Warfarin Nikomed

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE WARFARIN NYCOMED (WARFARIN NYCOMED)

Composizione:

Principio attivo: warfarina sodica;

1 compressa contiene 2,5 mg di warfarina sodica;

Eccipienti: colorante indigotina (E 132); lattosio monoidrato; amido di mais; povidone 30; fosfato bicalcico; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse di colore blu chiaro con incisione a croce.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Antagonisti della vitamina K.

Codice ATC B01A A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Warfarin Nikomed è un anticoagulante che inibisce la sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K. La vitamina K è essenziale per la sintesi epatica dei fattori della coagulazione del sangue, in particolare del fattore II, VII, IX e X. La formazione di questi fattori avviene mediante carbossilazione dei loro precursori proteici, processo nel quale la vitamina K viene ossidata a 2,3-epossido di vitamina K. Gli anticoagulanti orali impediscono la conversione del 2,3-epossido di vitamina K in vitamina K, determinando così l’accumulo di 2,3-epossido di vitamina K. Ciò comporta una riduzione della disponibilità di vitamina K, con conseguente inibizione della sintesi dei fattori della coagulazione. La concentrazione di questi componenti nel sangue diminuisce e il processo di coagulazione si rallenta.

L’effetto anticoagulante inizia dopo 32-72 ore dall’inizio del trattamento, con l’effetto massimo che si raggiunge al 5°-7° giorno dall’inizio della terapia. Dopo l’interruzione del trattamento, il recupero dell’attività dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K avviene entro 4-5 giorni.

L’enantiomero S della warfarina presenta un’attività anticoagulante da 2 a 5 volte maggiore rispetto all’enantiomero R della warfarina.

Farmacocinetica

Assorbimento. Il principio attivo viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La velocità di assorbimento dipende dalle caratteristiche individuali del paziente.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è compreso tra il 97% e il 99%.

Metabolismo. Nell’organismo umano la warfarina è presente come composto racemico, di cui la forma levogira è più attiva di quella destrogira. La warfarina viene metabolizzata nel fegato e i metaboliti formati sono inattivi o debolmente attivi. Gli isomeri R e S vengono metabolizzati nel fegato attraverso vie diverse. Ciascun isomero si trasforma in due metaboliti distinti. Il principale enzima responsabile del metabolismo dell’enantiomero S della warfarina è il CYP2C9, mentre per l’enantiomero R sono coinvolti CYP1A2 e CYP3A4. L’isomero levogiro della warfarina (enantiomero S) ha un’attività anticoagulante da 2 a 5 volte maggiore rispetto all’isomero destrogiro (enantiomero R), ma l’enantiomero R ha un emivita più lunga. I pazienti con polimorfismo dell’enzima CYP2C9, inclusi gli alleli CYP2C9*2 e CYP2C9*3, possono presentare una maggiore sensibilità alla warfarina, un aumento dell’effetto anticoagulante e un rischio maggiore di emorragie.

Eliminazione. I metaboliti della warfarina vengono escreti nella bile, riassorbiti nel tratto gastrointestinale ed eliminati con le urine. L’emivita di eliminazione varia da 20 a 60 ore. Per l’enantiomero R l’emivita è compresa tra 37 e 89 ore, mentre per l’enantiomero S è compresa tra 21 e 43 ore. La warfarina viene escreta nel latte materno in forma inattiva.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e prevenzione della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare. Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico e prevenzione delle complicanze tromboemboliche (ictus o embolia sistemica) dopo infarto miocardico. Prevenzione delle complicanze tromboemboliche in pazienti con fibrillazione atriale, cardiopatie valvolari o con valvole cardiache protesiche. Prevenzione degli attacchi ischemici transitori e dell’ictus.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale; emorragia clinicamente documentata; per evitare il rischio di emorragie gravi entro 72 ore dopo interventi chirurgici maggiori, entro 48 ore nel periodo post-partum; tendenza alle emorragie (emofilia, malattia di von Willebrand, trombocitopenia e alterazioni della funzione piastrinica); predisposizione alle cadute; insufficienza renale grave; insufficienza epatica grave, cirrosi epatica; ipertensione arteriosa non trattata o non controllata; ictus emorragico recente; condizioni che determinano emorragia intracranica, ad esempio aneurisma delle arterie cerebrali, aneurisma dell’aorta; interventi chirurgici sul sistema nervoso centrale o interventi oculari; emorragia gastrointestinale o renale e relative complicanze, diverticolosi o tumori maligni; pericardite (inclusa quella esudativa). Condizioni in cui il trattamento non può essere condotto in modo sufficientemente sicuro (ad esempio psicosi, demenza, alcolismo).

È controindicato l’uso del medicinale nelle donne durante il primo trimestre di gravidanza e durante le ultime quattro settimane di gravidanza (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

È controindicato l’uso del medicinale in pazienti con elevato rischio di emorragia (inclusi pazienti con diatesi emorragica, varici esofagee, aneurismi delle arterie, puntura lombare, ulcera gastrica, ferite gravi (inclusi interventi chirurgici), disturbi cerebrovascolari con rischio di emorragia cerebrale, endocardite batterica e ipertensione arteriosa maligna).

I pazienti in trattamento con warfarin non devono assumere medicinali o prodotti a base di piante contenenti hypericum perforatum (erba di San Giovanni), poiché l’uso concomitante determina una riduzione della concentrazione plasmatica di warfarin, con conseguente riduzione dell’effetto clinico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Warfarin ha un indice terapeutico ridotto e altri medicinali possono influenzarne l’effetto. Prima di iniziare il trattamento, di modificare il dosaggio o di interrompere la terapia, è necessario consultare il medico. L’effetto di altri medicinali è determinato da proprietà farmacodinamiche e/o farmacocinetiche.

Non è raccomandato iniziare o interrompere l’assunzione di altri medicinali, né modificare il dosaggio di farmaci in uso, senza consultare il medico.

Ciò vale anche per medicinali senza prescrizione, prodotti a base di piante, integratori alimentari e vitamine. Gli intervalli tra i controlli della terapia possono essere progressivamente allungati durante il trattamento. Tuttavia, è necessario effettuare un controllo intensivo all’inizio e alla fine dell’assunzione di altri medicinali.

Interazioni farmacocinetiche.

Warfarin viene metabolizzato dagli enzimi epatici. Altri medicinali che vengono metabolizzati dagli stessi enzimi possono inibirne o potenziarne l’attività, determinando un aumento o una riduzione del livello di warfarin.

Warfarin presenta un elevato grado di legame proteico. Possono verificarsi interazioni dovute a meccanismi di competizione per il legame proteico.

Un numero significativo di medicinali interagisce con gli anticoagulanti orali.

I più importanti sono: antibiotici a spettro ampio, salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), clofibrato, barbiturici, fenitoina, farmaci antidiabetici orali.

L’associazione di warfarin con FANS aumenta notevolmente il rischio di emorragia. Ciò vale anche per altri inibitori dell’aggregazione piastrinica, come dipiridamolo e acido valproico. Tali combinazioni devono essere evitate.

Ciò può riguardare anche associazioni con farmaci che inibiscono fortemente il sistema del citocromo P450, come cimetidina e cloramfenicolo, il cui uso prolungato per alcuni giorni aumenta il rischio di emorragia. In tali casi, la cimetidina può essere sostituita con ranitidina o famotidina. Se necessario il trattamento con cloramfenicolo, la terapia anticoagulante deve essere temporaneamente sospesa. L’uso di diuretici in caso di marcata azione ipovolemizzante può portare a un aumento della concentrazione dei fattori della coagulazione, riducendo l’effetto degli anticoagulanti.

Nel caso di necessità di utilizzare warfarin in associazione con altri medicinali elencati di seguito, si raccomanda di controllare la terapia (International Normalized Ratio - INR) all’inizio e alla fine del trattamento e dopo 2-3 settimane dall’inizio della terapia. Ciò riguarda i medicinali che inducono enzimi epatici (barbiturici, fenitoina, carbamazepina) e che quindi riducono l’effetto anticoagulante di warfarin. Nell’uso di medicinali che possono aumentare l’emorragia sia per riduzione del normale processo di coagulazione, sia per inibizione dei fattori della coagulazione, o per inibizione incompleta degli enzimi epatici (ad esempio lassativi), la strategia terapeutica anticoagulante dipenderà dalla possibilità di effettuare un controllo di laboratorio. Ove possibile, si raccomanda di effettuare frequenti controlli di laboratorio, in modo da poter correggere la dose di warfarin all’inizio del trattamento aggiuntivo, ad esempio riducendola o aumentandola del 5-10%. In caso di limitata possibilità di controllo di laboratorio, si deve evitare la prescrizione dei medicinali indicati. L’elenco seguente di medicinali con cui possono verificarsi interazioni non è completo.

Un effetto ridotto di warfarin è stato osservato in associazione con barbiturici, vitamina K presente negli alimenti (ad esempio cavoli, avocado, broccoli e spinaci), glutetimide, griseofulvina, dicloxacillina, carbamazepina, fenitoina, mianserina, retinoidi, rifampicina, sucralfato, fenazone, colestiramina, bosentan, aprepitant, ritonavir, azatioprina, nevirapina, aminoglutetimide, fenobarbital.

Un effetto potenziato di warfarin è stato osservato in associazione con allopurinolo, amiodarone, steroidi anabolizzanti (testosterone e altri steroidi alchilati in posizione C-17), acido acetilsalicilico, paracetamolo, FANS, eparina, glucagone, danazolo, diazossido, disopiramide, disulfiram, isoniazide, ketoconazolo, clofibrato, levamisolo, metronidazolo, miconazolo, acido nalidixico, flutamide, omeprazolo, inibitori della ricaptazione della serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), proguanil, farmaci antidiabetici - derivati delle sulfoniluree (glibenclamide), sulfanilamide, tamoxifene, tiroxina, chinina, chinidina, farmaci antifungini (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo), farmaci antiinfiammatori (prednisolone, prednisone), fluorouracile, capecitabina, imatinib, ifosfamide, chinoloni, cloralidrato, cloramfenicolo, cefalosporine, cimetidina, eritromicina, acido etacrínico, antibiotici del gruppo della penicillina (cloxacillina, amoxicillina), macrolidi (claritromicina, azitromicina), sulfametossazolo, clopidogrel, eptifibatide, tirofiban, abciximab, agenti modificanti i lipidi (simvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, gemfibrozil), propafenone, acido etacrínico, chinoloni (ciprofloxacina, norfloxacina), leflunomide, fenilbutazone, tramadolo, farmaci antiepilettici (fosfenitoina, fenitoina) e disulfiram, glucosamina, orlistat. L’etanolo può potenziare l’effetto di warfarin.

In pazienti che assumevano glucosamina e un antagonista della vitamina K per via orale, è stato registrato un aumento dell’INR. Pertanto, i pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K per via orale devono essere attentamente monitorati all’inizio o dopo l’interruzione della terapia con glucosamina.

Anche alcuni preparati a base di piante medicinali possono potenziare l’effetto di warfarin (ad esempio Ginkgo biloba, aglio, angelica, papaya, salvia, mirtillo rosso) o ridurlo (ad esempio ginseng, erba di San Giovanni).

L’effetto di warfarin può essere potenziato anche dalla chinina presente nelle bevande toniche.

Gli alimenti ricchi di vitamina K (ad esempio verdure verdi) riducono l’effetto di warfarin. Poiché la struttura chimica del coenzima Q10 e della vitamina K2 è simile, l’uso concomitante può determinare un aumento o una riduzione dell’effetto di warfarin.

Nell’uso concomitante di warfarin con medicinali contenenti acido acetilsalicilico, il valore INR deve essere mantenuto tra 2,0 e 2,5.

Nell’uso concomitante con agenti antitrombotici o emostatici, gli effetti farmacologici di warfarin possono essere potenziati, aumentando il rischio di emorragia. Streptochinasi e alteplasi sono controindicate nei pazienti in trattamento con warfarin. Nell’uso di warfarin si deve evitare l’assunzione di inibitori della trombina, eparina non frazionata e suoi derivati, eparine a basso peso molecolare, fondaparinux, rivaroxaban, antagonisti dei recettori glicoproteici IIb/IIIa, prostacicline, inibitori della ricaptazione della serotonina, erlotinib, metilfenidato, contraccettivi orali. Se ciò non è possibile, questi medicinali devono essere somministrati con cautela sotto rigoroso controllo clinico e di laboratorio. L’abuso di alcol può rallentare il metabolismo di warfarin e aumentare l’INR.

L’assunzione cronica di alcol può accelerare il metabolismo di warfarin. La lattulosio può potenziare l’effetto di warfarin con l’uso prolungato.

In caso di necessità di analgesia temporanea per pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda l’uso di paracetamolo o oppiacei.

Caratteristiche di impiego.

La calcifilassi è una rara sindrome di calcificazione della parete vascolare associata a necrosi cutanea, con un'elevata incidenza di casi letali. Questa condizione si verifica principalmente in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico o in pazienti con fattori di rischio come carenza di proteina C e S, iperfosfatemia, ipercalcemia o ipoalbuminemia. Sono stati riportati anche rari casi di calcifilassi in pazienti in trattamento con warfarin senza alterazioni della funzionalità renale. In caso di diagnosi di calcifilassi, è necessario iniziare un trattamento adeguato e valutare l'interruzione della terapia con warfarin.

Dopo aver valutato il beneficio della prevenzione delle complicanze tromboemboliche rispetto al rischio di emorragia, una condizione fondamentale per la terapia con warfarin è l'assoluto rispetto della dose prescritta. I pazienti affetti da alcolismo o con demenza potrebbero non essere in grado di seguire correttamente il regime terapeutico con warfarin.

All'inizio del trattamento con warfarin, alla sospensione della terapia o in seguito a modifiche della terapia con altri medicinali, è necessario effettuare un monitoraggio intensivo del paziente, poiché altri farmaci possono alterare l'effetto del warfarin.

Diversi fattori possono influenzare le proprietà anticoagulanti del warfarin, tra cui malattie acute, iper-/ipotiroidismo, vomito, diarrea, insufficienza cardiaca, alcolismo con danno epatico associato e l'uso concomitante di altri farmaci. Cambiamenti significativi nell'alimentazione (ad esempio, il passaggio a una dieta vegetariana) possono influire sull'assorbimento della vitamina K e quindi sull'effetto del warfarin. In tali situazioni è necessario effettuare un monitoraggio più accurato dello stato del paziente.

Medici e pazienti devono essere informati del rischio di emorragia, in particolare a carico dell'apparato digerente, che aumenta con l'uso concomitante di warfarin, acido acetilsalicilico e FANS.

È necessaria particolare cautela e un attento monitoraggio dell'INR (Indice Normalizzato Internazionale) quando si prescrive warfarin a pazienti a rischio di emorragie gravi. I principali fattori di rischio di emorragia includono: livelli elevati di anticoagulazione (INR > 4); età superiore a 65 anni; INR instabile; recenti episodi di emorragia gastrointestinale, ictus ischemico, endocardite batterica; ulcera peptica gastrica; patologie cerebrovascolari; gravi malattie cardiache; anemia; trauma; insufficienza renale; assunzione concomitante di altri farmaci. Tutti i pazienti in trattamento con warfarin devono effettuare regolarmente il controllo dell'INR. I pazienti con un rischio elevato di emorragia richiedono controlli più frequenti dell'INR, un'accurata titolazione della dose per raggiungere l'INR desiderato e una terapia di durata più breve. Se l'INR è elevato, la dose deve essere ridotta o il warfarin deve essere sospeso. In alcuni casi è necessaria una terapia di inversione dell'anticoagulazione. L'INR deve essere misurato entro 2-3 giorni per confermare la sua riduzione. Altri farmaci antiaggreganti devono essere utilizzati con particolare cautela a causa del rischio aumentato di emorragia.

Nei pazienti con alterata integrità dei glomeruli renali o con anamnesi di malattia renale può verificarsi un danno renale acuto, probabilmente in relazione a episodi di eccessiva attività anticoagulante e ematuria. Sono stati riportati diversi casi simili anche in pazienti senza anamnesi di malattia renale. Nei pazienti con INR (Indice Normalizzato Internazionale) sopra il range terapeutico e con ematuria (inclusa quella microscopica) si raccomanda un attento monitoraggio, compresa la valutazione della funzionalità renale.

La terapia anticoagulante dopo un recente ictus ischemico aumenta il rischio di emorragia secondaria nel cervello. È opportuno sospendere temporaneamente il trattamento dopo un ictus ischemico, anche nei pazienti in terapia prolungata con warfarin per fibrillazione atriale, considerando il basso rischio di embolia recidivante precoce. Il trattamento con warfarin deve essere ripreso tra 2 e 14 giorni dopo l'ictus ischemico, a seconda delle dimensioni dell'infarto e della pressione arteriosa. Nei pazienti con ictus embolici, l'uso di warfarin deve essere sospeso per 14 giorni.

È obbligatoria una consulenza medica e un attento monitoraggio in previsione di interventi chirurgici. È necessario considerare che l'assunzione di warfarin deve essere interrotta alcuni giorni prima di procedure chirurgiche programmate. Prima degli interventi chirurgici (inclusa la chirurgia odontoiatrica) devono essere effettuati un rigoroso monitoraggio e un adeguamento dell'INR come minimo di sicurezza. Gli interventi chirurgici possono essere eseguiti con INR < 2,5, se non sussiste rischio di emorragia grave. Prima di interventi chirurgici con rischio di emorragia grave, l'assunzione di warfarin deve essere sospesa 3 giorni prima dell'intervento. Se necessario continuare la terapia anticoagulante, ad esempio in caso di embolia a rischio di vita, l'INR deve essere ridotto a < 2,5 e deve essere iniziata la terapia con eparina. Se l'intervento è urgente e non è possibile sospendere il warfarin 3 giorni prima, la sospensione della terapia anticoagulante deve essere effettuata con basse dosi di vitamina K. La ripresa del warfarin dipende dal rischio di emorragia postoperatoria.

Nei pazienti con carenza ereditaria della proteina C antitrombotica, all'inizio della terapia con warfarin sussiste il rischio di necrosi cutanea. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata senza dose di carico di warfarin, anche se viene somministrata eparina. Ai pazienti con carenza ereditaria della proteina S antitrombotica si raccomanda di iniziare la terapia con warfarin in modo graduale.

Durante il trattamento, è necessario astenersi dall'assunzione di etanolo (rischio di ipoprotrombinemia ed emorragia).

Il trattamento dei pazienti anziani deve essere effettuato con particolare cautela a causa del ridotto metabolismo epatico e della ridotta sintesi dei fattori della coagulazione. Di conseguenza, può facilmente verificarsi un effetto eccessivo del warfarin. È inoltre necessario verificare la capacità del paziente di rispettare rigorosamente le indicazioni per l'assunzione del farmaco.

L'ipertiroidismo, la febbre e l'insufficienza cardiaca scompensata possono potenziare l'effetto del warfarin. Nell'ipotiroidismo, l'effetto del warfarin può essere ridotto. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, l'effetto del warfarin è potenziato. In caso di insufficienza renale o sindrome nefrotica, aumenta il livello della frazione libera di warfarin nel plasma, il quale, a seconda delle patologie concomitanti, può portare a un potenziamento o a una riduzione dell'effetto del warfarin. È necessario effettuare un monitoraggio più frequente dell'INR nei pazienti a rischio elevato di ipercoagulazione, ad esempio in pazienti con grave ipertensione arteriosa, malattia epatica o renale.

Fattori come perdita di peso, malattia acuta o cessazione del fumo possono potenziare l'effetto del warfarin e richiedere una riduzione della dose. Un aumento di peso, diarrea o vomito possono invece ridurre l'effetto del warfarin e richiedere un aumento della dose.

I pazienti con mutazione del gene che codifica per l'enzima CYP2C9 hanno un'emivita del warfarin più lunga. Questi pazienti richiedono dosi più basse del farmaco, poiché con dosi terapeutiche standard aumenta il rischio di emorragia.

I pazienti con mutazioni del gene VKORC1 presentano una maggiore sensibilità al warfarin e pertanto devono ricevere una dose di mantenimento più bassa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica in pazienti che assumevano medicinali contenenti warfarin. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di queste reazioni cutanee. In caso di comparsa di sintomi, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve ricevere un trattamento adeguato e un rigoroso monitoraggio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso del medicinale durante la gravidanza può causare malformazioni congenite e morte fetale. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

Il warfarin attraversa rapidamente la placenta. L'uso del warfarin durante la gravidanza può causare il sindrome da warfarin fetale. L'assunzione di warfarin in donne in gravidanza può provocare embriopatia da warfarin (ipoplasia nasale [naso a sella e altre deformità cartilaginee] e condrodysplasia) se assunto durante l'organogenesi (dalla 6a alla 12a settimana) e, anche successivamente, può causare disturbi nello sviluppo del sistema nervoso centrale. Questi disturbi si caratterizzano per striature cartilaginee ai raggi X (in particolare sulla colonna vertebrale e sulle ossa lunghe), mani e dita piccole, atrofia del nervo ottico, microcefalia, oligofrenia e ritardo della crescita, cataratta, che possono portare a cecità totale o parziale. Può anche verificarsi la morte fetale.

Il warfarin può causare malformazioni congenite e emorragie fetali, specialmente verso la fine della gravidanza e durante il parto. L'embriopatia da warfarin si verifica nel 4-6% dei casi se il warfarin viene assunto durante la gravidanza, e la probabilità aumenta con dosi giornaliere superiori a 5 mg. Pertanto, il warfarin è controindicato nel primo trimestre e nelle ultime quattro settimane di gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»). Il rischio per il feto derivante dall'assunzione di warfarin deve essere attentamente valutato rispetto al rischio per la madre in caso di mancato uso del warfarin. La terapia antitrombotica durante la gravidanza deve essere gestita individualmente sotto stretto controllo medico.

Allattamento. Il warfarin può essere utilizzato durante l'allattamento. Il warfarin è escreto nel latte materno, ma se il medicinale viene assunto a dosi terapeutiche, non ci si aspetta che si verifichino reazioni avverse nel neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Non rilevata. Il medicinale non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Livello target di INR (Indice di Normalizzazione Internazionale) per la terapia anticoagulante orale.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche nei pazienti con valvole cardiache protesiche: INR 2,5-3,5.

Altre indicazioni: INR 2-3.

Adulti: ai pazienti con peso corporeo normale e INR spontaneo inferiore a 1,2 deve essere somministrato 10 mg di warfarin per tre giorni consecutivi. Successivamente, la dose viene calcolata in base alla tabella 1, basata sulla misurazione dell'INR al quarto giorno.

Nei pazienti ambulatoriali e nei pazienti con carenza ereditaria di proteina C o S, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg di warfarin per tre giorni consecutivi. Successivamente, la dose viene calcolata in base alla tabella 1, basata sulla misurazione dell'INR al quarto giorno.

Nei pazienti con carenza ereditaria della proteina C antitrombotica, all'inizio della terapia con warfarin esiste il rischio di sviluppare necrosi cutanea. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato senza dose di carico di warfarin, anche se al paziente viene somministrato eparina.

In caso di sviluppo di necrosi cutanea, l'uso di warfarin deve essere interrotto.

Per i pazienti anziani, per i pazienti con basso peso corporeo, con INR spontaneo superiore a 1,2 o per coloro che presentano malattie concomitanti o assumono farmaci che influiscono sull'efficacia della terapia anticoagulante, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg di warfarin per due giorni consecutivi. Successivamente, la dose viene calcolata in base alla tabella 1, basata sulla misurazione dell'INR al terzo giorno.

Tabella 1.

La misurazione dell'INR viene effettuata ogni giorno fino al raggiungimento di un livello obiettivo stabile, che di solito si ottiene al 5°-6° giorno di trattamento. Successivamente, la misurazione dell'INR deve essere effettuata settimanalmente, fino a raggiungere un intervallo di 4 settimane. In caso di ampie oscillazioni del valore dell'INR o nei pazienti con malattie epatiche o con patologie che influenzano l'assorbimento della vitamina K, gli intervalli di misurazione possono essere inferiori a 4 settimane. La prescrizione di nuovi farmaci o la sospensione di quelli precedentemente in uso richiede misurazioni aggiuntive dell'INR. Nella terapia a lungo termine, l'adeguamento della dose si basa sulla dose settimanale di warfarin (vedere tabella 1). Se è necessario modificare la dose, la successiva misurazione dell'INR deve essere effettuata dopo 1 o 2 settimane dalla modifica. Successivamente, le misurazioni continuano fino al raggiungimento di intervalli di 4 settimane.

Bambini: la terapia con anticoagulanti nei bambini deve essere condotta sotto la supervisione di pediatri. Le dosi sono scelte in base alla tabella 2.

Tabella 2.

Interventi chirurgici programmati: la terapia anticoagulante pre-, peri- e postoperatoria deve essere condotta come indicato di seguito.

Determinare l'INR una settimana prima dell'intervento programmato.

Interrompere l'assunzione di Warfarin Nikomed da 1 a 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. In caso di alto rischio trombotico, al paziente deve essere somministrato eparina a basso peso molecolare per via sottocutanea a scopo profilattico.

La durata della sospensione dell'assunzione di Warfarin Nikomed dipende dall'INR. Interrompere l'assunzione di Warfarin Nikomed:

• 5 giorni prima dell'intervento, se l'INR > 4;
• 3 giorni prima dell'intervento, se l'INR = da 3 a 4;
• 2 giorni prima dell'intervento, se l'INR = da 2 a 3.

Determinare l'INR la sera prima dell'intervento e somministrare 0,5-1 mg di vitamina K1 per via orale o endovenosa se l'INR > 1,8.

Valutare la necessità di infusione di eparina non frazionata o di somministrazione profilattica di eparina a basso peso molecolare nel giorno dell'intervento.

Continuare la somministrazione sottocutanea di eparina a basso peso molecolare per 5-7 giorni dopo l'intervento, insieme alla ripresa del trattamento con Warfarin Nikomed.

Riprendere l'assunzione di Warfarin Nikomed alla solita dose di mantenimento nella stessa serata dopo interventi minori, oppure nel giorno in cui il paziente inizia a ricevere nutrizione enterale dopo interventi maggiori.

Pediatria.

La terapia anticoagulante nei bambini deve essere condotta sotto la supervisione di pediatri.

Sovradosaggio.

L'aumento dell'INR è il principale indicatore di sovradosaggio di Warfarin Nikomed, con conseguente aumento del rischio di emorragia. L'aumento dell'INR è correlato al tempo di dimezzamento del fattore di coagulazione VII. L'INR aumentato si manifesta entro 24 ore e raggiunge il valore massimo entro 36-72 ore dall'assunzione del farmaco.

Le manifestazioni cliniche compaiono dopo alcuni giorni o settimane dall'assunzione del farmaco e si caratterizzano per epistassi, sanguinamento delle gengive, pallore, ematomi intorno alle articolazioni e ai glutei, presenza di sangue nelle urine e nelle feci. Altri sintomi possono includere dolore alla schiena, sanguinamento delle labbra, sanguinamento delle mucose, dolore addominale, vomito e petecchie. Successivamente, possono verificarsi paralisi centrale dovuta a emorragia, emorragie massicce e esito fatale.

Trattamento. Terapia sintomatica e di supporto. Il carbone attivo può essere somministrato entro 1 ora dall'assunzione del farmaco. In caso di emorragie gravi, somministrare vitamina K per via endovenosa, concentrato di fattori della coagulazione, plasma fresco congelato o trasfusione di sangue. Poiché il tempo di emivita di eliminazione di Warfarin Nikomed è compreso tra 20 e 60 ore, è necessario monitorare il paziente per un periodo prolungato.

In caso di sovradosaggio acuto, non è raccomandato lo svuotamento gastrico a causa del rischio di emorragia. Per prevenire l'assorbimento, è opportuno somministrare carbone attivo.

Nel trattamento del sovradosaggio, adottare le seguenti misure:

in assenza di emorragia clinicamente significativa:

• INR < 5: raccomandazioni: saltare la prossima dose di Warfarin Nikomed e riprendere la terapia con una dose inferiore una volta raggiunto il livello obiettivo di INR;
• INR 5-9: raccomandazioni: saltare 1-2 dosi di Warfarin Nikomed e riprendere la terapia con una dose inferiore una volta raggiunto il livello obiettivo di INR, oppure saltare 1 dose di Warfarin Nikomed e somministrare vitamina K1 2,5 mg per via orale;
• INR > 9: raccomandazioni: interrompere l'assunzione di Warfarin Nikomed e somministrare vitamina K1 da 3 a 5 mg per via orale.

Interruzione rapida indicata (prima di un intervento):

• INR 5-9 e intervento programmato. Raccomandazioni: interrompere l'assunzione di Warfarin Nikomed e somministrare vitamina K1 da 2 a 4 mg per via orale. Circa 24 ore prima dell'intervento, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 1 a 2 mg per via orale.

Interruzione molto rapida indicata:

• emorragia grave o sovradosaggio grave (ad esempio, INR > 20). Raccomandazioni: somministrare vitamina K in dose da 10 mg mediante infusione endovenosa lenta. Inoltre, a seconda dell'urgenza, sono indicati plasma fresco congelato o concentrato del complesso protrombinico. Se necessario, la somministrazione di vitamina K1 può essere ripetuta ogni 12 ore.

Effetti indesiderati.

I segni più comuni di effetti indesiderati del warfarin sono emorragie e sanguinamenti, che possono manifestarsi in qualsiasi organo, poiché l'effetto terapeutico desiderato è l'azione anticoagulante (ad esempio epistassi, emottisi, ematuria, sanguinamento gengivale, comparsa di ecchimosi, emorragia vaginale, emorragia congiuntivale, emorragia rettale, emorragia gastrointestinale, ematoma intracerebrale, emorragie prolungate ed abbondanti dopo interventi chirurgici o traumi). Le emorragie possono essere gravi, richiedere ricovero in ospedale, trasfusioni di sangue nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante a lungo termine e possono portare a esito letale.

I fattori che influenzano il rischio di emorragia durante il trattamento con warfarin sono: età avanzata, alta intensità della terapia anticoagulante concomitante, anamnesi di ictus ed emorragie gastrointestinali, patologie concomitanti, fibrillazione atriale. I pazienti con polimorfismo dei geni CYP2C9 e VKORC1 presentano un rischio aumentato di iper-anticoagulazione ed emorragia.

È necessario monitorare attentamente i livelli di emoglobina e INR.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza secondo le seguenti categorie: molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100 e < 1/10), non frequenti (> 1/1000 e < 1/100), rari (> 1/10000 e < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (non può essere determinato dai dati disponibili).

Apparato emolinfopoietico: molto frequenti – emorragie da diversi organi; frequenti – ipersensibilità al warfarin dopo un trattamento prolungato; non frequenti – anemia; rari – eosinofilia.

Apparato digerente: non frequenti – vomito, nausea, diarrea; molto rari – melena; non noti – dolore addominale (secondario all’emorragia) ed ematemesis.

Apparato epatobiliare: rari – aumento dei livelli degli enzimi epatici, ittero.

Pelle e tessuto sottocutaneo: rari – eczema, vasculite, necrosi cutanea, alopecia, eruzioni cutanee, orticaria, prurito; non noti – calcifilassi, aree eritematose ed edematose della pelle con sviluppo di ecchimosi, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Apparato urinario e riproduttivo: rari – nefrite, urolitiasi, necrosi tubulare; non noti – nefropatia da anticoagulante (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema cardiovascolare: molto frequenti – emorragie da diversi organi; rari – sindrome delle dita porpora; molto rari – embolia da colesterolo.

Sistema immunitario: frequenti – reazioni di ipersensibilità.

Disturbi generali e reazioni locali: non noti – piressia.

Durante il periodo post-marketing, con l’uso di warfarin, sono state osservate le seguenti reazioni avverse: riduzione dell’ematocrito; febbre; calcificazione della trachea; epatite colostatica, pancreatite; priapismo; reazioni allergiche; porpora; emorragia intracranica, ematoma subdurale; emotorace, emorragia rettale, vomito di sangue, melena. Il fattore di rischio più comune per l’insorgenza di emorragia intracerebrale è l’ipertensione arteriosa non trattata o non controllata. La probabilità di emorragia aumenta quando l’INR è significativamente superiore al valore obiettivo. Se si verifica un'emorragia con un valore di INR entro il range obiettivo, ciò indica la presenza di altre condizioni concomitanti che devono essere indagate.

La sindrome delle dita porpora è una complicanza rara dell’assunzione di warfarin. È tipica di pazienti di sesso maschile con malattie aterosclerotiche. Si ritiene che il warfarin provochi emorragie nelle placche ateromatosi, causando microembolia. Si osservano lesioni porpora simmetriche della pelle delle dita e della pianta del piede, accompagnate da dolore urente. L’assunzione di warfarin deve essere interrotta e le lesioni cutanee regrediscono gradualmente.

Edema eritematoso della pelle che porta a ecchimosi, infarto e necrosi cutanea. La necrosi inizia solitamente con un’area gonfia della pelle delle gambe o dei glutei, che diventa scura, ma può manifestarsi anche in altre sedi. Successivamente, queste lesioni diventano necrotiche. Il 90% dei pazienti con tali lesioni sono donne. Le lesioni si manifestano dal 3° al 10° giorno di trattamento; l’eziologia suggerisce una carenza di proteina C o B antitrombotica. Una carenza congenita di queste proteine può essere la causa delle complicanze. Pertanto, l’assunzione di warfarin deve essere iniziata con dosi iniziali basse, contemporaneamente all’assunzione di eparina. In caso di comparsa di complicanze, l’assunzione di warfarin deve essere interrotta e deve proseguire l’assunzione di eparina fino alla guarigione o alla cicatrizzazione delle lesioni.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

100 compresse in un flacone. 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore.

Orifarm Manufacturing Poland Sp. z o.o., Polonia / Orifarm Manufacturing Poland Sp. z o.o., Poland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Ksietstwa Lowickiego 12, 99-420 Lyszkowice, Polonia / 12, Ksiestwa Lowickiego Str., 99-420 Lyszkowice, Poland.