Warfaryna Nikomed

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU W WARUNKACH MEDYCZNYCH Warfaryna Nikomed (WARFARIN NYCOMED)

Skład:

substancja czynna: warfaryna sodowa;

1 tabletka zawiera 2,5 mg warfaryny sodowej;

substancje pomocnicze: barwnik indygo karmin (E 132); laktoza jednowodna; skrobia kukurydziana; powidon 30; wapnia wodorofosforan; magnez stearan.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: światłoniebieskie, dwuwypukłe tabletki z ryżem w kształcie krzyża.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpłytkowe. Antagoniści witaminy K.

Kod ATC B01A A03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Warfaryna Nikomed to lek przeciwzakrzepowy, który blokuje syntezę zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia krwi. Witamina K jest niezbędna do syntezy w wątrobie czynników krzepnięcia krwi, a mianowicie czynnika II, VII, IX oraz X. Czynniki krzepnięcia krwi powstają w wyniku karboksylacji swoich białkowych prekursorów, a w tym procesie witamina K ulega utlenieniu do 2,3-epoksydu witaminy K. Leki przeciwzakrzepowe doustne zapobiegają przekształceniu 2,3-epoksydu witaminy K z powrotem do aktywnej formy witaminy K, co prowadzi do kumulacji 2,3-epoksydu witaminy K. Oznacza to, że ilość dostępnej witaminy K jest mniejsza, co skutkuje hamowaniem syntezy czynników krzepnięcia krwi. Stężenie tych składników we krwi maleje, a proces krzepnięcia jest spowolniony.

Działanie przeciwzakrzepowe zaczyna się po 32–72 godzinach od rozpoczęcia przyjmowania leku, a maksymalny efekt rozwija się w ciągu 5–7 dni od rozpoczęcia terapii. Po przerwaniu leczenia aktywność czynników krzepnięcia krwi zależnych od witaminy K przywracana jest w ciągu 4–5 dni.

S-enancjomer warfaryny ma 2–5 razy większą aktywność przeciwzakrzepową niż R-enancjomer warfaryny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Lek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Szybkość wchłaniania zależy od indywidualnych cech pacjenta.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza wynosi 97–99%.

Metabolizm. Warfaryna w organizmie człowieka występuje w postaci mieszaniny racemicznej, przy czym forma lewoskrętna (S) jest bardziej aktywna niż prawoskrętna (R). Warfaryna jest metabolizowana w wątrobie, a powstające metabolity są nieaktywne lub słabo aktywne. R- oraz S-izomery są metabolizowane w wątrobie różnymi drogami. Każdy z izomerów przekształca się w dwa odrębne metabolity. Głównym enzymem katalizującym metabolizm S-enancjomeru warfaryny jest CYP2C9, natomiast dla R-enancjomeru warfaryny są to CYP1A2 oraz CYP3A4. Lewoskrętny izomer warfaryny (S-enancjomer) ma 2–5 razy większą aktywność przeciwzakrzepową niż prawoskrętny izomer (R-enancjomer), jednakże okres półtrwania tego ostatniego jest dłuższy. Pacjenci z polimorfizmem enzymu CYP2C9, w tym allelami CYP2C9*2 oraz CYP2C9*3, mogą wykazywać zwiększoną wrażliwość na warfarynę, co przejawia się silniejszym działaniem przeciwzakrzepowym oraz zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawień.

Wydalanie. Metabolity warfaryny są wydalane z żółcią, ponownie wchłaniane w przewodzie pokarmowym i wydawane z moczem. Okres półtrwania wynosi od 20 do 60 godzin. Dla R-enancjomeru okres półtrwania wynosi od 37 do 89 godzin, a dla S-enancjomeru – od 21 do 43 godzin. Warfaryna wydzielana jest z mlekiem matki w formie nieaktywnej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie i zapobieganie zakrzepom żył głębokich oraz zatorowości płucnej. Zapobieganie wtórne zawału mięśnia sercowego oraz zapobieganie powikłaniom tromboembolicznym (udar lub embolia systemowa) po zawałach serca. Zapobieganie powikłaniom tromboembolicznym u pacjentów z migotaniem przedsionków, uszkodzeniami zastawek serca lub zastawkami serca zastępczymi. Zapobieganie przejściowym stanom niedokrwiennym, udarom mózgu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku; klinicznie stwierdzone krwawienie; w celu uniknięcia ryzyka ciężkich krwawień – w ciągu 72 godzin po dużych zabiegach operacyjnych, w ciągu 48 godzin po porodzie, skłonność do krwawień (hemofilia, choroba von Willebranda; trombocytopenia i zaburzenia funkcji płytek krwi); skłonność do upadków; ciężka niewydolność nerek; ciężka niewydolność wątroby, marskość wątroby; nieleczona lub niekontrolowana nadciśnienie tętnicze; niedawny krwotoczny udar mózgu; stany sprzyjające krwawieniu do wnętrza czaszki, np. tętniak tętnic mózgowych, tętniak aorty; operacje układu nerwowego centralnego lub operacje oka; krwawienia przewodu pokarmowego lub nerek oraz ich powikłania, choroba divertikularna lub nowotwory złośliwe; zapalenie osierdzia (w tym postać wydziotkową). Stan, w którym leczenie nie może być prowadzone wystarczająco bezpiecznie (np. psychozy, demencja, alkoholizm).

Przeciwwskazane jest stosowanie leku u kobiet w pierwszym trymestrze ciąży oraz w ciągu ostatnich czterech tygodni ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Przeciwwskazane jest stosowanie leku u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień (w tym pacjentów z diatezą krwotoczną, rozwinięciem żył w przełyku, tętniakami tętnic, punkcją lędźwiową, wrzodem żołądka, ciężkimi ranami (w tym pooperacyjnymi), zaburzeniami naczyniowymi mózgu z ryzykiem krwawienia do mózgu, bakteryjnym zapaleniem wsierdzia i złośliwym nadciśnieniem tętniczym).

Pacjenci leczeni warfaryną nie powinni stosować leków/produktów roślinnych zawierających hypericum perforatum (melisę zwyczajną), ponieważ ich jednoczesne stosowanie powoduje obniżenie stężenia warfaryny we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu klinicznego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Warfaryna charakteryzuje się niewielkim indeksem terapeutycznym, dlatego inne leki mogą wpływać na działanie warfaryny. Przed rozpoczęciem leczenia, przy zmianie dawki lub zakończeniu terapii należy koniecznie skonsultować się z lekarzem. Wpływ innych leków wynika z ich właściwości farmakodynamicznych i/lub farmakokinetycznych.

Nie zaleca się rozpoczynania ani przerywania przyjmowania innych leków, a także zmiany dawek stosowanych leków bez konsultacji z lekarzem.

Dotyczy to również leków bez recepty, leków roślinnych, suplementów diety i witamin. Odstępy między kontrolami leczenia można stopniowo wydłużać w trakcie terapii. Należy jednak prowadzić intensywną kontrolę na początku i na końcu przyjmowania innych leków.

Interakcje farmakokinetyczne.

Warfaryna metabolizowana jest przez enzymy wątrobowe. Inne leki, które są metabolizowane przez te same enzymy, mogą hamować lub nasilać ich działanie. Może to prowadzić do wzrostu lub spadku stężenia warfaryny.

Warfaryna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami. Mogą zachodzić interakcje związane z mechanizmami konkurencji o wiązanie.

Duża liczba leków oddziałuje z doustnymi lekami przeciwwątrobowymi.

Najważniejsze z nich to: antybiotyki o szerokim spektrum działania, salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), klofibrat, barbiturany, fenytoina, doustne leki przeciwcukrzycowe.

Warfaryna w połączeniu z NLPZ znacznie zwiększa ryzyko krwawień. Dotyczy to również innych inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak dipyrydamol i kwas walproinowy. Takich kombinacji należy unikać.

Może to również dotyczyć połączeń z silnym działaniem hamującym układ cytochromu P450, np. cyklosporyny i chloramfenikolu, których stosowanie przez kilka dni zwiększa ryzyko krwawień. W takich przypadkach cyklosporynę można zastąpić ranitydyną lub famotydyną. W przypadku konieczności leczenia chloramfenikolem należy tymczasowo wstrzymać terapię przeciwkrwotoczną. Stosowanie diuretyków w przypadku silnego działania hipowolemijnego może prowadzić do zwiększenia stężenia czynników krzepnięcia, co zmniejsza działanie leków przeciwkrwotocznych.

W przypadku konieczności stosowania warfaryny w połączeniu z innymi lekami wymienionymi poniżej, zaleca się kontrolę leczenia (Międzynarodowy Indeks Znormalizowany – INR) na początku i na końcu terapii, po 2-3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dotyczy to leków, które powodują indukcję enzymów wątrobowych (barbiturany, fenytoina, karbamazepina) i tym samym zmniejszają działanie przeciwkrwotoczne warfaryny. Przy stosowaniu leków, które mogą zwiększać krwawienie zarówno poprzez obniżenie normalnego procesu krzepnięcia, jak i poprzez hamowanie czynników krzepnięcia, lub poprzez niepełne hamowanie enzymów wątrobowych (np. leki przeczyszczające), strategia terapii przeciwkrwotocznej będzie zależeć od możliwości prowadzenia kontroli laboratoryjnej. Jeśli to możliwe, należy często prowadzić kontrolę laboratoryjną terapii, co pozwoli na korektę dawki warfaryny na początku dodatkowego leczenia, np. zmniejszenie lub zwiększenie jej o 5-10%. W przypadku ograniczonej możliwości prowadzenia kontroli laboratoryjnej należy unikać przepisywania wymienionych leków. Poniższa lista leków, z którymi mogą zachodzić interakcje, nie jest kompletna.

Osłabienie działania warfaryny obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu z barbituranami, witaminą K zawartą w produktach spożywczych (np. kapustą, awokado, brokułami i szpinakiem), glutetymidem, gryzeofulwinem, dikloksacyliną, karbamazepiną, fenytoiną, mianseryną, retinoidami, ryfampicyną, sukralfatem, fenazonem, cholestyraminą, bosentanem, aprepitantem, rytonawirem, azatiopryną, nevirapyną, aminoglutetymidem, fenobarbitalą.

Wzmacnianie działania warfaryny obserwuje się przy jej jednoczesnym stosowaniu z allopurynolem, amiodaronem, sterydami anabolicznymi (testosteronem i innymi steroidami alkilowanymi w pozycji C-17), kwasem acetylosalicylowym, paracetamolem, NLPZ, heparyną, glukagonem, danazolem, diazoksydem, dysopiramide, disulfiramenem, izoniazydem, ketokonazolem, klofibatem, lewamizolem, metronidazolem, mikonazolem, kwasem nalidyksowym, flutamidem, omeprazolem, inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (fluoksetyną, fluwoksyminą, paroksetyną, sertalyną), proguanilem, lekami przeciwcukrzycowymi – pochodnymi sulfoniliomocznika (glibenklamidem), sulfanilamidem, tamoksyfenem, tyroksyną, chininą, chinidyną, lekami przeciwgrzybiczymi (flukonazolem, itrakonazolem, ketokonazolem, worykonazolem), lekami przeciwzapalnymi (prednizolonem, prednizolem), fluorouracylem, kapacytabinem, imatynibem, ifosfamidem, chinolonami, chlorydrem chlorydru, chloramfenikolem, cefalosporynami, cyklosporyną, erytromycyną, kwasem etakrynowym, antybiotykami z grupy penicylin (kloksacyliną, amoksycyliną), makrolidami (klarytromycyną, azitromycyną), sulfametoksazolem, klopidogrelem, eptifibatidem, tyrofibanydą, abciximabem, lekami modyfikującymi lipidogram (symwastatyną, rosuvastatyną, flawastatyną, gemfibrozylem), propafenonem, kwasem etakrynowym, chinolonami (cyfrofloksacyną, norfloksacyną), leflunomidem, fenylobutazonem, tramadolem, lekami przeciwpadaczkowymi (fosfenytoiną, fenytoiną) oraz disulfiramenem, glukozaminą, orlistatem. Etanol może nasilać działanie warfaryny.

U pacjentów przyjmujących glukozaminę i doustny antagonistę witaminy K odnotowano wzrost INR. Dlatego pacjenci przyjmujący doustny antagonistę witaminy K powinni być pod ścisłą kontrolą na początku terapii glukozaminą lub po jej zakończeniu.

Leki z niektórych roślin leczniczych mogą również nasilać działanie warfaryny (np. Ginkgo biloba, czosnek, dąbrówka lekarska, papaja, szałwia, żurawina), jak i osłabiać (np. żeńskoszczotka, melisa).

Działanie warfaryny może również nasilać chinina obecna w napojach tonicznych.

Żywność zawierająca dużą ilość witaminy K (np. warzywa liściaste) osłabia działanie warfaryny. Ze względu na podobną strukturę chemiczną koenzymu Q10 i witaminy K2 ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia działania warfaryny.

Przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny z lekami zawierającymi kwas acetylosalicylowy wartość INR powinna mieścić się w zakresie 2,0–2,5.

Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwkrwotocznymi lub hemostatycznymi mogą się nasilać efekty farmakologiczne warfaryny, co zwiększa ryzyko krwawień. Streptokinaza i alteplaza są przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących warfarynę. Przy stosowaniu warfaryny należy unikać przyjmowania inhibitorów trombiny, heparyn niefrakcjonowanych i ich pochodnych, heparyn o niskiej masie cząsteczkowej, fondaparynu, rywaryoksabanu, antagonistów receptorów glikoproteiny IIb/IIIa, prostacykliny, inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, erlotynibu, metylofenydatu, doustnych środków antykoncepcyjnych. Jeśli jest to niemożliwe, leki te należy przepisywać ostrożnie pod zwiększoną kontrolą kliniczną i laboratoryjną. Nadużywanie alkoholu może spowolnić metabolizm warfaryny i zwiększyć INR.

Przewlekłe spożywanie alkoholu może przyspieszyć metabolizm warfaryny. Laktoza może nasilać działanie warfaryny przy długotrwałym stosowaniu.

W razie potrzeby tymczasowego łagodzenia bólu pacjentom przyjmującym warfarynę zaleca się podawanie paracetamolu lub opioidów.

Szczególne środki ostrożności.

Kalkifilaksja – rzadki zespół kalcyfikacji ściany naczyniowej z martwicą skóry, powiązany z dużą liczbą przypadków śmiertelnych. Stan ten występuje głównie u pacjentów w terminalnym stadium choroby nerek poddawanych dializę lub u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka, takimi jak niedobór białka C i S, hiperfosfatemii, hiperkalcemii lub hipoalbuminemia. Zarejestrowano również rzadkie przypadki rozwoju kalkifilaksji u pacjentów przyjmujących wafarynę bez zaburzeń funkcji nerek. W przypadku rozpoznania kalkifilaksji należy rozpocząć odpowiednią terapię oraz rozważyć możliwość przerwania stosowania wafaryny.

Po ocenie korzyści profilaktyki powikłań tromboembolicznych w porównaniu z ryzykiem krwawienia, ważnym warunkiem leczenia wafaryną jest konieczność ścisłego przestrzegania przepisanej dawki leku. Pacjenci cierpiący na alkoholizm oraz pacjenci z demencją mogą nie być w stanie przestrzegać wymaganego trybu przyjmowania wafaryny.

Na początku leczenia wafaryną, po zakończeniu terapii lub przy zmianie trybu leczenia w połączeniu z innymi lekami konieczne jest intensywne monitorowanie stanu pacjenta, ponieważ inne leki mogą zmieniać działanie wafaryny.

Różne czynniki mogą wpływać na właściwości przeciwkrzepliwe wafaryny. Do takich czynników należą ostre choroby, hiper-/hipotyreozę, wymioty, biegunka, niewydolność serca, alkoholizm z towarzyszącym uszkodzeniem wątroby, współczynnik stosowania innych leków. Istotne zmiany w diecie (np. przejście na dietę wegetariańską) mogą wpływać na wchłanianie witaminy K i tym samym na działanie wafaryny w organizmie. W przypadku takich zmian konieczne jest dokładniejsze monitorowanie stanu pacjenta.

Lekarze i pacjenci powinni być poinformowani o ryzyku krwawienia, szczególnie z przewodu pokarmowego, które zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu wafaryny z kwasem acetylosalicylowym i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

Wymagana jest szczególna ostrożność oraz dokładne monitorowanie wartości INR przy przepisywaniu wafaryny pacjentom, u których istnieje ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Najbardziej prawdopodobnymi czynnikami ryzyka krwawienia są: wysoki poziom antykoagulacji (INR > 4); wiek powyżej 65 lat; niestabilny INR; niedawno przebite krwawienie żołądkowo-jelitowe, udar niedokrwieniowy, bakteryjne zapalenie wsierdzia; wrzód peptyczny żołądka; choroby naczyniowo-mózgowe; poważne choroby serca; anemia; uraz; niewydolność nerek; jednoczesne przyjmowanie innych leków. Wszystkim pacjentom przyjmującym wafarynę konieczne jest regularne oznaczanie INR. Pacjenci z podwyższonym ryzykiem krwawienia wymagają częstszego oznaczania INR, dokładniejszego doboru dawki w celu osiągnięcia pożądanego INR oraz krótszego czasu trwania terapii. W przypadku wysokiego INR dawkę należy zmniejszyć lub przerwać stosowanie wafaryny. Czasem konieczna jest terapia odwrotna za pomocą środków przeciwkrzepliwych. INR należy oznaczać w ciągu 2–3 dni, aby upewnić się o jego obniżeniu. Inne leki przeciwpłytkowe należy stosować z szczególną ostrożnością ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

U pacjentów z zaburzoną integralnością kłębuszków nerkowych lub z chorobą nerek w wywiadzie może dojść do ostrego uszkodzenia nerek, być może w związku z epizodami nadmiernej aktywności przeciwkrzepliwej i hematurią. Zgłoszono kilka takich przypadków u pacjentów bez choroby nerek w wywiadzie. Pacjentom z supratherapeutywnym międzynarodowym wskaźnikiem znormalizowanym (INR) i hematurią (w tym mikroskopijną) zaleca się dokładne monitorowanie, w tym ocenę czynności nerek.

Terapia przeciwkrzepliwa po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym zwiększa ryzyko wtórnego krwawienia do mózgu. Uzasadnione jest przerwanie leczenia po udarze niedokrwiennym u pacjentów z długotrwałym leczeniem wafaryną z migotaniem przedsionków, biorąc pod uwagę niskie ryzyko wczesnej nawrotowej embolii. Leczenie wafaryną należy wznowić po 2–14 dniach od udaru niedokrwiennego, w zależności od rozmiaru ogniska i ciśnienia tętniczego. U pacjentów z udarami embolicznymi stosowanie wafaryny należy przerwać na 14 dni.

Konieczna jest obowiązkowa konsultacja lekarska i obserwacja przy planowaniu zabiegów chirurgicznych. Należy wziąć pod uwagę, że stosowanie wafaryny należy przerwać kilka dni przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi. Konieczne jest dokładne monitorowanie i regulacja poziomu INR jako minimalne środki bezpieczeństwa przed zabiegami operacyjnymi (w tym zabiegi stomatologiczne). Zabiegi chirurgiczne są możliwe w przypadkach z INR < 2,5, jeśli nie ma ryzyka wystąpienia poważnego krwawienia. Przed zabiegami chirurgicznymi, jeśli istnieje ryzyko poważnego krwawienia, przyjmowanie wafaryny należy przerwać 3 dni przed zabiegiem. W razie potrzeby kontynuacji terapii przeciwkrzepliwej, np. przy zagrożeniu życiu z powodu embolii, INR należy obniżyć do < 2,5 i rozpocząć terapię heparyną. Jeśli zabieg jest konieczny, a nie można przerwać przyjmowania wafaryny 3 dni przed zabiegiem, odstawienie terapii przeciwkrzepliwej należy przeprowadzić za pomocą niskich dawek witaminy K. Wznowienie przyjmowania wafaryny zależy od ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego.

U pacjentów z wrodzoną niedostatecznością przeciwpłytkowego białka C na początku terapii wafaryną istnieje ryzyko wystąpienia martwicy skóry. U takich pacjentów terapię należy rozpoczynać bez dawki ładowania wafaryny, nawet jeśli pacjentowi podaje się heparynę. Pacjentom z wrodzoną niedostatecznością przeciwpłytkowego białka S zaleca się również powolne rozpoczynanie terapii wafaryną.

W okresie leczenia należy powstrzymać się od stosowania etanolu (ryzyko rozwoju hipoprotrombinemii i krwawienia).

Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy prowadzić z szczególną ostrożnością ze względu na obniżony metabolizm w wątrobie i zmniejszoną syntezę czynników krzepnięcia krwi. W związku z tym łatwo może wystąpić nadmierna aktywność wafaryny. Należy również upewnić się o zdolności pacjenta do przestrzegania rygorystycznych zasad przyjmowania leku.

Hiperterioza, gorączka i dekompensowana niewydolność serca mogą nasilać działanie wafaryny. Przy hipotyreozie działanie wafaryny może być osłabione. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby działanie wafaryny jest nasilone. W przypadku niewydolności nerek lub zespołu nerczycowego zwiększa się poziom wolnej frakcji wafaryny we krwi, co w zależności od chorób towarzyszących może prowadzić do nasilenia lub osłabienia działania wafaryny. Konieczne jest częstsze monitorowanie poziomu INR u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju hiperkoagulacji, np. u pacjentów z ciężką nadciśnieniem tętniczym, chorobą wątroby lub nerek.

Takie czynniki jak utrata masy ciała, ostra choroba, zaprzestanie palenia mogą nasilać działanie wafaryny i wymagać zmniejszenia dawki wafaryny. Zwiększenie masy ciała, biegunka, wymioty mogą prowadzić do osłabienia działania wafaryny i wymagać zwiększenia dawki.

Pacjenci z mutacją genu kodującego enzym CYP2C9 mają dłuższy okres półtrwania wafaryny. Takie osoby wymagają niższych dawek leku, ponieważ przy przyjmowaniu standardowych dawek terapeutycznych zwiększa się ryzyko krwawienia.

Pacjenci z mutacjami genu VKORC1 wykazują zwiększoną wrażliwość na wafarynę, dlatego tym pacjentom należy stosować dawkę utrzymującą (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem enzymu laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy/galaktozy.

Zgłoszono przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekroliozy u pacjentów przyjmujących leki zawierające wafarynę. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach tych reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia objawów należy natychmiast przerwać stosowanie leku, a pacjentowi zapewnić odpowiednie leczenie i dokładne monitorowanie stanu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie leku w okresie ciąży może prowadzić do wad wrodzonych i śmierci płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia.

Wafaryna szybko przenika przez łożysko. Stosowanie wafaryny w okresie ciąży może prowadzić do wystąpienia wrodzonego zespołu wafarynowego. Przyjmowanie wafaryny u ciężarnych może powodować wafarynową embriopatię (hipoplazję nosa (nos typu siodłowego i inne deformacje chrząstek) i chondrodysplazję), jeśli wafarynę przyjmuje się w okresie organogenezy (od 6. do 12. tygodnia), a nawet po tym czasie może być przyczyną zaburzeń rozwoju układu nerwowego środkowego. Te zaburzenia charakteryzują się prążkowatością chrząstek na zdjęciach rentgenowskich (szczególnie na kręgosłupie i długich kościach rurkowatych), małymi palcami i rękami, atrofią nerwu wzrokowego, mikrocefalią, oligofrenią i opóźnieniem wzrostu, zaćmą, co może prowadzić do całkowitej lub częściowej ślepoty. Może również dojść do śmierci płodu.

Wafaryna może powodować wady wrodzone i krwawienia u płodu, szczególnie na końcu ciąży i podczas porodu. Wafarynowa embriopatia występuje w 4–6% przypadków, jeśli wafarynę stosuje się w okresie ciąży, a prawdopodobieństwo jej wystąpienia wzrasta przy dawce dobowej powyżej 5 mg. Dlatego wafaryna jest przeciwwskazana w pierwszym trymestrze i w ostatnich czterech tygodniach ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zagrożenie dla płodu związane z przyjmowaniem wafaryny należy dokładnie ocenić w stosunku do ryzyka dla matki w przypadku nie stosowania wafaryny. Leczenie przeciwkrzepliwe w okresie ciąży należy prowadzić indywidualnie pod ścisłym nadzorem lekarza.

Okres karmienia piersią. Wafarynę można stosować w okresie karmienia piersią. Wafaryna wydostaje się do mleka matki, ale jeśli lek stosowany jest w dawkach terapeutycznych, nie oczekuje się wystąpienia działań niepożądanych u noworodka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn. Nie stwierdzono. Lek nie ma wpływu lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Docelowy poziom INR (międzynarodowy indeks normalizowany) dla doustnej terapii przeciwkrzepliwej.

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-embolii u pacjentów z zastawkami serca zastępczymi: INR 2,5–3,5.

Inne wskazania: INR 2–3.

Dorośli: pacjentom o normalnej masie ciała i spontanicznym INR poniżej 1,2 należy podać 10 mg warfaryny przez trzy kolejne dni. Następnie dawkę ustala się zgodnie z tabelą 1, na podstawie pomiaru INR w 4. dniu.

U pacjentów ambulatoryjnych oraz u pacjentów z wrodzoną niedoborem białka C lub S zalecana dawka początkowa to 5 mg warfaryny przez trzy kolejne dni. Następnie dawkę ustala się zgodnie z tabelą 1, na podstawie pomiaru INR w 4. dniu.

U pacjentów z wrodzoną niedoborem przeciwtrombotycznego białka C, na początku terapii warfaryną istnieje ryzyko rozwoju martwicy skóry. U takich pacjentów stosowanie leku należy rozpoczynać bez dawki załadunkowej warfaryny, nawet jeśli pacjentowi podaje się heparynę.

W przypadku wystąpienia martwicy skóry należy przerwać stosowanie warfaryny.

Dla pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów o niewielkiej masie ciała, ze spontanicznym INR powyżej 1,2 lub u tych, którzy mają choroby współistniejące lub przyjmują leki wpływające na skuteczność terapii przeciwkrzepliwej, zalecana dawka początkowa to 5 mg warfaryny przez dwa kolejne dni. Następnie dawkę ustala się zgodnie z tabelą 1, na podstawie pomiaru INR w 3. dniu.

Tabela 1.

Pomiar INR powinien być wykonywany codziennie, aż do osiągnięcia stabilnego poziomu docelowego, który zazwyczaj ustala się w dniu 5–6 leczenia. Następnie pomiar INR należy wykonywać co tydzień, aż do osiągnięcia czterotygodniowych odstępów. W przypadku dużych odchyleń poziomu INR lub u pacjentów z chorobami wątroby lub chorobami wpływającymi na wchłanianie witaminy K, odstępy między pomiarami mogą być krótsze niż 4 tygodnie. Przepisanie nowych leków lub odstawienie wcześniej stosowanych wymaga dodatkowych pomiarów INR. W przypadku długotrwałej terapii dostosowanie dawki odbywa się do tygodniowej dawki warfaryny (patrz tabela 1). Jeśli dawka wymaga korekty, kolejny pomiar INR należy wykonać po 1 lub 2 tygodniach od korekty. Następnie pomiary kontynuuje się aż do osiągnięcia czterotygodniowych odstępów.

Dzieci: leczenie antykoagulantami u dzieci powinno odbywać się pod nadzorem pediatry. Dawkowanie dobiera się zgodnie z tabelą 2.

Tabela 2.

Planned surgery: anticoagulant therapy before, during and after surgery should be conducted as described below.

Determine INR one week before the scheduled surgery.

Discontinue warfarin 1–5 days before surgery. In patients at high risk of thrombosis, subcutaneous administration of low molecular weight heparin is required for prophylaxis.

The duration of warfarin interruption depends on the INR. Discontinue warfarin:

• 5 days before surgery if INR > 4;
• 3 days before surgery if INR = 3–4;
• 2 days before surgery if INR = 2–3.

Determine INR the evening before surgery and administer 0.5–1 mg of vitamin K1 orally or intravenously if INR > 1.8.

Consider the need for infusion of unfractionated heparin or prophylactic administration of low molecular weight heparin on the day of surgery.

Continue subcutaneous administration of low molecular weight heparin for 5–7 days after surgery, along with resumption of warfarin therapy.

Resume warfarin at the usual maintenance dose on the same day in the evening after minor surgery, or on the day when the patient resumes enteral feeding after major surgery.

Children.

Anticoagulant therapy in children should be conducted under the supervision of paediatricians.

Overdose.

Elevated INR is the main indicator of warfarin overdose, which increases the risk of bleeding. The increase in INR correlates with the half-life of blood coagulation factor VII. Elevated INR appears within 24 hours and reaches maximum levels within 36–72 hours after drug administration.

Clinical manifestations occur several days or weeks after drug intake and are characterised by nosebleeds, bleeding gums, pallor, haematomas around joints and buttocks, presence of blood in urine and stool. Other symptoms may include back pain, lip bleeding, mucosal bleeding, abdominal pain, vomiting and petechiae. In later stages, central paralysis due to haemorrhage, severe bleeding and fatal outcome may occur.

Treatment. Symptomatic and supportive therapy. Activated charcoal may be administered within 1 hour after drug intake. In case of severe bleeding, administer vitamin K intravenously, transfusion of clotting factor concentrate, fresh frozen plasma or blood. Since the elimination half-life of warfarin is 20–60 hours, prolonged monitoring of the patient is required.

In acute overdose, gastric emptying is not recommended due to the risk of bleeding. To prevent absorption, administration of activated charcoal is advisable.

The following measures should be taken in overdose management:

in the absence of clinically significant bleeding:

• INR < 5: recommendation: skip the next warfarin dose and resume therapy at a lower dose once the target INR level is achieved;
• INR 5–9: recommendation: skip 1–2 warfarin doses and resume therapy at a lower dose once the target INR level is achieved, or skip 1 warfarin dose and administer vitamin K1 2.5 mg orally;
• INR > 9: recommendation: discontinue warfarin and administer vitamin K1 3–5 mg orally.

Indicated rapid reversal (prior to surgery):

• INR 5–9 and elective surgery. Recommendation: discontinue warfarin and administer vitamin K1 2–4 mg orally. Approximately 24 hours before surgery, an additional dose of 1–2 mg may be given orally.

Indicated very rapid reversal:

• severe bleeding or severe overdose (e.g. INR > 20). Recommendation: administer vitamin K 10 mg by slow intravenous infusion. Additionally, depending on urgency, fresh frozen plasma or prothrombin complex concentrate is indicated. If necessary, vitamin K1 administration may be repeated every 12 hours.

Działania niepożądane.

Najczęstszymi objawami działania niepożądanego warfaryny są krwawienia, które mogą wystąpić w dowolnym organie, ponieważ pożądanym efektem terapeutycznym jest działanie przeciwkrzepliwe (np. krwawienie z nosa, krwawienie plwociną, hematuria, krwawienie z dziąseł, pojawianie się siniaków, krwawienia pochwowe, krwawienie do spojówek oka, krwawienia doodbytnicze, krwawienia przewodu pokarmowego, krwawienie do mózgu, długotrwałe i obfite krwawienia po zabiegach operacyjnych i urazach). Krwawienia mogą mieć poważny charakter, prowadzić do hospitalizacji, przetaczania krwi pacjentom poddawanym długotrwałemu leczeniu przeciwkrzepliwemu oraz do skutku śmiertelnego.

Na ryzyko wystąpienia krwawień podczas leczenia warfaryną wpływają następujące czynniki: wiek starszy, wysoki stopień intensywności towarzyszącego leczenia przeciwkrzepliwego, wywiad udarów i krwawień przewodu pokarmowego, choroby współistniejące, migotanie przedsionków. Pacjenci z polimorfizmem genów CYP2C9 i VKORC1 mają zwiększone ryzyko nadmiernego działania przeciwkrzepliwego i krwawień.

Poziom hemoglobiny i INR należy dokładnie monitorować.

Niepożądane efekty sklasyfikowano według częstości występowania na następujące kategorie: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (>1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: bardzo często – krwawienia z różnych narządów; często – zwiększona wrażliwość na warfarynę po długotrwałym leczeniu; rzadko – anemia; bardzo rzadko – eozynofilia.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: rzadko – wymioty, nudności, biegunka; bardzo rzadko – melena; nieznane – ból brzucha (wtórny do krwawienia) i hematemesis.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, żółtaczka.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: rzadko – egzema, zapalenie naczyń, martwica skóry, łysienie, wysypka, pokrzywka, świąd; nieznane – kalcyfikacja, rumieniowe obrzęki skóry prowadzące do powstawania plam krwawieniowych, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza.

Zaburzenia układu moczowo-płciowego: rzadko – zapalenie nerek, kamica moczowa, martwica kanalików; nieznane – nefropatia przeciwkrzepliwa (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: bardzo często – krwawienia z różnych narządów; rzadko – zespół purpurowych palców; bardzo rzadko – zatorowość cholesterolowa.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe: nieznane – gorączka.

W okresie pogwarancyjnym po zastosowaniu warfaryny obserwowano następujące działania niepożądane: obniżenie hematokrytu; gorączka; zwapnienie tchawicy; zapalenie dróg żółciowych, zapalenie trzustki; zaburzenia erekcji; reakcje alergiczne; purpura; krwawienie do mózgu, krwawienie podtwardówkowe; hemotoraks, krwawienie z odbytu, wymioty krwią, melena. Najczęstszym czynnikiem ryzyka wystąpienia krwawienia śródczaszkowego jest nieleczona lub niekontrolowana nadciśnienie tętnicze. Prawdopodobieństwo krwawienia wzrasta, gdy INR jest znacznie wyższy niż poziom docelowy. Jeśli krwawienie wystąpiło przy INR w zakresie docelowym, oznacza to istnienie innych współistniejących stanów, które należy zbadać.

Zespół purpurowych palców – rzadkie powikłanie przyjmowania warfaryny. Dotyczy głównie mężczyzn z chorobami miażdżycowymi. Przypuszcza się, że warfaryna powoduje krwawienia z blaszek miażdżycowych, prowadzące do mikrozatorowości. Pojawiają się symetryczne zmiany purpuryczne skóry palców i powierzchni podeswowej stóp, towarzyszy im piekący ból. Należy przerwać przyjmowanie warfaryny, zmiany skóry stopniowo ustępują.

Rumieniowy obrzęk skóry prowadzący do powstawania plam krwawieniowych, zawału i martwicy skóry. Martwica zazwyczaj zaczyna się od obrzęku skóry kończyn dolnych lub pośladków, które ciemnieją, ale może również pojawić się w innych miejscach. Później zmiany stają się martwicze. 90 % pacjentów z takimi zmianami to kobiety. Zmiany pojawiają się w dniach 3–10 od rozpoczęcia leczenia, etiologia sugeruje niedobór białka przeciwkrzepliwego C lub B. Wrodzony niedobór tych białek może być przyczyną powikłań. Dlatego przyjmowanie warfaryny należy rozpoczynać od małych dawek początkowych, równocześnie z podawaniem heparyny. W przypadku wystąpienia powikłań należy przerwać przyjmowanie warfaryny i kontynuować podawanie heparyny aż do gojenia lub zrostu zmian.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

100 tabletek w butelce. 1 butelka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Orifarm Manufacturing Poland Sp. z o.o., Polska / Orifarm Manufacturing Poland Sp. z o.o., Poland.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Ksiestwa Lowickiego 12, 99-420 Lyszkowice, Polska / 12, Ksiestwa Lowickiego Str., 99-420 Lyszkowice, Poland.