Варфарин никомед

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВАРФАРИН НИКОМЕД (WARFARIN NYCOMED)

Состав:

действующее вещество: варфарин натрия;

1 таблетка содержит варфарина натрия 2,5 мг;

вспомогательные вещества: краситель индиготин (Е 132); лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; повидон 30; кальция гидрофосфат; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: светло-голубого цвета двояковыпуклые таблетки с крестообразной насечкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.

Код АТХ B01A A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Варфарин является антикоагулянтом, который блокирует синтез зависимых от витамина К факторов свёртывания крови. Витамин К необходим для синтеза в печени факторов свёртывания крови, а именно: фактора II, VII, IX и X. Факторы свёртывания крови образуются в результате карбоксилирования их белковых предшественников, и в этом процессе витамин К окисляется до 2,3-эпоксида витамина К. Пероральные антикоагулянты препятствуют превращению 2,3-эпоксида витамина К обратно в витамин К, что приводит к накоплению 2,3-эпоксида витамина К. Это означает, что количество доступного витамина К уменьшается, что вызывает ингибирование синтеза факторов свёртывания крови. Концентрация этих компонентов в крови снижается, и процесс свёртывания замедляется.

Начало антикоагулянтного действия наблюдается через 32–72 часа после начала приёма препарата, максимальный эффект развивается на 5–7-е сутки от начала применения. После прекращения приёма препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свёртывания крови происходит в течение 4–5 дней.

S-энантиомер варфарина обладает антикоагулянтной активностью в 2–5 раз выше, чем R-энантиомер варфарина.

Фармакокинетика.

Всасывание. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Скорость всасывания зависит от индивидуальных особенностей пациента.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99 %.

Метаболизм. В организме человека варфарин присутствует в виде рацемической смеси, при этом левовращающая форма (S-энантиомер) более активна, чем правовращающая (R-энантиомер). Варфарин метаболизируется в печени, образующиеся метаболиты являются либо неактивными, либо слабоактивными. R- и S-изомеры метаболизируются в печени разными путями. Каждый из изомеров превращается в два отдельных метаболита. Основным ферментом, катализирующим метаболизм S-энантиомера варфарина, является CYP2C9, а для R-энантиомера — CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-энантиомер) обладает антикоагулянтной активностью в 2–5 раз выше, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. У пациентов с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, может наблюдаться повышенная чувствительность к варфарину, усиление антикоагулянтного действия и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение. Метаболиты варфарина выводятся с желчью, реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера — от 21 до 43 часов. С грудным молоком варфарин выделяется в неактивной форме.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии лёгочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями клапанов сердца или с протезированными клапанами сердца. Профилактика преходящих ишемических атак и инсульта.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; клинически установленное кровотечение; для предотвращения риска развития тяжёлых кровотечений в течение 72 часов после крупных хирургических вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллебранда; тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов); склонность к падениям; тяжёлая почечная недостаточность; тяжёлая печеночная недостаточность, цирроз печени; нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия; недавний геморрагический инсульт; состояния, способствующие внутричерепному кровоизлиянию, например, аневризма церебральных артерий, аневризма аорты; операции на центральной нервной системе или глазные операции; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулёз или злокачественные опухоли; перикардит (в том числе экссудативный). Состояние, при котором терапию нельзя проводить в достаточной степени безопасно (например, психозы, деменция, алкоголизм).

Противопоказано применение препарата женщинам в первом триместре беременности и в течение последних четырёх недель беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Противопоказано применение препарата пациентам с повышенным риском развития кровотечений (в том числе пациентам с геморрагическим диатезом, варикозным расширением вен пищевода, аневризмами артерий, люмбальной пункцией, язвой желудка, тяжёлыми ранами (включая послеоперационные), цереброваскулярными расстройствами с риском кровоизлияния в мозг, бактериальным эндокардитом и злокачественной артериальной гипертензией).

Пациентам, получающим лечение варфарином, не следует применять лекарственные средства/препараты растительного происхождения, содержащие Hypericum perforatum (зверобой обыкновенный), поскольку их совместное применение приводит к снижению концентрации варфарина в плазме крови, что вызывает уменьшение клинического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, и другие лекарственные средства могут влиять на его действие. Перед началом лечения, при изменении дозировки или прекращении курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Влияние других лекарственных средств обусловлено их фармакодинамическими и/или фармакокинетическими свойствами.

Не рекомендуется начинать или прекращать приём других лекарственных средств, а также изменять дозы препаратов, которые применяются, без консультации с врачом.

Это также касается безрецептурных лекарственных средств, лекарственных средств растительного происхождения, пищевых добавок и витаминов. Интервалы между контролем лечения можно постепенно увеличивать в процессе терапии. Однако необходимо проводить интенсивный контроль в начале и в конце приёма других лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия.

Варфарин метаболизируется печеночными ферментами. Другие лекарственные средства, которые метаболизируются этими ферментами, могут подавлять или усиливать их активность. Это может привести к повышению или снижению уровня варфарина.

Варфарин имеет высокий процент связывания с белками. Возможны взаимодействия вследствие конкуренции за связывание.

Значительное количество лекарственных средств взаимодействует с пероральными антикоагулянтами.

Наиболее важные из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), клофебрат, барбитураты, фени­тоин, пероральные гипогликемические препараты.

Варфарин в сочетании с НПВС значительно повышает опасность кровотечения. Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол и вальпроевая кислота. Подобные комбинации следует избегать.

Это также может касаться комбинаций с выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например, циметидина и хлорамфеникола, при применении которых в течение нескольких дней возрастает риск кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно приостановить. Применение диуретиков при выраженном гиповолемическом действии может привести к увеличению концентрации факторов свёртывания, что снижает действие антикоагулянтов.

При необходимости применения варфарина в сочетании с другими препаратами, указанными в приведённом ниже списке, рекомендуется проводить контроль лечения (международный нормализованный индекс) (МНО) в начале и в конце терапии, а также через 2–3 недели после начала лечения. Это касается препаратов, вызывающих индукцию печеночных ферментов (барбитураты, фени­тоин, карбамазепин) и тем самым снижающих антикоагулянтное действие варфарина. При применении препаратов, которые могут усиливать кровотечение как за счёт нарушения нормального процесса коагуляции, так и за счёт ингибирования факторов свёртывания, или за счёт неполного ингибирования печеночных ферментов (например, слабительные), стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля. По возможности необходимо часто проводить лабораторный контроль терапии, что позволит в начале дополнительного лечения корректировать дозу варфарина, например, уменьшить или увеличить её на 5–10 %. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля терапии необходимо избегать назначения указанных препаратов. Приведённый ниже список препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, является далеко не полным.

Ослабление действия варфарина отмечается при совместном применении с барбитуратами, витамином К, содержащимся в продуктах питания (например, капуста, авокадо, брокколи и шпинат), глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, карбамазепином, фени­тоином, миансерином, ретиноидами, рифампицином, су­кральфатом, феназоном, холестамином, бозентаном, апрепитантом, ритонавиром, азатиоприном, невирапином, аминоглютетимидом, фенобарбиталом.

Усиление действия варфарина отмечается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (тестостероном и другими алкилированными в положении С-17 стероидами), ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом, НПВС, гепарином, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизапирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, клофебратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, флутамидом, омепразолом, ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетином, флувоксамином, пароксетином, сертралином), прогуанилом, гипогликемическими средствами — производными сульфонилмочевины (глибенкламидом), сульфаниламидом, тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, противогрибковыми препаратами (флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом), противовоспалительными препаратами (преднизолоном, преднисолоном), фторурацилом, капецитабином, иматинибом, ифосфамидом, хинолонами, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой, антибиотиками группы пенициллина (клоксациллином, амоксициллином), макролидами (кларитромицином, азитромицином), сульфаметоксазолом, клопидогрелом, эптфибатидом, тирофибаном, абциксимабом, липидомодифицирующими средствами (симвастатином, розувастатином, флувастатином, гемфиброзилом), пропафеноном, этакриновой кислотой, хинолонами (ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномидом, фенилбутазоном, трамадолом, противоэпилептическими препаратами (фосфени­тоином, фени­тоином) и дисульфирамом, глюкозамином, орлистатом. Этиловый спирт может усиливать действие варфарина.

У пациентов, принимавших глюкозамин и антагонист витамина К перорально, было зарегистрировано повышение МНО. Поэтому пациенты, получающие антагонист витамина К перорально, должны находиться под тщательным наблюдением в начале терапии глюкозамином или после её прекращения.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина (например, гинкго билоба, чеснок, дягиль лекарственный, папайя, шалфей, клюква), так и ослаблять его (например, женьшень, зверобой).

Усиливать действие варфарина может также хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Пища, содержащая большое количество витамина К (например, зелёные овощи), ослабляет действие варфарина. В связи с тем, что химическая структура кофермента Q10 и витамина К2 схожа, их совместное применение может привести к увеличению или снижению действия варфарина.

При совместном применении варфарина с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель МНО должен находиться в пределах 2,0–2,5.

При совместном применении с антитромботическими или гемостатическими средствами могут усиливаться фармакологические эффекты варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны пациентам, принимающим варфарин. При применении варфарина следует избегать приёма ингибиторов тромбина, нефракционированных гепаринов и их производных, гепаринов низкомолекулярной массы, фондапаринукса, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, эти лекарственные средства следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем. Злоупотребление алкоголем может замедлить метаболизм варфарина и повысить МНО.

Хроническое употребление алкоголя может ускорить метаболизм варфарина. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при длительном применении.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Особенности применения.

Кальцифилаксия — редкий синдром кальцификации стенки сосудов с некрозом кожи, ассоциированный с высоким количеством летальных случаев. Это состояние наблюдается преимущественно у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, или у пациентов с наличием факторов риска, таких как недостаточность протеина C и S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Также зарегистрированы редкие случаи развития кальцифилаксии у пациентов, принимающих варфарин, без нарушений функции почек. При диагностике кальцифилаксии необходимо начать соответствующее лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения варфарина.

После оценки преимуществ профилактики тромбоэмболических осложнений над риском развития кровотечения важным условием терапии варфарином является обязательное соблюдение назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать необходимый режим приема варфарина.

В начале лечения варфарином, после завершения лечения или при изменении режима лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарина.

Различные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарина. К ним относятся острые заболевания, гипер-/гипотиреоз, рвота, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, совместное применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете (например, переход на вегетарианское питание) могут повлиять на усвоение витамина К и, таким образом, на действие варфарина на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль за состоянием пациента.

Врачи и пациенты должны быть информированы о риске развития кровотечения, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, который увеличивается при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой и НПВС.

Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНО при назначении варфарина пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений. Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений являются высокий уровень антикоагуляции (МНО > 4); возраст старше 65 лет; нестабильный МНО; недавно перенесенные желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; язва желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные заболевания сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; сопутствующий прием других лекарственных средств. Всем пациентам, принимающим варфарин, необходимо обязательно регулярно измерять МНО. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются в более частом измерении МНО, более тщательном подборе дозы для достижения желаемого МНО и более короткой продолжительности терапии. Если МНО высокий, дозу снижают или прекращают применение варфарина. Иногда необходима реверсивная терапия антикоагулянтами. МНО необходимо измерять в течение 2–3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особой осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечения.

У пациентов с измененной целостностью почечных клубочков или с заболеванием почек в анамнезе может возникнуть острое поражение почек, возможно, в связи с эпизодами чрезмерного антикоагулянтного действия и гематурией. Сообщалось о нескольких таких случаях у пациентов, которые не имели заболеваний почек в анамнезе. Пациентам с супратерапевтическим международным нормализованным индексом (МНО) и гематурией (включая микроскопическую) рекомендуется тщательный мониторинг, включающий оценку функции почек.

Антикоагулянтная терапия после недавно перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправданной является пауза в лечении после ишемического инсульта и у пациентов с длительной терапией варфарином при фибрилляции предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует возобновить через 2–14 дней после ишемического инсульта в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с эмболическими инсультами применение варфарина следует прекратить на 14 дней.

Необходима обязательная консультация врача и наблюдение при планировании хирургических вмешательств. Следует учитывать, что применение варфарина необходимо прекратить за несколько дней до проведения плановых хирургических процедур. Необходимо проводить тщательный мониторинг и регулирование уровня МНО как минимальные меры безопасности до проведения оперативных вмешательств (включая стоматологическую хирургию). Хирургические операции возможны в случаях с МНО < 2,5, если нет риска возникновения серьезного кровотечения. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина необходимо прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при тромбоэмболии, угрожающей жизни, МНО необходимо снизить до < 2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима, а прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отмену антикоагулянтной терапии следует проводить с помощью низких доз витамина К. Восстановление приема варфарина зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.

В период лечения необходимо воздерживаться от применения этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечения).

Лечение пациентов пожилого возраста необходимо проводить с особой осторожностью в связи со сниженным метаболизмом в печени и сниженным синтезом факторов свертывания крови. Вследствие этого может легко возникнуть чрезмерный эффект варфарина. Также необходимо убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила при приеме препарата.

Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. При почечной недостаточности или нефротическом синдроме повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, что в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или ослаблению эффекта варфарина. Необходимо чаще проводить мониторинг уровня МНО у пациентов с повышенным риском развития гиперкоагуляции, например у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, заболеванием печени или почек.

Такие факторы, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения, могут усиливать эффект варфарина и требовать изменения дозы варфарина в сторону уменьшения. К уменьшению эффекта варфарина и необходимости увеличения дозы могут привести увеличение массы тела, диарея, рвота.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Такие пациенты нуждаются в более низких дозах препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечения.

Пациенты с мутациями гена VKORC1 имеют повышенную чувствительность к варфарину, поэтому таким пациентам следует применять поддерживающую дозу препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Сообщалось о случаях синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза у пациентов, принимавших лекарственные средства, содержащие варфарин. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах этих кожных реакций. При появлении симптомов применение препарата следует немедленно прекратить, а пациенту следует обеспечить соответствующее лечение и проводить тщательный контроль за его состоянием.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. При применении препарата во время беременности варфарин может привести к врожденным дефектам и гибели плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

Варфарин быстро проникает через плаценту. Применение варфарина во время беременности может привести к возникновению фетального варфаринового синдрома. Прием варфарина у беременных женщин может вызвать варфариновую эмбриопатию (гипоплазию носа (седловидный нос и другие хрящевые деформации) и хондродисплазию), если варфарин принимают в период органогенеза (с 6-й по 12-ю неделю), и даже после этого он может быть причиной нарушений в развитии центральной нервной системы. Эти нарушения характеризуются полосчатостью хряща на рентгеновских снимках (в частности, на позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькими пальцами и руками, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, олигофренией и задержкой роста, катарактой, что может привести к полной или частичной слепоте. Также может наступить гибель плода.

Варфарин может вызвать врожденные пороки развития и кровотечения плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновая эмбриопатия встречается в 4–6 % случаев, если варфарин применяют в период беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Поэтому варфарин противопоказан в первом триместре и в течение последних четырех недель беременности (см. раздел «Противопоказания»). Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать по отношению к риску для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под тщательным наблюдением врача.

Период лактации. Варфарин можно применять в период лактации. Варфарин выделяется в грудное молоко, но если препарат принимают в терапевтических дозах, то не ожидается появления нежелательных реакций у новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не выявлено. Препарат не имеет никакого влияния или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Целевой уровень МНО (международный нормализованный индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНО 2,5–3,5.

Другие показания: МНО 2–3.

Взрослым: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНО ниже 1,2 необходимо назначать 10 мг варфарина в течение трёх последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНО на 4-й день.

У амбулаторных больных и у пациентов со врождённым дефицитом протеина С или S рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение трёх последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНО на 4-й день.

У пациентов со врождённым дефицитом антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов применение препарата следует начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин.

В случае развития некроза кожи необходимо прекратить применение варфарина.

Пациентам пожилого возраста, пациентам с небольшой массой тела, со спонтанным МНО выше 1,2, а также тем, кто имеет сопутствующие заболевания или получает любые лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение двух следующих дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с таблицей 1, основанной на измерении МНО на 3-й день.

Таблица 1.

Измерение МНО проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5–6-й день лечения. Затем измерение МНО необходимо проводить еженедельно, постепенно увеличивая интервал до 4 недель. В случае значительных отклонений уровня МНО или у пациентов с заболеваниями печени, а также при заболеваниях, влияющих на всасывание витамина К, интервалы между измерениями могут быть короче 4 недель. Назначение новых лекарственных средств или отмена ранее применявшихся требует проведения дополнительных измерений МНО. При длительной терапии коррекция дозы проводится на основе недельной дозы варфарина (см. таблицу 1). Если доза требует коррекции, следующее измерение МНО следует проводить через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.

Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с таблицей 2.

Таблица 2.

Плановые операции: пре-, пере- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.

Определить МНО за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1–5 дней до операции. При высоком риске тромбоза пациенту для профилактики подкожно необходимо вводить низкомолекулярный гепарин.

Длительность перерыва в приеме варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекратить:

• за 5 дней до операции, если МНО > 4;
• за 3 дня до операции, если МНО = от 3 до 4;
• за 2 дня до операции, если МНО = от 2 до 3.

Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5–1 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНО > 1,8.

Учесть необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции на фоне восстановленного приема варфарина.

Продолжить прием варфарина в обычной поддерживающей дозе в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Дети.

Терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров.

Передозировка.

Повышенный уровень МНО является основным показателем передозировки варфарина, вследствие чего увеличивается риск возникновения кровотечений. Повышение уровня МНО коррелируется с периодом полувыведения фактора свертывания крови VII. Уровень МНО повышается в течение 24 часов и достигает максимального значения в течение 36–72 часов после приема препарата.

Клинические проявления возникают через несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами вокруг суставов и ягодиц, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боль в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочек, боль в животе, рвота и петехии. В дальнейшем может развиваться центральный паралич вследствие кровоизлияний, обильные кровотечения и летальный исход.

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия. Активированный уголь можно применять в течение 1 часа после приема препарата. При серьезных кровотечениях назначают витамин К внутривенно, переливание концентрата факторов свертывания, свежезамороженной плазмы или крови. Поскольку период полувыведения варфарина составляет 20–60 часов, необходимо наблюдать за пациентом в течение длительного времени.

При острой передозировке опорожнение желудка не рекомендуется из-за опасности кровотечения. Для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь.

При лечении передозировки принять следующие меры:

при отсутствии клинически значимого кровотечения:

• уровень МНО < 5: рекомендации: пропустить следующую дозу варфарина и возобновить терапию с более низкой дозы при достижении целевого уровня МНО;
• уровень МНО 5–9: рекомендации: пропустить 1–2 дозы варфарина и возобновить терапию с более низкой дозы при достижении целевого уровня МНО или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К1 2,5 мг перорально;
• уровень МНО > 9: рекомендации: прекратить прием варфарина, назначить витамин К1 в дозе от 3 до 5 мг перорально.

Показана быстрая отмена (перед операцией):

• уровень МНО 5–9 и операция плановая. Рекомендации: прекратить прием варфарина и назначить витамин К1 в дозе от 2 до 4 мг перорально. Примерно за 24 часа до операции можно дать дополнительную дозу от 1 до 2 мг перорально.

Показана очень быстрая отмена:

• сильное кровотечение или сильная передозировка (например, МНО > 20). Рекомендации: назначить витамин К в дозе 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. При необходимости можно повторять введение витамина К1 каждые 12 часов.

Побочные реакции.

Наиболее частыми проявлениями побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать в любом органе, поскольку желаемым терапевтическим эффектом является антикоагулянтное действие (например, носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, появление синяков, вагинальные кровотечения, кровоизлияние в конъюнктиву глаза, ректальные, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепное кровоизлияние, продолжительные и обильные кровотечения после хирургических вмешательств и травм). Кровотечения могут иметь серьезный характер и привести к госпитализации, переливанию крови пациентам, получавшим длительное антикоагулянтное лечение, а также к летальному исходу.

На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, сопутствующие заболевания, фибрилляция предсердий. Пациенты с полиморфизмом генов CYP2C9 и VKORC1 имеют повышенный риск чрезмерной антикоагуляции и кровотечений.

Уровень гемоглобина и МНО необходимо тщательно контролировать.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицированы по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — кровотечения из различных органов; часто — повышенная чувствительность к варфарину после длительного лечения; нечасто — анемия; редко — эозинофилия.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто — рвота, тошнота, диарея; очень редко — мелена; неизвестно — боли в животе (вторичные кровотечению) и гематемезис.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд; неизвестно — кальцифилаксия, эритематозные отечные участки кожи с развитием экхимоза, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны мочеполовой системы: редко — нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз; неизвестно — антикоагулянтная нефропатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения из различных органов; редко — синдром пурпурных пальцев; очень редко — холестериновая эмболия.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.

Общие нарушения и местные реакции: неизвестно — лихорадка.

В постмаркетинговом периоде при применении варфарина наблюдались следующие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка; кальцификация трахеи; холестатический гепатит, панкреатит; приапизм; аллергические реакции; пурпура; внутричерепное кровотечение, субдуральная гематома; гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, мелена. Наиболее частым фактором риска развития внутричерепного кровоизлияния является не леченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, это означает наличие других сопутствующих состояний, которые должны быть исследованы.

Синдром пурпурных пальцев — редкое осложнение при приеме варфарина. Характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболии. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвенной поверхности стопы, сопровождающиеся жгучей болью. Прием варфарина необходимо прекратить, и поражения кожи постепенно исчезнут.

Эритематозный отек кожи, приводящий к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи. Некроз обычно начинается с отека кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, но может появляться и в других местах. В дальнейшем такие поражения становятся некротическими. 90 % пациентов с такими поражениями — женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема, этиология предполагает недостаточность противотромботического белка С или B. Врожденная недостаточность этих белков может быть причиной осложнений. Поэтому прием варфарина следует начинать с малых начальных доз, одновременно с введением гепарина. При возникновении осложнений прием варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 100 таблеток во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Орифарм Мануфекчуринг Польша Сп. з о.о., Польша / Orifarm Manufacturing Poland Sp. z o.o., Poland.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Ловицкого Княжества, 12, 99-420 Лышковице, Польша / 12, Ksiestwa Lowickiego Str., 99-420 Lyszkowice, Poland.