vectibix.

La detección de formación de anticuerpos depende de la sensibilidad y especificidad del ensayo. La frecuencia observada de resultados positivos para anticuerpos puede verse influenciada por varios factores, incluyendo la metodología de detección, preparación de la muestra, momento de la toma de muestras, tratamiento concomitante y enfermedades subyacentes. Por lo tanto, las comparaciones de los resultados de anticuerpos con otros productos pueden dar lugar a interpretaciones erróneas.

Farmacocinética.

Vectibix, administrado como monoterapia o en combinación con quimioterapia, presenta farmacocinética no lineal.

Tras la administración de una dosis única de panitumumab mediante infusión de 1 hora, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) aumentó más que proporcionalmente con la dosis, y el aclaramiento (CL) del panitumumab disminuyó de 30,6 a 4,6 ml/día/kg al aumentar la dosis de 0,75 a 9 mg/kg. Sin embargo, con dosis superiores a 2 mg/kg, la AUC del panitumumab aumenta proporcionalmente con la dosis.

Siguiendo el régimen posológico recomendado (6 mg/kg cada 2 semanas mediante infusión de 1 hora), las concentraciones de panitumumab alcanzaron niveles estacionarios a partir de la tercera infusión, con valores (± desviación estándar [DE]) de concentración máxima y mínima de 213 ± 59 y 39 ± 14 µg/ml, respectivamente. Los valores (± DE) de AUC0-tau y CL fueron 1306 ± 374 µg•día/ml y 4,9 ± 1,4 ml/kg/día, respectivamente. El periodo de semivida fue de aproximadamente 7,5 días (entre 3,6 y 10,9 días).

Se realizó un análisis farmacocinético en grupo de pacientes con el fin de investigar el posible impacto de ciertas covariables seleccionadas sobre la farmacocinética del panitumumab. Los resultados obtenidos indican que la edad (21–88 años), el sexo, la raza, la función hepática y renal del paciente, así como los agentes quimioterapéuticos, y los grados de tinción de las membranas EGFR (1+, 2+, 3+) en las células tumorales no tienen una influencia clara sobre la farmacocinética del panitumumab.

No se han realizado estudios clínicos de farmacocinética del panitumumab en pacientes con alteración de la función renal o hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Vectibix se indica para el tratamiento de adultos con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con tipo salvaje (RAS no mutado):

• en primera línea, en terapia combinada según el régimen FOLFOX o FOLFIRI;
• en segunda línea, en terapia combinada según el régimen FOLFIRI en pacientes que previamente hayan recibido quimioterapia basada en fluoropirimidina (excepto irinotecán);
• como monoterapia cuando no se haya obtenido respuesta tras tratamiento con regímenes de quimioterapia basados en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.

Contraindicaciones.

Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves o amenazantes para la vida frente al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento Vectibix (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Neumonía intersticial o neumonitis fibrosante (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

La administración de Vectibix en combinación con regímenes de quimioterapia que contienen oxaliplatino está contraindicada en pacientes con mCRC con mutación en el gen RAS o con estado desconocido de RAS (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Embarazo y período de lactancia.

Edad pediátrica.

Precauciones especiales de uso.

La solución para perfusión preparada de Vectibix está destinada a uso único. Vectibix debe diluirse en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %). El procedimiento de administración debe realizarse exclusivamente por profesionales sanitarios, siguiendo técnicas asépticas. No agitar ni mezclar vigorosamente el contenido del frasco. Vectibix debe inspeccionarse visualmente antes de su uso. La solución debe ser incolora o puede contener partículas proteicas amorfas visibles, de transparentes a blancas (que serán eliminadas mediante filtración durante la infusión). No utilice Vectibix si su apariencia externa no coincide con la descrita anteriormente. Extraiga la cantidad suficiente de Vectibix para preparar la dosis de 6 mg/kg, utilizando únicamente agujas de calibre 21 o inferior para inyecciones subcutáneas. No utilice dispositivos sin aguja (por ejemplo, adaptadores para frascos) para extraer el contenido del frasco. Diluya en un volumen total de 100 ml. La concentración final no debe exceder los 10 mg/ml. Las dosis superiores a 1000 mg deben diluirse en 150 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). La solución diluida debe mezclarse agitando suavemente el frasco, sin agitarlo.

Vectibix debe administrarse utilizando un filtro de 0,2 o 0,22 micrómetros con baja capacidad de unión a proteínas, a través de un sistema periférico o un catéter permanente.

No se ha observado incompatibilidad entre Vectibix y la solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) en bolsas de cloruro de polivinilo o bolsas de poliolefina. El frasco utilizado, junto con cualquier líquido restante tras el uso único, debe desecharse.

Deseche el frasco y cualquier residuo de líquido que quede en el frasco tras su uso único.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción medicamentosa con la administración concomitante de Vectibix e irinotecán en pacientes con mCRC mostraron que la farmacocinética del irinotecán y su metabolito activo SN-38 no se modifican. Los resultados de un estudio comparativo cruzado demostraron que el tratamiento con regímenes basados en irinotecán (IFL o FOLFIRI) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del panitumumab.

No se recomienda la administración concomitante de Vectibix en combinación con quimioterapia que incluya IFL o bevacizumab. Se observó una alta frecuencia de diarrea grave con la administración de panitumumab en combinación con IFL (ver sección «Precauciones especiales de uso»); asimismo, se observó un aumento de la toxicidad y un mayor número de casos letales con la administración de panitumumab en combinación con quimioterapia y bevacizumab (ver secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones especiales de uso»).

Está contraindicado el uso de Vectibix en combinación con quimioterapia que contenga oxaliplatino en pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuando el tumor presente mutación en el gen RAS o cuando el estado de RAS del tumor sea desconocido. La supervivencia libre de progresión y la supervivencia global se han estudiado en pacientes con RAS mutado que recibieron panitumumab o el régimen de quimioterapia FOLFOX (ver secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones especiales de uso»).

Características de uso.

Rastreabilidad

Para mejorar el rastreo de medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Reacciones dérmicas y toxicidad de tejidos blandos

El efecto farmacológico observado con los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se manifestó como reacciones dérmicas y se presentó en casi todos los pacientes (aproximadamente el 94 %) tratados con Vectibix. Se registraron reacciones cutáneas graves (grado 3 según NCI-CTC) en el 23 % y reacciones cutáneas potencialmente mortales (grado 4 según NCI-CTC) en < 1 % de los pacientes que recibieron Vectibix como monoterapia o en combinación con quimioterapia (n = 2224) (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente desarrolla reacciones dérmicas de grado 3 (CTCAE versión 4.0) o superiores o reacciones consideradas insoportables, se deben seguir las recomendaciones sobre ajuste de dosis en la sección «Posología y forma de administración».

En estudios clínicos se han notificado complicaciones infecciosas derivadas de reacciones dérmicas graves (incluyendo estomatitis), como sepsis y fascitis necrotizantes, que en casos raros han conducido a resultados fatales, así como abscesos locales que requirieron intervención quirúrgica y drenaje. Los pacientes que desarrollen reacciones dérmicas graves o toxicidad en tejidos blandos, o cuyas reacciones empeoren durante el tratamiento con Vectibix, deben estar bajo supervisión médica para detectar complicaciones inflamatorias o infecciosas (incluyendo celulitis y fascitis necrotizantes) y recibir tratamiento inmediato y adecuado. En pacientes tratados con Vectibix se han observado complicaciones infecciosas graves y fatales, incluyendo fascitis necrotizante y sepsis. Se han notificado casos raros del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en pacientes que reciben Vectibix en el período poscomercialización. En caso de toxicidad dérmica o de tejidos blandos asociada con inflamación grave o complicaciones infecciosas potencialmente mortales, se debe suspender o interrumpir el tratamiento con Vectibix.

El manejo de las reacciones dérmicas debe considerar la gravedad del caso. El seguimiento y tratamiento posteriores de las reacciones dérmicas debe basarse en la severidad del evento e incluir el uso tópico de humectantes en las áreas afectadas, protección solar (SPF > 15, contra UVA y UVB), crema esteroidea tópica (no más del 1 % de hidrocortisona) y antibiótico oral (por ejemplo, doxiciclina). A los pacientes que desarrollen erupciones cutáneas o toxicidad dérmica durante el tratamiento también se les recomienda usar protectores solares, sombreros y limitar la exposición al sol, ya que la luz solar puede agravar las reacciones cutáneas.

Los pacientes deben aplicar humectante y protector solar en la cara, manos, pies, cuello, espalda y pecho cada mañana durante el tratamiento, y crema esteroidea tópica en la cara, manos, pies, cuello, espalda y pecho cada noche durante el tratamiento.

Complicaciones pulmonares

Los pacientes con antecedentes de neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar o signos de estas enfermedades fueron excluidos de los estudios clínicos. Se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), tanto fatales como no fatales, principalmente en pacientes de nacionalidad japonesa. En caso de inicio agudo o empeoramiento de síntomas pulmonares, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Vectibix y evaluar dichos síntomas. Si se diagnostica EPI, se debe suspender definitivamente el uso de Vectibix y comenzar el tratamiento adecuado. En pacientes con antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio del tratamiento con panitumumab frente al riesgo de complicaciones pulmonares.

Alteraciones electrolíticas

En algunos pacientes se observó una disminución progresiva del nivel de magnesio que condujo a hipomagnesemia grave (grado 4). Se debe evaluar la presencia de hipomagnesemia y la hipocalcemia asociada antes del tratamiento con Vectibix y periódicamente durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Si es necesario, se recomienda la reposición de magnesio.

También se han observado otras alteraciones electrolíticas, incluyendo hipopotasemia. Se recomienda monitorear al paciente y, si es necesario, reponer estos electrolitos.

Reacciones relacionadas con la infusión

En estudios clínicos durante monoterapia y terapia combinada en cáncer colorrectal metastásico (n = 2224), se notificaron reacciones relacionadas con la infusión (ocurridas dentro de las 24 horas posteriores a la infusión), incluyendo reacciones graves (grados 3 y 4 según NCI-CTC), en pacientes tratados con Vectibix.

En estudios poscomercialización se han notificado reacciones graves relacionadas con la infusión, incluyendo casos poscomercialización con resultados fatales. Si durante o después de la infusión ocurre una reacción grave o potencialmente mortal (por ejemplo, broncoespasmo, angioedema de Quincke, hipotensión arterial, necesidad de tratamiento parenteral, anafilaxia), el tratamiento con Vectibix debe interrumpirse definitivamente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Si un paciente presenta reacciones leves o moderadas (CTCAE versión 4.0, grados 1 y 2) relacionadas con la infusión, la velocidad de infusión debe reducirse durante esa administración. Se recomienda mantener esta velocidad reducida en todas las administraciones posteriores.

A veces, las reacciones de hipersensibilidad ocurren más de 24 horas después de la infusión, incluyendo casos fatales de angioedema de Quincke. Por ello, el paciente debe informarse sobre la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad retardadas y debe notificar inmediatamente a su médico ante la aparición de síntomas.

Insuficiencia renal aguda

Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes con antecedentes de diarrea grave y deshidratación. A los pacientes con diarrea grave se les debe recomendar que consulten inmediatamente a su médico.

Vectibix en combinación con quimioterapia con irinotecán, 5-fluorouracilo en bolo y leucovorina (IFL)

En pacientes que recibieron Vectibix en combinación con el régimen IFL [5-fluorouracilo en bolo (500 mg/m²), leucovorina (20 mg/m²) e irinotecán (125 mg/m²)], se observó una alta frecuencia de diarrea grave; por lo tanto, se debe evitar el uso de Vectibix en combinación con IFL (ver secciones «Reacciones adversas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Vectibix en combinación con bevacizumab y regímenes de quimioterapia

Se observó acortamiento del tiempo de supervivencia libre de progresión y aumento de la mortalidad en el grupo de pacientes que recibieron Vectibix en combinación con bevacizumab y quimioterapia. También se observó mayor frecuencia de tromboembolismo pulmonar, infecciones (principalmente de origen dérmico), diarrea, desequilibrio electrolítico, náuseas, vómitos y deshidratación en los grupos tratados con Vectibix en combinación con bevacizumab y quimioterapia. Vectibix no debe administrarse en combinación con bevacizumab en regímenes de quimioterapia (ver secciones «Farmacodinámica» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Vectibix en combinación con quimioterapia con oxaliplatino en pacientes con mCRC con mutación RAS o con estado RAS desconocido

Está contraindicado el uso de Vectibix en combinación con quimioterapia que contiene oxaliplatino en pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuando el tumor presenta mutación en el gen RAS mCRC o cuando el estado de RAS mCRC del tumor es desconocido (ver secciones «Farmacodinámica» y «Contraindicaciones»).

Se observó acortamiento del tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS) y reducción de la supervivencia global (OS) en pacientes con tumores con mutaciones en KRAS (exón 2) y mutaciones adicionales en RAS (KRAS [exones 3 y 4] o NRAS [exones 2, 3, 4]) que recibieron panitumumab en combinación con infusión de 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX), en comparación con monoterapia con FOLFOX (ver sección «Farmacodinámica»).

El estado de mutación de RAS debe determinarse mediante un método de ensayo validado en un laboratorio especializado (ver sección «Posología y forma de administración»). Si Vectibix se utiliza en combinación con FOLFOX, se recomienda determinar el estado de mutación en un laboratorio que participe en un programa de control de calidad para la detección de RAS o del tipo salvaje, con confirmación mediante duplicación del ensayo.

Toxicidad oftálmica

Se han observado casos graves de queratitis y queratitis ulcerosa que pueden conducir a la perforación de la córnea. Los pacientes con signos y síntomas que sugieran queratitis, como inflamación ocular aguda o progresiva, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor ocular y/o enrojecimiento ocular, deben consultar a un oftalmólogo especialista.

Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, se debe suspender o interrumpir el tratamiento con Vectibix. Si se diagnostica queratitis, se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo antes de continuar el tratamiento.

Vectibix debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para el desarrollo de queratitis y úlceras.

Pacientes con estado ECOG 2 tratados con Vectibix en combinación con quimioterapia

En pacientes con estado ECOG 2, se recomienda evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo antes de iniciar el tratamiento con Vectibix en combinación con quimioterapia para mCRC. No se ha documentado un balance beneficio-riesgo positivo en pacientes con estado ECOG 2.

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias en la seguridad o eficacia de la monoterapia con Vectibix en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de reacciones adversas graves en pacientes de edad avanzada que recibieron Vectibix en combinación con FOLFIRI o con quimioterapia FOLFOX (en comparación con quimioterapia sola) (ver sección «Reacciones adversas»).

Precauciones con excipientes

Este medicamento contiene 3,45 mg de sodio por 1 ml, lo que equivale al 0,17 % de la dosis máxima diaria recomendada de 2 g para adultos según la OMS.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No hay datos suficientes sobre el uso de Vectibix en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, pero el riesgo en humanos es desconocido. Dado que los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) participan en el control del desarrollo prenatal y desempeñan un papel importante en los procesos normales de organogénesis, proliferación y diferenciación del embrión en desarrollo, Vectibix puede representar un riesgo para el feto si se administra durante el embarazo.

Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria, por lo que el panitumumab puede pasar de la madre embarazada al feto en desarrollo. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con Vectibix y durante 2 meses después de finalizar la terapia. Si se produce un embarazo durante el tratamiento o si el medicamento se usa durante el embarazo, la paciente debe informarse sobre el riesgo de pérdida del embarazo o de daño potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si el panitumumab pasa a la leche materna. Dado que la IgG humana se excreta en la leche materna, el panitumumab también podría tener esta propiedad. El potencial de absorción y el daño para el lactante son desconocidos. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Vectibix y durante 2 meses después de finalizar la terapia.

Fertilidad

Los estudios en animales mostraron un efecto reversible sobre el ciclo menstrual y una reducción de la fertilidad en monos hembra. El panitumumab puede afectar negativamente la capacidad de una mujer para quedar embarazada.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

Vectibix puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Si los pacientes experimentan síntomas relacionados con el tratamiento que afecten la visión y/o la concentración, se recomienda abstenerse de conducir vehículos o usar maquinaria hasta que estos efectos desaparezcan.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Vectibix debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica. Antes de iniciar el tratamiento con Vectibix, se debe obtener confirmación del estado de tipo silvestre de RAS (KRAS y NRAS). El estado de mutación debe determinarse en un laboratorio especializado, utilizando un método validado para la detección de mutaciones en KRAS (exones 2, 3 y 4) y NRAS (exones 2, 3 y 4).

Vía de administración.

Vectibix debe administrarse mediante perfusión intravenosa utilizando una bomba de infusión.

Antes de la administración, Vectibix debe diluirse en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) hasta una concentración máxima que no exceda los 10 mg/ml (las instrucciones para la preparación de la solución se describen en la sección «Precauciones especiales de uso»).

Vectibix debe administrarse utilizando un filtro de 0,2 o 0,22 micrómetros con baja capacidad de unión a proteínas, a través de una vía periférica o un catéter permanente. El tiempo recomendado para la perfusión es de aproximadamente 60 minutos. Si el paciente tolera bien la primera perfusión, las siguientes pueden durar entre 30 y 60 minutos. Las dosis que superen los 1000 mg deben administrarse durante aproximadamente 90 minutos (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Antes y después de la administración de Vectibix, el sistema de perfusión debe lavarse con solución de cloruro de sodio para evitar la mezcla con otros medicamentos o soluciones intravenosas.

En caso de reacciones relacionadas con la perfusión, puede ser necesario reducir la velocidad de infusión (ver sección «Precauciones en el uso»).

Vectibix no debe administrarse por vía intravenosa en bolo ni como inyección intravenosa rápida.

Las instrucciones para la dilución del medicamento antes de la administración se describen en la sección «Precauciones especiales de uso».

Dosis.

La dosis recomendada de Vectibix es de 6 mg/kg de peso corporal, una vez cada dos semanas.

Puede ser necesario ajustar la dosis de Vectibix en caso de reacciones dermatológicas graves (grado 3 o superior) (ver tabla 1).

Tabla 1.

1 Mayor o igual al grado 3: se define como grave o amenazante para la vida.

Grupos de pacientes especiales.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del uso de Vectibix en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

No hay datos clínicos sobre ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños.

No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento Vectibix en niños para el tratamiento del cáncer colorrectal.

Sobredosis.

En estudios clínicos se evaluaron dosis de hasta 9 mg/kg, inclusive. Se consideró sobredosis cuando se superó por el doble la dosis terapéutica recomendada (12 mg/kg). Los efectos adversos observados, tales como toxicidad cutánea, diarrea, deshidratación y debilidad, fueron consistentes con el perfil de seguridad del medicamento cuando se utiliza en la dosis recomendada.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Basado en el análisis de todos los estudios clínicos en pacientes con mCRC que recibieron Vectibix como monoterapia y en combinación con quimioterapia (n = 2224), las reacciones cutáneas fueron las más frecuentemente notificadas, ocurriendo en aproximadamente el 94 % de los pacientes. Estas reacciones están relacionadas con el efecto farmacológico de Vectibix, y la mayoría fueron de grado leve a moderado, con un 23 % de casos de gravedad severa (grado 3 NCI-CTC) y < 1 % de casos con riesgo vital (grado 4 NCI-CTC). Para información sobre el manejo clínico de las reacciones cutáneas, incluyendo la modificación de la dosis, véase la sección «Instrucciones de uso».

Las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes fueron muy frecuentes y se manifestaron principalmente como trastornos gastrointestinales [diarrea (46 %), náuseas (39 %), vómitos (26 %), estreñimiento (23 %) y dolor abdominal (23 %)]; trastornos generales [astenia (35 %), fiebre (21 %)]; trastornos del metabolismo y de la nutrición [disminución del apetito (30 %)]; infecciones e infestaciones [paroniquia (20 %)]; y reacciones cutáneas y del tejido subcutáneo [erupción cutánea (47 %), dermatitis acneiforme (39 %), prurito (36 %), eritema (33 %) y sequedad de la piel (21 %)].

Resumen de reacciones adversas en forma de tabla

En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos en pacientes con mCRC que recibieron panitumumab como monoterapia o en combinación con quimioterapia (n = 2224), así como en notificaciones espontáneas. Los efectos adversos en cada grupo se enumeran en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 2.

1 Véase la sección «Descripción de reacciones adversas individuales» más adelante.

2 Véase la sección «Propiedades farmacológicas»: Reacciones relacionadas con la infusión.

3 Véase la sección «Propiedades farmacológicas»: Complicaciones pulmonares.

4 Necrosis cutánea, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y queratitis ulcerosa son reacciones adversas relacionadas con el uso de panitumumab, notificadas durante el período poscomercialización. Para estas reacciones adversas, la categoría de frecuencia máxima se estimó a partir del límite superior del intervalo de confianza del 95 % del punto de estimación, según recomendaciones regulatorias para evaluar la frecuencia de reacciones adversas en notificaciones espontáneas. La frecuencia máxima se estimó a partir del límite superior del intervalo de confianza del 95 % del punto de estimación, concretamente 3/2224 (es decir, 0,13 %).

El perfil de seguridad de Vectibix en combinación con quimioterapia incluye las reacciones adversas registradas con el uso de Vectibix como monoterapia, así como la toxicidad del régimen de quimioterapia administrado simultáneamente. No se observaron manifestaciones nuevas de toxicidad ni empeoramiento de la toxicidad previamente reconocida más allá del efecto acumulado esperado. Las reacciones cutáneas fueron las más frecuentes en pacientes que recibieron panitumumab en combinación con quimioterapia. Otras reacciones de toxicidad observadas con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia incluyen hipomagnesemia, diarrea y estomatitis. Estas reacciones tóxicas a menudo condujeron a la interrupción del tratamiento con Vectibix o a la suspensión de la quimioterapia.

Descripción de reacciones adversas individuales

Del sistema digestivo.

La diarrea notificada fue principalmente de grado leve a moderado. La diarrea grave (grados 3-4 según la escala NCI-CTC) se observó en el 2 % de los pacientes tratados con monoterapia de Vectibix y en el 16 % de los pacientes tratados con Vectibix en combinación con quimioterapia.

Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda en pacientes con diarrea y deshidratación (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Reacciones relacionadas con la infusión.

Durante los estudios clínicos de monoterapia y terapia combinada en cáncer colorrectal metastásico (n = 2224), las reacciones relacionadas con la infusión (ocurridas dentro de las 24 horas posteriores a cualquier infusión), que pueden incluir síntomas/signos como escalofríos, fiebre o disnea, se observaron aproximadamente en el 5 % de los pacientes tratados con Vectibix, de los cuales el 1 % fueron graves (grados 3-4 según la escala NCI-CTC).

Se notificó un caso fatal de angioedema en un paciente con carcinoma escamoso metastásico de cabeza y cuello que recibía tratamiento con Vectibix en estudios clínicos. El caso fatal ocurrió dentro de las 24 horas posteriores a una administración repetida, en el contexto de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»). Durante el período poscomercialización también se han notificado reacciones de hipersensibilidad que ocurrieron más allá de las 24 horas posteriores a la administración.

Para las medidas que deben tomarse frente a reacciones relacionadas con la infusión, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

De la piel y tejido subcutáneo.

Las erupciones cutáneas aparecieron principalmente en la cara, la parte superior del tórax y la espalda, aunque podían extenderse a las extremidades. Existen notificaciones de complicaciones infecciosas derivadas de reacciones graves en la piel y tejido subcutáneo, incluyendo sepsis (en casos raros con desenlace fatal) y abscesos locales que requirieron intervención quirúrgica y drenaje. Los primeros síntomas de la reacción dérmica aparecieron dentro de los 10 días, y desaparecieron en promedio a los 31 días tras la última dosis de Vectibix.

La paroniquia se asoció con hinchazón del pliegue lateral de las uñas de manos y pies.

Las reacciones dérmicas (incluyendo efectos en las uñas) observadas en pacientes tratados con Vectibix u otros inhibidores del EGFR se relacionan con los efectos farmacológicos del tratamiento.

En todos los estudios clínicos, las reacciones cutáneas se observaron en aproximadamente el 94 % de los pacientes que recibieron Vectibix como monoterapia o en combinación con quimioterapia (n = 2224). Estas reacciones se manifestaron principalmente como erupciones y dermatitis acneiforme, siendo de intensidad leve a moderada. Las reacciones cutáneas graves (grado 3 según la escala NCI-CTC) se observaron en el 23 %, y las reacciones cutáneas potencialmente mortales (grado 4 según la escala NCI-CTC) se notificaron en < 1 % de los pacientes. En pacientes tratados con Vectibix se han observado complicaciones infecciosas graves y fatales, incluyendo fascitis necrotizante y sepsis (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Para información sobre reacciones dérmicas, incluyendo recomendaciones sobre modificación de la dosis en la práctica clínica, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Durante el período poscomercialización se han notificado raramente casos de necrosis cutánea, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Toxicidad oftalmológica.

Se han notificado casos graves de queratitis y queratitis ulcerosa, que podrían conducir a la perforación de la córnea (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Grupos de pacientes especiales.

No se observaron diferencias en la seguridad o eficacia de la monoterapia con Vectibix en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). Sin embargo, se observó un mayor número de reacciones adversas graves en pacientes de edad avanzada que recibieron Vectibix en combinación con el régimen FOLFIRI (45 % frente a 32 %) o con quimioterapia según el régimen FOLFOX (52 % frente a 37 %), en comparación con el uso exclusivo de quimioterapia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La reacción adversa grave más frecuente fue diarrea en pacientes tratados con Vectibix en combinación con quimioterapia según los regímenes FOLFOX o FOLFIRI, así como deshidratación y embolia pulmonar cuando los pacientes recibieron Vectibix en combinación con FOLFIRI.

No se ha estudiado la seguridad del uso de Vectibix en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales del sector sanitario notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez.

Frasco

3 años.

Solución reconstituida

Vectibix no contiene conservantes antimicrobianos ni sustancias bacteriostáticas. El producto debe usarse inmediatamente después de la reconstitución. Si la solución no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de las condiciones y el período de almacenamiento, que no deberán exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C. La solución reconstituida no debe congelarse.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en nevera (2-8 °C).

No congelar.

Conservar en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Para las condiciones de almacenamiento de la solución preparada, véase la sección «Período de validez».

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, salvo que se indique específicamente en la sección «Instrucciones de manipulación y eliminación».

Envase.

Frasco de 5 ml, número 1, en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Amgen Europa B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Países Bajos.