Warfarina Nicomed

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VAFARINA NYCOMED (WARFARIN NYCOMED)

Composición:

Principio activo: warfarina sódica;

1 tableta contiene 2,5 mg de warfarina sódica;

Excipientes: colorante índigo carmín (E 132); lactosa monohidrato; almidón de maíz; povidona 30; fosfato cálcico dihidrato; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas biconvexas de color azul claro con una ranura en forma de cruz.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antitrombóticos. Antagonistas de la vitamina K.

Código ATC B01A A03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La warfarina es un anticoagulante que bloquea la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. La vitamina K es esencial para la síntesis en el hígado de los factores de coagulación sanguínea, específicamente los factores II, VII, IX y X. La formación de estos factores de coagulación se produce mediante la carboxilación de sus precursores proteicos, proceso en el cual la vitamina K se oxida a epóxido de vitamina K 2,3. Los anticoagulantes orales impiden la conversión del epóxido de vitamina K 2,3 de nuevo a vitamina K, lo que conduce a la acumulación de epóxido de vitamina K 2,3. Esto significa que hay una menor disponibilidad de vitamina K, lo que resulta en la inhibición de la síntesis de los factores de coagulación sanguínea. La concentración de estos componentes en la sangre disminuye y el proceso de coagulación se ralentiza.

El inicio del efecto anticoagulante se observa entre las 32 y 72 horas después del comienzo del tratamiento, alcanzándose el efecto máximo entre el día 5 y 7 desde el inicio de la administración del fármaco. Tras la interrupción del tratamiento, la recuperación de la actividad de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K se produce en un período de 4 a 5 días.

El enantiómero S de la warfarina tiene una actividad anticoagulante 2 a 5 veces mayor que el enantiómero R.

Farmacocinética.

Absorción. El fármaco se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. La velocidad de absorción depende de las características individuales del paciente.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es del 97-99 %.

Metabolismo. En el organismo humano, la warfarina se presenta como un compuesto racémico, siendo la forma levógira más activa que la dextrógira. La warfarina se metaboliza en el hígado, y los metabolitos formados son inactivos o de baja actividad. Los isómeros R y S se metabolizan en el hígado mediante rutas diferentes. Cada isómero se transforma en dos metabolitos distintos. El principal catalizador del metabolismo del enantiómero S de la warfarina es la enzima CYP2C9, mientras que para el enantiómero R son las enzimas CYP1A2 y CYP3A4. El isómero levógiro de la warfarina (enantiómero S) tiene una actividad anticoagulante 2 a 5 veces mayor que el isómero dextrógiro (enantiómero R), aunque el último presenta un período de semivida más largo. Los pacientes con polimorfismos del enzima CYP2C9, incluyendo los alelos CYP2C9*2 y CYP2C9*3, pueden presentar una mayor sensibilidad a la warfarina, un aumento del efecto anticoagulante y un mayor riesgo de hemorragias.

Eliminación. Los metabolitos de la warfarina se excretan por la bilis, son reabsorbidos en el tracto gastrointestinal y se eliminan por la orina. El período de semivida oscila entre 20 y 60 horas. Para el enantiómero R, el período de semivida es de entre 37 y 89 horas, y para el enantiómero S, de entre 21 y 43 horas. La warfarina se excreta en la leche materna en forma inactiva.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento y profilaxis de trombosis venosas profundas y embolia pulmonar. Profilaxis secundaria del infarto de miocardio y prevención de complicaciones tromboembólicas (accidente cerebrovascular o embolia sistémica) tras el infarto de miocardio. Prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes con fibrilación auricular, enfermedades valvulares cardíacas o válvulas cardíacas protésicas. Prevención de accidentes isquémicos transitorios y accidente cerebrovascular.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento; hemorragia clínicamente establecida; para evitar el riesgo de hemorragias graves durante las primeras 72 horas tras intervenciones quirúrgicas mayores, durante las primeras 48 horas del período posparto, predisposición a hemorragias (hemofilia, enfermedad de von Willebrand, trombocitopenia y alteraciones de la función plaquetaria); predisposición a caídas; insuficiencia renal grave; insuficiencia hepática grave, cirrosis hepática; hipertensión arterial no tratada o descontrolada; accidente cerebrovascular hemorrágico reciente; estados que predisponen a hemorragia intracraneal, como aneurisma de arterias cerebrales, aneurisma de aorta; cirugías del sistema nervioso central o cirugías oculares; hemorragias gastrointestinales o renales y sus complicaciones, diverticulosis o tumores malignos; pericarditis (incluyendo la forma exudativa). Estado en el que el tratamiento no puede administrarse con suficiente seguridad (por ejemplo, psicosis, demencia, alcoholismo).

Está contraindicado el uso del medicamento en mujeres durante el primer trimestre del embarazo y durante las últimas cuatro semanas de gestación (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Está contraindicado el uso del medicamento en pacientes con alto riesgo de hemorragia (incluyendo pacientes con diatesis hemorrágica, varices esofágicas, aneurismas arteriales, punción lumbar, úlcera gástrica, heridas graves (incluyendo quirúrgicas), trastornos cerebrovasculares con riesgo de hemorragia cerebral, endocarditis bacteriana e hipertensión arterial maligna).

Los pacientes que reciben tratamiento con warfarina no deben tomar medicamentos o productos fitoterapéuticos que contengan Hypericum perforatum (melisa perforada), ya que su uso combinado provoca una disminución de la concentración plasmática de warfarina, lo que conduce a una reducción del efecto clínico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La warfarina tiene un índice terapéutico estrecho, por lo que otros medicamentos pueden influir en su efecto. Antes de iniciar el tratamiento, al cambiar la dosis o al finalizar el tratamiento, es imprescindible consultar con el médico. El efecto de otros medicamentos se debe a sus propiedades farmacodinámicas y/o farmacocinéticas.

No se recomienda comenzar ni interrumpir el uso de otros medicamentos, ni modificar las dosis de los medicamentos en uso, sin consultar al médico.

Esto también se aplica a medicamentos sin receta, productos fitoterapéuticos, suplementos nutricionales y vitaminas. Los intervalos entre los controles del tratamiento pueden aumentarse progresivamente durante el curso del tratamiento. Sin embargo, es necesario realizar un control intensivo al inicio y al final del uso de otros medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas.

La warfarina se metaboliza mediante enzimas hepáticas. Otros medicamentos que se metabolizan mediante estas mismas enzimas pueden inhibir o inducir su actividad, lo que puede provocar un aumento o disminución del nivel de warfarina.

La warfarina tiene un alto porcentaje de unión a proteínas. Pueden producirse interacciones debido a mecanismos de competencia por la unión a proteínas.

Un número considerable de medicamentos interactúa con anticoagulantes orales.

Los más importantes son: antibióticos de amplio espectro, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), clofibrato, barbitúricos, fenitoína, fármacos antidiabéticos orales.

La combinación de warfarina con AINE aumenta significativamente el riesgo de hemorragia. Esto también se aplica a otros inhibidores de la agregación plaquetaria, como dipiridamol y ácido valproico. Debe evitarse este tipo de combinaciones.

También puede aplicarse a combinaciones con una marcada acción inhibitoria sobre el sistema del citocromo P450, como la cimetidina y el cloranfenicol, cuyo uso durante varios días aumenta el riesgo de hemorragia. En tales casos, la cimetidina puede sustituirse por ranitidina o famotidina. Si es necesario tratar con cloranfenicol, la terapia anticoagulante debe suspenderse temporalmente. El uso de diuréticos en caso de una marcada acción hipovolémica puede provocar un aumento en la concentración de factores de coagulación, lo que reduce el efecto de los anticoagulantes.

Cuando sea necesario usar warfarina en combinación con otros medicamentos indicados en la lista siguiente, se recomienda realizar un control del tratamiento (Índice Normalizado Internacional, INR) al inicio y al final del tratamiento, y nuevamente a las 2-3 semanas del inicio de la terapia. Esto incluye medicamentos que inducen enzimas hepáticas (barbitúricos, fenitoína, carbamazepina) y que, por tanto, reducen el efecto anticoagulante de la warfarina. Al usar medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia, ya sea por disminución del proceso normal de coagulación, inhibición de factores de coagulación o inhibición incompleta de enzimas hepáticas (por ejemplo, laxantes), la estrategia de terapia anticoagulante dependerá de la posibilidad de realizar un control de laboratorio. Siempre que sea posible, se debe realizar con frecuencia el control de laboratorio del tratamiento, lo que permitirá ajustar la dosis de warfarina al inicio del tratamiento adicional, por ejemplo, reduciéndola o aumentándola en un 5-10 %. Cuando las posibilidades de realizar un control de laboratorio son limitadas, debe evitarse la prescripción de los medicamentos mencionados. La lista siguiente de medicamentos con los que se deben considerar interacciones no es exhaustiva.

Se observa un debilitamiento del efecto de la warfarina cuando se usa conjuntamente con barbitúricos, vitamina K presente en alimentos (por ejemplo, col, aguacate, brócoli y espinacas), glutetimida, griseofulvina, dicloxacilina, carbamazepina, fenitoína, mianserina, retinoides, rifampicina, sucralfato, fenazona, colestiramina, bosentán, aprepitant, ritonavir, azatioprina, nevirapina, aminoglutetimida, fenobarbital.

Se observa un potenciación del efecto de la warfarina cuando se usa conjuntamente con alopurinol, amiodarona, esteroides anabólicos (testosterona y otros esteroides alquilados en la posición C-17), ácido acetilsalicílico, paracetamol, AINE, heparina, glucagón, danazol, diazóxido, disopiramida, disulfiram, isoniazida, ketoconazol, clofibrato, levamisol, metronidazol, miconazol, ácido nalidíxico, flutamida, omeprazol, inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), proguanil, fármacos antidiabéticos derivados de las sulfonilureas (glibenclamida), sulfanilamida, tamoxifeno, tiroxina, quinina, quinidina, medicamentos antifúngicos (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), medicamentos antiinflamatorios (prednisolona, prednisona), fluorouracilo, capecitabina, imatinib, ifosfamida, quinolonas, cloralhidrato, cloranfenicol, cefalosporinas, cimetidina, eritromicina, ácido etacrínico, antibióticos del grupo de la penicilina (cloxacilina, amoxicilina), macrólidos (claritromicina, azitromicina), sulfametoxazol, clopidogrel, eptifibatida, tirofiban, abciximab, agentes modificadores de lípidos (simvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, gemfibrozilo), propafenona, ácido etacrínico, quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino), leflunomida, fenilbutazona, tramadol, fármacos antiepilépticos (fosfenitoína, fenitoína) y disulfiram, glucosamina, orlistat. El etanol puede potenciar el efecto de la warfarina.

En pacientes que han tomado glucosamina y un antagonista oral de la vitamina K, se ha registrado un aumento del INR. Por lo tanto, los pacientes que reciben un antagonista oral de la vitamina K deben estar bajo estricta vigilancia al inicio o tras la interrupción del tratamiento con glucosamina.

Algunos medicamentos fitoterapéuticos también pueden potenciar (por ejemplo, Ginkgo biloba, ajo, angélica, papaya, salvia, arándano) o disminuir (por ejemplo, ginseng, hipérico) el efecto de la warfarina.

La quinina, presente en bebidas tónicas, también puede potenciar el efecto de la warfarina.

Los alimentos ricos en vitamina K (por ejemplo, verduras de hoja verde) disminuyen el efecto de la warfarina. Debido a que la estructura química de la coenzima Q10 y la vitamina K2 es similar, su uso combinado puede provocar un aumento o disminución del efecto de la warfarina.

Cuando se usa warfarina conjuntamente con medicamentos que contienen ácido acetilsalicílico, el valor del INR debe mantenerse entre 2,0 y 2,5.

Cuando se usa conjuntamente con medicamentos antitrombóticos o hemostáticos, pueden potenciarse los efectos farmacológicos de la warfarina, lo que aumenta el riesgo de hemorragia. La estreptoquinasa y la alteplasa están contraindicadas en pacientes que toman warfarina. Al usar warfarina, debe evitarse el uso de inhibidores de la trombina, heparinas no fraccionadas y sus derivados, heparinas de bajo peso molecular, fondaparinux, rivaroxabán, antagonistas de los receptores de glucoproteína IIb/IIIa, prostaciclina, inhibidores de la recaptación de serotonina, erlotinib, metilfenidato y anticonceptivos orales. Si esto no es posible, estos medicamentos deben administrarse con precaución bajo un control clínico y de laboratorio intensificado. El abuso de alcohol puede ralentizar el metabolismo de la warfarina y aumentar el INR.

El consumo crónico de alcohol puede acelerar el metabolismo de la warfarina. La lactulosa puede potenciar el efecto de la warfarina con uso prolongado.

En caso de necesidad de analgesia temporal en pacientes que reciben warfarina, se recomienda el uso de paracetamol u opioides.

Características de aplicación.

La calcifilaxia es un síndrome raro de calcificación de la pared vascular con necrosis cutánea, asociado con una alta tasa de mortalidad. Esta afección se observa principalmente en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal en diálisis, o en pacientes con factores de riesgo como deficiencia de proteína C y S, hipofosfatemia, hipercalcemia o hipoalbuminemia. También se han notificado casos raros de calcifilaxia en pacientes que toman warfarina sin alteraciones de la función renal. En caso de diagnóstico de calcifilaxia, se debe iniciar el tratamiento adecuado y considerar la suspensión de warfarina.

Después de evaluar los beneficios de la prevención de complicaciones tromboembólicas frente al riesgo de hemorragia, una condición esencial del tratamiento con warfarina es el estricto cumplimiento de la dosis prescrita. Los pacientes con alcoholismo, así como aquellos con demencia, pueden no ser capaces de cumplir con el régimen terapéutico necesario.

Al iniciar el tratamiento con warfarina, al finalizarlo o al cambiar el tratamiento con otros medicamentos, es necesario realizar un control intensivo del estado del paciente, ya que otros fármacos pueden alterar el efecto de la warfarina.

Diversos factores pueden influir en las propiedades anticoagulantes de la warfarina. Entre ellos se incluyen enfermedades agudas, hipertiroidismo/hipotiroidismo, vómitos, diarrea, insuficiencia cardíaca, alcoholismo con afectación hepática concomitante y la administración concomitante de otros medicamentos. Cambios significativos en la dieta (por ejemplo, el paso a una dieta vegetariana) pueden afectar la absorción de vitamina K y, por lo tanto, la acción de la warfarina en el organismo. En tales casos, se requiere un control más riguroso del estado del paciente.

Los médicos y los pacientes deben estar informados sobre el riesgo de hemorragia, especialmente del tracto gastrointestinal, que aumenta con la administración concomitante de warfarina con ácido acetilsalicílico y AINEs.

Se requiere especial precaución y un monitoreo cuidadoso del nivel de INR al prescribir warfarina a pacientes con riesgo de hemorragias graves. Los factores de riesgo más probables de hemorragia incluyen: un alto nivel de anticoagulación (INR > 4); edad ≥ 65 años; INR inestable; hemorragia gastrointestinal reciente, accidente cerebrovascular isquémico, endocarditis bacteriana; úlcera péptica gástrica; enfermedades cerebrovasculares; enfermedades cardíacas graves; anemia; trauma; insuficiencia renal; y el uso concomitante de otros medicamentos. Todos los pacientes que toman warfarina deben medir regularmente su INR. Los pacientes con mayor riesgo de hemorragia requieren mediciones más frecuentes de INR, un ajuste más cuidadoso de la dosis para alcanzar el INR deseado y una duración más corta del tratamiento. Si el INR es alto, se debe reducir la dosis o suspender la warfarina. A veces es necesaria la terapia de reversión con anticoagulantes. El INR debe medirse dentro de los 2-3 días siguientes para asegurar su reducción. Otros medicamentos antiagregantes plaquetarios deben usarse con especial precaución debido al riesgo aumentado de hemorragia.

En pacientes con alteración de la integridad de los glomérulos renales o con antecedentes de enfermedad renal, puede ocurrir una lesión renal aguda, posiblemente relacionada con episodios de excesiva actividad anticoagulante y hematuria. Se han notificado varios casos de este tipo en pacientes sin antecedentes de enfermedad renal. Se recomienda un monitoreo cuidadoso, incluida la evaluación de la función renal, en pacientes con un índice normalizado internacional (INR) supraterapéutico y hematuria (incluida la microscópica).

La terapia anticoagulante tras un accidente cerebrovascular isquémico reciente aumenta el riesgo de hemorragia secundaria en el cerebro. Es razonable interrumpir el tratamiento tras un accidente cerebrovascular isquémico en pacientes con terapia prolongada con warfarina por fibrilación auricular, considerando el bajo riesgo de embolia recurrente temprana. El tratamiento con warfarina debe reiniciarse entre los 2 y 14 días tras el accidente cerebrovascular isquémico, dependiendo del tamaño del infarto y de la presión arterial. En pacientes con accidentes cerebrovasculares embólicos, el uso de warfarina debe suspenderse durante 14 días.

Es obligatorio consultar al médico y mantener una vigilancia estrecha al planificar intervenciones quirúrgicas. Debe tenerse en cuenta que el uso de warfarina debe suspenderse varios días antes de procedimientos quirúrgicos programados. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso y ajuste del nivel de INR como mínimo medida de seguridad antes de cualquier intervención quirúrgica (incluida la cirugía odontológica). Las cirugías pueden realizarse cuando el INR < 2,5, si no existe riesgo de hemorragia grave. Antes de cirugías con riesgo de hemorragia grave, el uso de warfarina debe suspenderse 3 días antes de la operación. Si es necesario continuar la terapia anticoagulante, por ejemplo en casos de tromboembolismo con riesgo de vida, el INR debe reducirse a < 2,5 y comenzar la terapia con heparina. Si la cirugía es necesaria y no es posible suspender la warfarina 3 días antes, la reversión de la terapia anticoagulante debe realizarse con bajas dosis de vitamina K. La reanudación del tratamiento con warfarina depende del riesgo de hemorragia posoperatoria.

En pacientes con deficiencia hereditaria de la proteína C antitrombótica, existe riesgo de necrosis cutánea al iniciar el tratamiento con warfarina. En estos pacientes, el tratamiento debe comenzar sin dosis de carga de warfarina, incluso si se administra heparina. También se recomienda iniciar el tratamiento con warfarina de forma lenta en pacientes con deficiencia hereditaria de la proteína S antitrombótica.

Durante el tratamiento, se debe abstener del uso de etanol (riesgo de hipoprotrombinemia y hemorragia).

El tratamiento de pacientes de edad avanzada debe realizarse con especial precaución debido al metabolismo hepático reducido y a la disminución de la síntesis de factores de coagulación. Debido a esto, puede ocurrir fácilmente un efecto excesivo de warfarina. También es necesario asegurarse de la capacidad del paciente para cumplir con las estrictas reglas de administración del medicamento.

La hipertiroidismo, fiebre e insuficiencia cardíaca descompensada pueden potenciar el efecto de warfarina. En el hipotiroidismo, el efecto de warfarina puede estar reducido. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, el efecto de warfarina se potencia. En caso de insuficiencia renal o síndrome nefrótico, aumenta el nivel de fracción libre de warfarina en plasma, lo que, dependiendo de las enfermedades concomitantes, puede provocar un aumento o disminución del efecto de warfarina. Es necesario realizar un monitoreo más frecuente del nivel de INR en pacientes con mayor riesgo de hipercoagulabilidad, por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave, enfermedad hepática o renal.

Factores como pérdida de peso, enfermedad aguda o cese del tabaquismo pueden potenciar el efecto de warfarina y requerir una reducción de la dosis. Por otro lado, el aumento de peso, diarrea y vómitos pueden reducir el efecto de warfarina y requerir un aumento de la dosis.

Los pacientes con mutación del gen que codifica la enzima CYP2C9 tienen un período de semivida más prolongado de warfarina. Estos pacientes requieren dosis más bajas del medicamento, ya que con dosis terapéuticas habituales aumenta el riesgo de hemorragia.

Los pacientes con mutaciones del gen VKORC1 tienen una mayor sensibilidad a warfarina, por lo que deben recibir una dosis de mantenimiento del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o alteración en la absorción de glucosa/galactosa.

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en pacientes que toman medicamentos que contienen warfarina. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de estas reacciones cutáneas. En caso de aparición de síntomas, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente y se debe proporcionar el tratamiento adecuado y un control cuidadoso del estado del paciente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso del medicamento durante el embarazo puede provocar defectos congénitos y muerte fetal. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

La warfarina atraviesa rápidamente la placenta. Su uso durante el embarazo puede provocar el síndrome fetal por warfarina. La administración de warfarina en mujeres embarazadas puede causar embriopatía por warfarina (hipoplasia nasal [nariz en silla de montar y otras deformidades del cartílago] y condrodistrofia) si se toma durante el período de organogénesis (semanas 6 a 12), e incluso después puede causar alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso central. Estas alteraciones se caracterizan por estriaciones del cartílago en radiografías (especialmente en la columna vertebral y huesos largos), dedos y manos pequeñas, atrofia del nervio óptico, microcefalia, oligofrenia y retraso del crecimiento, cataratas, lo que puede provocar ceguera total o parcial. También puede ocurrir muerte fetal.

La warfarina puede causar malformaciones congénitas y hemorragias fetales, especialmente al final del embarazo y durante el parto. La embriopatía por warfarina ocurre en el 4-6 % de los casos si se administra warfarina durante el embarazo, y la probabilidad aumenta con dosis diarias superiores a 5 mg. Por lo tanto, warfarina está contraindicada durante el primer trimestre y las últimas cuatro semanas del embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). El riesgo del uso de warfarina para el feto debe evaluarse cuidadosamente frente al riesgo para la madre si no se utiliza warfarina. La terapia antitrombótica durante el embarazo debe individualizarse y realizarse bajo estricta supervisión médica.

Período de lactancia. Warfarina puede usarse durante la lactancia. Warfarina se excreta en la leche materna, pero si el medicamento se administra en dosis terapéuticas, no se espera que ocurran reacciones adversas en el recién nacido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otras máquinas. No se ha detectado. El medicamento no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir automóviles u otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Nivel objetivo de INR (índice normalizado internacional) para la terapia anticoagulante oral.

Prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes con válvulas cardíacas protésicas: INR 2,5-3,5.

Otros indicaciones: INR 2-3.

Adultos: A los pacientes con peso corporal normal y un INR espontáneo inferior a 1,2 se debe administrar inicialmente 10 mg de warfarina durante tres días consecutivos. Posteriormente, la dosis se ajustará según la tabla 1, basándose en la medición del INR en el día 4.

En pacientes ambulatorios y en pacientes con deficiencia hereditaria de proteína C o S, la dosis inicial recomendada es de 5 mg de warfarina durante tres días consecutivos. Posteriormente, la dosis se ajustará según la tabla 1, basándose en la medición del INR en el día 4.

En pacientes con deficiencia hereditaria de la proteína antitrombótica C, al iniciar la terapia con warfarina existe riesgo de desarrollar necrosis cutánea. En estos pacientes, el tratamiento debe comenzarse sin dosis de carga de warfarina, incluso si el paciente está recibiendo heparina.

En caso de desarrollarse necrosis cutánea, se debe suspender inmediatamente la administración de warfarina.

En pacientes de edad avanzada, pacientes con bajo peso corporal, con INR espontáneo superior a 1,2 o en aquellos con enfermedades concomitantes o que reciben medicamentos que puedan influir en la eficacia de la terapia anticoagulante, la dosis inicial recomendada es de 5 mg de warfarina durante los dos días siguientes. Posteriormente, la dosis se ajustará según la tabla 1, basándose en la medición del INR en el día 3.

Tabla 1.

La medición del INR se realiza diariamente hasta alcanzar un nivel objetivo estable, que normalmente se establece alrededor del quinto o sexto día de tratamiento. Posteriormente, las mediciones del INR deben realizarse semanalmente, progresando hacia intervalos de hasta cuatro semanas. En caso de grandes desviaciones en el nivel del INR, o en pacientes con enfermedades hepáticas o con trastornos que afectan la absorción de vitamina K, los intervalos entre mediciones pueden ser menores a cuatro semanas. La prescripción de nuevos medicamentos o la suspensión de los previamente utilizados requiere la realización de mediciones adicionales del INR. Durante la terapia prolongada, se realiza el ajuste según la dosis semanal de warfarina (véase la tabla 1). Si se requiere ajuste de la dosis, la siguiente medición del INR debe realizarse a la semana o a las dos semanas después del ajuste. Posteriormente, las mediciones continúan hasta alcanzar intervalos de cuatro semanas.

Niños: el tratamiento con anticoagulantes en niños debe realizarse bajo supervisión de un pediatra. Las dosis se ajustan según la tabla 2.

Tabla 2.

Intervenciones planificadas: la terapia anticoagulante preoperatoria, perioperatoria y postoperatoria se llevará a cabo como se indica a continuación.

Determinar el INR una semana antes de la intervención programada.

Suspender la administración de warfarina de 1 a 5 días antes de la cirugía. En caso de alto riesgo de trombosis, se deberá administrar heparina de bajo peso molecular por vía subcutánea como profilaxis.

La duración de la interrupción del tratamiento con warfarina depende del valor del INR. Suspender la warfarina:

• 5 días antes de la cirugía si el INR > 4;
• 3 días antes de la cirugía si el INR = de 3 a 4;
• 2 días antes de la cirugía si el INR = de 2 a 3.

Determinar el INR la tarde anterior a la cirugía y administrar 0,5-1 mg de vitamina K1 por vía oral o intravenosa si el INR > 1,8.

Considerar la necesidad de infusión de heparina no fraccionada o la administración profiláctica de heparina de bajo peso molecular el día de la cirugía.

Continuar la administración subcutánea de heparina de bajo peso molecular durante 5-7 días después de la cirugía, junto con la reintroducción simultánea del tratamiento con warfarina.

Reanudar la administración de warfarina con la dosis de mantenimiento habitual el mismo día por la tarde tras cirugías menores, y el día en que el paciente comience a recibir alimentación enteral tras cirugías mayores.

Niños.

El tratamiento anticoagulante en niños debe realizarse bajo supervisión de pediatras.

Sobredosis.

El aumento del INR es el indicador principal de sobredosis de warfarina, lo que incrementa el riesgo de hemorragias. El aumento del INR se correlaciona con el período de semivida del factor de coagulación VII. El nivel elevado de INR aparece dentro de las 24 horas y alcanza su máximo entre las 36 y 72 horas tras la ingestión del fármaco.

Las manifestaciones clínicas aparecen varios días o semanas después de la administración del fármaco y se caracterizan por epistaxis, sangrado de encías, palidez, hematomas alrededor de articulaciones y nalgas, presencia de sangre en orina y heces. Otros síntomas pueden incluir dolor de espalda, sangrado de labios, sangrado de membranas mucosas, dolor abdominal, vómitos y petequias. Posteriormente, puede ocurrir parálisis central debido a hemorragias, hemorragias abundantes e incluso resultado letal.

Tratamiento. Terapia sintomática y de apoyo. El carbón activado puede administrarse dentro de la primera hora tras la ingestión del fármaco. En caso de hemorragias graves, se administrará vitamina K por vía intravenosa, concentrado de factores de coagulación, plasma fresco congelado o transfusión sanguínea. Dado que el período de semivida de la warfarina es de 20 a 60 horas, es necesario observar al paciente durante un período prolongado.

En caso de sobredosis aguda no se recomienda el vaciamiento gástrico debido al riesgo de hemorragia. Para prevenir la absorción, es conveniente administrar carbón activado.

En el tratamiento de la sobredosis, adoptar las siguientes medidas:

en ausencia de hemorragia clínicamente significativa:

• nivel de INR < 5: recomendaciones: omitir la siguiente dosis de warfarina y reanudar el tratamiento con una dosis más baja al alcanzar el nivel objetivo de INR;
• nivel de INR 5-9: recomendaciones: omitir 1-2 dosis de warfarina y reanudar el tratamiento con una dosis más baja al alcanzar el nivel objetivo de INR, o bien omitir una dosis de warfarina y administrar 2,5 mg de vitamina K1 por vía oral;
• nivel de INR > 9: recomendaciones: suspender la administración de warfarina y administrar vitamina K1 de 3 a 5 mg por vía oral.

Indicada suspensión rápida (antes de cirugía):

• nivel de INR 5-9 y cirugía programada. Recomendaciones: suspender la administración de warfarina y administrar de 2 a 4 mg de vitamina K1 por vía oral. Aproximadamente 24 horas antes de la cirugía, puede administrarse una dosis adicional de 1 a 2 mg por vía oral.

Indicada suspensión muy rápida:

• hemorragia grave o sobredosis grave (por ejemplo, INR > 20). Recomendaciones: administrar vitamina K en dosis de 10 mg mediante infusión intravenosa lenta. Además, según la urgencia de la situación, están indicados el plasma fresco congelado o el concentrado del complejo protrombínico. Si es necesario, la administración de vitamina K1 puede repetirse cada 12 horas.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes del warfarina son hemorragias y sangrados, que pueden presentarse en cualquier órgano, ya que el efecto terapéutico deseado es la acción anticoagulante (por ejemplo, epistaxis, hemoptisis, hematuria, sangrado de encías, aparición de moretones, hemorragia vaginal, hemorragia conjuntival, sangrados rectales o gastrointestinales, hemorragia intracraneal, hemorragias prolongadas y abundantes tras procedimientos quirúrgicos o traumatismos). Las hemorragias pueden ser graves, pudiendo requerir hospitalización, transfusiones sanguíneas en pacientes sometidos a tratamiento anticoagulante prolongado, e incluso tener consecuencias fatales.

Factores que influyen en el riesgo de hemorragia durante el tratamiento con warfarina: edad avanzada, intensidad elevada de la terapia anticoagulante concomitante, antecedentes de accidentes cerebrovasculares o hemorragias gastrointestinales, enfermedades concomitantes y fibrilación auricular. Los pacientes con polimorfismos en los genes CYP2C9 y VKORC1 presentan un riesgo aumentado de anticoagulación excesiva y hemorragia.

Es necesario controlar cuidadosamente los niveles de hemoglobina y la INR.

Los efectos adversos se clasifican según la frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raros (> 1/10000 y < 1/1000), muy raros (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – hemorragias en diversos órganos; frecuentes – hipersensibilidad a la warfarina tras tratamiento prolongado; poco frecuentes – anemia; raros – eosinofilia.

Tracto gastrointestinal: poco frecuentes – vómitos, náuseas, diarrea; muy raros – melena; frecuencia desconocida – dolor abdominal (secundario a hemorragia) y hematémesis.

Sistema hepatobiliar: raros – elevación de enzimas hepáticas, ictericia.

Piel y tejidos subcutáneos: raros – eccema, vasculitis, necrosis cutánea, alopecia, erupción cutánea, urticaria, prurito; frecuencia desconocida – calcifilaxia, áreas eritematosas edematosas de la piel que evolucionan hacia equimosis, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Sistema urinario y reproductor: raros – nefritis, urolitiasis, necrosis tubular; frecuencia desconocida – nefropatía por anticoagulantes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sistema cardiovascular: muy frecuentes – hemorragias en diversos órganos; raros – síndrome de los dedos púrpura; muy raros – embolia por colesterol.

Sistema inmunitario: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: frecuencia desconocida – pirexia.

Durante el período poscomercialización, se han observado las siguientes reacciones adversas con el uso de warfarina: disminución del hematocrito; fiebre; calcificación de la tráquea; hepatitis colestásica, pancreatitis; priapismo; reacciones alérgicas; púrpura; hemorragia intracraneal, hematoma subdural; hemotórax, sangrado rectal, vómitos con sangre, melena. El factor de riesgo más frecuente para la aparición de hemorragia intracraneal es la hipertensión arterial no tratada o mal controlada. La probabilidad de hemorragia aumenta cuando la INR está significativamente por encima del nivel objetivo. Si se produce una hemorragia con una INR dentro del rango objetivo, esto indica la presencia de otras condiciones concomitantes que deben investigarse.

El síndrome de los dedos púrpura es una complicación rara durante el tratamiento con warfarina. Se observa principalmente en pacientes hombres con enfermedades ateroscleróticas. Se cree que la warfarina provoca hemorragias en placas ateromatosas que conducen a microembolias. Se presentan lesiones púrpura simétricas en los dedos de las manos y en la planta de los pies, acompañadas de dolor ardiente. Debe suspenderse el tratamiento con warfarina, y las lesiones cutáneas desaparecerán gradualmente.

Hinchazón eritematosa de la piel que conduce a equimosis, infarto y necrosis cutánea. La necrosis generalmente comienza con una hinchazón oscura en la piel de las extremidades inferiores o de las nalgas, aunque puede aparecer en otras zonas. Posteriormente, estas lesiones evolucionan hacia necrosis. El 90 % de los pacientes con estas lesiones son mujeres. Las lesiones suelen aparecer entre el tercer y el décimo día de tratamiento. La etiología sugiere una deficiencia del proteína C o B antitrombótica. La deficiencia congénita de estas proteínas puede ser la causa de estas complicaciones. Por ello, el tratamiento con warfarina debe iniciarse con dosis bajas, simultáneamente con heparina. Si se produce esta complicación, debe suspenderse la warfarina y continuar la administración de heparina hasta la curación o formación de cicatrices de las lesiones.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

100 comprimidos en un frasco. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Orifarm Manufacturing Poland Sp. z o.o., Polonia / Orifarm Manufacturing Poland Sp. z o.o., Poland.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Ksiestwa Lowickiego 12, 99-420 Lyszkowice, Polonia / 12, Ksiestwa Lowickiego Str., 99-420 Lyszkowice, Poland.