Ванкомицин ромфарм

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ВАНКОМИЦИН РОМФАРМ (VANCOMYCIN ROMPHARM)

Состав:

действующее вещество: ванкомицин гидрохлорид;

1 флакон содержит 1000 мг ванкомицина гидрохлорида, что эквивалентно 1 000 000 ЕД ванкомицина;

вспомогательные вещества: отсутствуют.

Лекарственная форма. Лиофилизат для концентрата для инфузий.

Основные физико-химические свойства: стерильный порошок от белого до светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гликопептидные антибактериальные средства.

Код АТХ:

J01XA01 — ванкомицин для внутривенного применения,

A07AA09 — ванкомицин для перорального применения.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ванкомицин представляет собой трициклический гликопептидный антибиотик, который подавляет синтез клеточной стенки у чувствительных бактерий путем связывания с высокой аффинностью с D-аланил-D-аланиновым концом предшественников клеточной стенки. Препарат оказывает медленное бактерицидное действие на делящиеся микроорганизмы. Кроме того, он нарушает проницаемость бактериальной клеточной мембраны и синтез РНК.

Фармакокинетический (ФК)/фармакодинамический (ФД) взаимосвязь

Ванкомицин проявляет концентрационно-независимую активность, при этом площадь под кривой концентрации (AUC), делённая на минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для целевого микроорганизма, является основным прогностическим параметром эффективности. На основании данных, полученных in vitro при исследованиях на животных, и ограниченных данных у людей, соотношение AUC/МПК 400 было установлено как целевой показатель ФК/ФД для достижения клинической эффективности ванкомицина. Для достижения этой цели при МПК ≥ 1,0 мг/л требуется дозирование в верхнем диапазоне и высокие сывороточные концентрации (15–20 мг/л) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Механизм резистентности

Приобретённая устойчивость к гликопептидам наиболее распространена у энтерококков и обусловлена приобретением различных генных комплексов van, которые модифицируют мишень D-аланил-D-аланин до D-аланил-D-лактата или D-аланил-D-серина, слабо связывающих ванкомицин. В ряде стран наблюдается рост случаев устойчивости, особенно среди энтерококков; особую тревогу вызывают мультирезистентные штаммы Enterococcus faecium.

Гены van редко встречаются у Staphylococcus aureus, где изменения в структуре клеточной стенки приводят к «промежуточной» чувствительности, которая чаще всего является гетерогенной. Также сообщалось о штаммах метициллинрезистентного стафилококка (МРС), обладающих сниженной чувствительностью к ванкомицину. Снижение чувствительности или устойчивость к ванкомицину у стафилококков до конца не изучены. Для их развития необходимы несколько генетических элементов и многочисленные мутации.

Перекрёстной устойчивости между ванкомицином и другими классами антибиотиков не наблюдается. Перекрёстная устойчивость с другими гликопептидными антибиотиками, такими как тейкопланин, всё ещё возможна. Вторичное развитие устойчивости во время терапии встречается редко.

Синергия

Комбинация ванкомицина с аминогликозидным антибиотиком оказывает синергическое действие против многих штаммов Staphylococcus aureus, неприменимых к энтерококкам стрептококков группы D, энтерококков и стрептококков группы Viridans. Комбинация ванкомицина с цефалоспорином оказывает синергический эффект против некоторых штаммов Staphylococcus epidermidis, устойчивых к оксациллину, а комбинация ванкомицина с рифампицином — синергический эффект против Staphylococcus epidermidis и частичный синергический эффект против некоторых штаммов Staphylococcus aureus. Поскольку ванкомицин в комбинации с цефалоспорином может также оказывать антагонистическое действие против некоторых штаммов Staphylococcus epidermidis, а в комбинации с рифампицином — против некоторых штаммов Staphylococcus aureus, целесообразно провести предварительное тестирование на синергию.

Необходимо получить образцы бактериальных культур для выделения и идентификации возбудителей и определения их чувствительности к ванкомицину.

Точки разрыва при тестировании на чувствительность

Ванкомицин активен в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, энтерококки, пневмококки и клостридии. Грамотрицательные бактерии устойчивы к ванкомицину.

Распространённость приобретённой устойчивости отдельных видов может варьироваться в зависимости от географического региона и времени, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если местная распространённость устойчивости такова, что целесообразность применения препарата хотя бы при некоторых видах инфекций вызывает сомнения. Эта информация даёт лишь приблизительное представление о том, насколько микроорганизмы чувствительны к ванкомицину.

Предельные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST)

	Чувствительный	Устойчивый
Staphylococcus aureus1	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Коагулазонегативные стафилококки1	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Бактерии рода энтерококков (Enterococcus spp.)	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Бактерии рода стрептококков (Streptococcus spp.) A, B, C и G	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Грамположительные анаэробы	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л

1S. aureus со значениями МИК для ванкомицина 2 мг/л находятся на границе дикого типа, и может наблюдаться ухудшение клинического ответа.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus Коагулазонегативные стафилококки Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Анаэробные виды: Clostridioides spp., кроме Clostridioides innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp.

Виды, способные приобретать резистентность

Enterococcus faecium

Виды с естественной резистентностью

Все грамотрицательные бактерии Грамположительные аэробные виды: Erysipelothrix rhusiopathiae Heterofermentative Lactobacillus Leuconostoc spp. Pediococcus spp. Анаэробные виды: Clostridioides innocuum

Резистентность к ванкомицину различается в разных больницах, поэтому следует обратиться в местную микробиологическую лабораторию для получения соответствующей местной информации.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ванкомицин вводят внутривенно для лечения системных инфекций.

У пациентов с нормальной функцией почек внутривенная инфузия многократных доз 1 г ванкомицина (15 мг/кг) в течение 60 минут создает приблизительную среднюю концентрацию в плазме 50–60 мг/л, 20–25 мг/л и 5–10 мг/л сразу, через 2 часа и через 11 часов после завершения инфузии соответственно. Уровни в плазме, полученные после многократных доз, подобны тем, что достигаются после однократной дозы.

Ванкомицин, как правило, не всасывается в кровь после перорального приема. Однако абсорбция может происходить после перорального применения у пациентов с (псевдомембранозным) колитом. Это может привести к накоплению ванкомицина у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью.

Распределение

Объем распределения составляет приблизительно 60 л / 1,73 м² поверхности тела. При концентрациях ванкомицина в сыворотке крови от 10 мг/л до 100 мг/л связывание препарата с белками плазмы составляет приблизительно 30–55 % (измерено с помощью ультрафильтрации).

Ванкомицин легко диффундирует через плаценту и распределяется в пуповинной крови. В неповрежденных мозговых оболочках ванкомицин лишь в незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Метаболизм ванкомицина очень незначителен. После парентерального введения препарат почти полностью выводится в виде микробиологически активного вещества (приблизительно 75–90 % в течение 24 часов) почками путем клубочковой фильтрации.

Элиминация

Период полувыведения ванкомицина составляет 4–6 часов у пациентов с нормальной функцией почек и 2,2–3 часа у детей. Плазменный клиренс составляет приблизительно 0,058 л/кг/ч, а почечный клиренс — приблизительно 0,048 л/кг/ч. В течение первых 24 часов приблизительно 80 % введенной дозы ванкомицина выводится с мочой путем клубочковой фильтрации. Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицина. У пациентов с анефрией средний период полувыведения составляет 7,5 дня. В связи с ототоксичностью ванкомицина в таких случаях показан контроль концентрации в плазме крови во время терапии.

Выделение с желчью незначительно (менее 5 % дозы).

Хотя ванкомицин не эффективно выводится при помощи гемодиализа или перитонеального диализа, имеются сообщения о повышении клиренса ванкомицина при гемоперфузии и гемофильтрации.

После перорального приема лишь часть введенной дозы обнаруживается в моче. Напротив, высокие концентрации ванкомицина обнаруживаются в фекалиях (> 3100 мг/кг при дозах 2 г/сут).

Линейность/нелинейность

Концентрация ванкомицина обычно возрастает пропорционально увеличению дозы. Концентрации в плазме крови при приеме многократных доз подобны концентрациям после приема однократной дозы.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Ванкомицин преимущественно выводится путем клубочковой фильтрации. У пациентов с нарушением функции почек терминальный период полувыведения ванкомицина удлиняется, а общий клиренс снижается. Соответственно, необходимо рассчитать оптимальную дозу в соответствии с рекомендациями по дозированию, приведенными в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика ванкомицина не изменяется у пациентов с нарушением функции печени.

Беременные женщины. Для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови у беременных женщин могут потребоваться значительно более высокие дозы (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Пациенты с избыточным весом. Распределение ванкомицина может быть изменено у пациентов с избыточным весом вследствие увеличения объема распределения, почечного клиренса и возможных изменений в связывании с белками плазмы. В этой субпопуляции концентрации ванкомицина в сыворотке крови были выше, чем ожидалось у здоровых взрослых мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Фармакокинетика ванкомицина демонстрирует широкую межсубъектную вариабельность у недоношенных и доношенных новорожденных. У новорожденных после внутривенного введения объем распределения ванкомицина колеблется от 0,38 до 0,97 л/кг, подобно значениям у взрослых, тогда как клиренс колеблется от 0,63 до 1,4 мл/кг/мин. Период полувыведения колеблется от 3,5 до 10 часов и является более длительным, чем у взрослых, что отражает типично более низкие значения клиренса у новорожденных.

У младенцев и детей старшего возраста объем распределения колеблется в пределах 0,26–1,05 л/кг, а клиренс — 0,33–1,87 мл/кг/мин.

Клинические характеристики

Показания

Внутривенное введение

Ванкомицин Ромфарм показан всем возрастным группам для лечения следующих инфекций (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»):

• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• внебольничная пневмония;
• больничная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией лёгких;
• инфекционный эндокардит.

Ванкомицин Ромфарм также показан всем возрастным группам для периоперационной антибактериальной профилактики при высоком риске развития бактериального эндокардита при проведении серьёзных хирургических вмешательств.

Пероральное введение

Ванкомицин Ромфарм показан всем возрастным группам для лечения инфекций Clostridioides difficile (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Кроме того, следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ванкомицину.

Ванкомицин нельзя вводить внутримышечно из-за риска некроза в месте введения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение ванкомицина и анестетиков связано с развитием эритемы, гистаминоподобной гиперемии и анафилактоидных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о повышении частоты побочных реакций, связанных с инфузией, при одновременном применении анестетиков. Побочные реакции, связанные с инфузией, можно минимизировать, если вводить ванкомицин в виде 60-минутной инфузии до введения анестетиков. При введении во время анестезии дозы следует разводить до концентрации 5 мг/мл или ниже и вводить медленно с тщательным мониторингом сердечной деятельности. Изменение положения пациента следует отложить до завершения инфузии.

Одновременное или последовательное системное или местное применение других потенциально ототоксичных или нефротоксичных препаратов, таких как амфотерицин B, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин B, колистин, виомицин, цисплатин, пиперациллин/тазобактам, петлевые диуретики и НПВП, может повысить токсичность ванкомицина. В таких случаях требуется осторожность и соответствующий мониторинг (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация ванкомицина с аминогликозидным антибиотиком оказывает синергический эффект в отношении многих штаммов Staphylococcus aureus, неентерококковых D-стрептококков, энтерококков и стрептококков группы Viridans.

Комбинация ванкомицина с рифампицином оказывает синергический эффект против Staphylococcus epidermidis.

Пероральное применение: следует рассмотреть возможность прекращения приёма ингибиторов протонной помпы и препаратов, угнетающих моторику, в соответствии с местными рекомендациями по инфекции Clostridioides difficile.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности

Возможны серьезные и иногда летальные реакции гиперчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). При возникновении реакций гиперчувствительности лечение ванкомицином необходимо немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры.

У пациентов, получающих ванкомицин в течение длительного времени или одновременно с другими препаратами, которые могут вызывать нейтропению или агранулоцитоз, следует регулярно контролировать количество лейкоцитов. У всех пациентов, получающих ванкомицин, необходимо проводить периодические исследования крови, мочи, функции печени и почек.

Ванкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с аллергическими реакциями на тейкопланин, поскольку возможна перекрестная гиперчувствительность, включая летальный анафилактический шок.

Спектр антибактериального действия

Спектр антибактериального действия ванкомицина ограничен грамположительными микроорганизмами. Ванкомицин не следует применять в качестве монопрепарата для лечения некоторых типов инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже идентифицирован и известно, что он чувствителен к ванкомицину, или когда существует высокая вероятность, что предполагаемый возбудитель чувствителен к ванкомицину.

При эмпирическом применении ванкомицина следует учитывать бактериальный спектр активности, профиль безопасности и соответствие стандартной антибактериальной терапии для лечения конкретного пациента.

Ототоксичность

Ототоксичность, как временная, так и с необратимыми последствиями (см. раздел «Побочные реакции»), была зарегистрирована у пациентов с предшествующей глухотой, получавших избыточные внутривенные дозы или одновременно проходивших лечение другими ототоксичными веществами, такими как аминогликозиды. Также следует избегать применения ванкомицина пациентам с предшествующей потерей слуха. Предшествовать снижению слуха может шум в ушах. Опыт применения других антибиотиков показывает, что глухота может прогрессировать, несмотря на прекращение лечения. Чтобы уменьшить риск ототоксичности, следует периодически определять уровни ванкомицина в крови и регулярно проверять слуховую функцию.

Пожилые люди особенно чувствительны к повреждению слуха. Мониторинг вестибулярной и слуховой функции у пожилых людей следует проводить во время и после лечения. Следует избегать одновременного или последовательного применения других ототоксичных веществ.

Реакции, связанные с инфузией

Быстрое болюсное введение (то есть в течение нескольких минут) может быть связано с повышенной артериальной гипотензией (включая шок и, редко, остановку сердца), гистаминоподобными реакциями и макулопапулезной сыпью. Также быстрое внутривенное введение гидрохлорида ванкомицина для инъекций может быть связано с «реакцией на инфузию ванкомицина», которая проявляется зудом и эритемой, поражающей лицо, шею и верхнюю часть туловища («синдром красного человека» или «синдром красной шеи»). Ванкомицин следует вводить медленно в разбавленном растворе (2,5–5,0 мг/мл) со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 минут, чтобы избежать быстрых реакций, связанных с инфузией. Прекращение инфузии обычно приводит к быстрому исчезновению этих реакций.

Побочные реакции, связанные с введением препарата, зависят как от концентрации, так и от скорости введения ванкомицина. Однако побочные реакции, связанные с инфузией, могут возникать при любой скорости или концентрации.

Частота реакций, связанных с инфузией (гипотензия, приливы, эритема, крапивница и зуд), возрастает при одновременном применении анестетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Этот риск можно уменьшить, если вводить ванкомицин путем инфузии в течение не менее 60 минут до индукции анестезии.

Тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР)

Во время лечения ванкомицином были зарегистрированы тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР), включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), которые могут быть опасными для жизни или смертельными (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство этих реакций возникали от нескольких дней до восьми недель после начала лечения ванкомицином.

Следует информировать пациентов о признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, ванкомицин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента во время применения ванкомицина развилась ТКПР, возобновлять лечение ванкомицином ни в коем случае нельзя.

Реакции, связанные с местом введения

Боль и тромбофлебит могут возникать у многих пациентов, получающих внутривенный ванкомицин, и иногда могут быть тяжелыми. Частоту и тяжесть тромбофлебита можно минимизировать, если медленно вводить препарат в виде разбавленного раствора (см. раздел «Способ применения и дозы») и регулярно менять место инфузии.

Эффективность и безопасность ванкомицина при применении интратекально, интраплюмбально и интравентрикулярно не установлены.

Нефротоксичность

С осторожностью следует применять ванкомицин пациентам с почечной недостаточностью, включая анурию, поскольку вероятность развития токсических эффектов значительно выше при длительном присутствии высоких концентраций в крови. Риск токсичности повышается при высоких концентрациях в крови или длительном лечении.

Мониторинг уровня ванкомицина в крови показан при терапии высокими дозами и длительном применении, особенно для пациентов с нарушением функции почек или нарушением слуха, а также при одновременном применении нефротоксичных или ототоксичных веществ соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения зрения

Ванкомицин не разрешен для внутрикамерального или интравитреального применения, включая профилактику эндофтальмита.

Геморрагический окклюзионный васкулит сетчатки, включая необратимую потерю зрения, наблюдался в отдельных случаях после внутрикамерального или интравитреального применения ванкомицина во время или после операции по удалению катаракты.

Диарея, ассоциированная с Clostridioides difficile (CDAD)

При применении почти всех антибактериальных средств, включая ванкомицин, сообщалось о случаях диареи, ассоциированной с Clostridioides difficile. Эта диарея может варьировать по степени тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к разрастанию C. difficile.

C. difficile производит токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Гипертоксичные штаммы C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерными к антимикробной терапии и могут требовать колэктомии. Возможность CDAD необходимо учитывать у всех пациентов, у которых появляется диарея после применения антибиотиков. Поскольку CDAD может возникать в течение двух месяцев после введения антибактериальных средств, следует тщательно изучать анамнез пациента.

При подозрении или подтверждении CDAD постоянное применение антибиотиков, не направленных против C. difficile, возможно, придется прекратить. Следует проводить надлежащий контроль уровней жидкости и электролитов, добавление белка, лечение C. difficile с помощью антибиотиков и хирургическую оценку в зависимости от клинической картины состояния пациента.

Дети

Рекомендуемые внутривенные дозы для детей, в частности для детей в возрасте до 12 лет, могут не обеспечивать терапевтического уровня ванкомицина у значительного числа детей. Однако безопасность увеличения дозы ванкомицина не была должным образом оценена, и в целом не рекомендуется применять дозы выше 60 мг/кг/сут.

Ванкомицин следует применять с особой осторожностью недоношенным новорождённым и маленьким младенцам (от 1 месяца (28 дней) до 23 месяцев) из-за незрелости их почек и возможного повышения концентрации ванкомицина в сыворотке крови. У таких детей следует тщательно контролировать концентрацию ванкомицина в крови.

Одновременное применение ванкомицина и анестетиков было связано с эритемой и гистаминоподобной гиперемией у детей. Аналогично одновременное применение с нефротоксичными средствами, такими как аминогликозидные антибиотики, НПВС (например, ибупрофен для закрытия незакрытого артериального протока) или амфотерцин В, связано с повышенным риском нефротоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому необходимо чаще контролировать уровень ванкомицина в сыворотке крови и функцию почек.

Пожилые люди

Естественное снижение клубочковой фильтрации с возрастом может привести к повышению концентрации ванкомицина в сыворотке крови, если дозу не скорректировать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с анестетиками

Ванкомицин может усиливать депрессию миокарда, вызванную анестетиком. Во время анестезии дозы необходимо хорошо разводить и вводить медленно с тщательным мониторингом сердечной деятельности. Следует отложить изменение положения до завершения инфузии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Псевдомембранозный энтероколит

При тяжелой и длительной диарее необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного энтероколита, который может быть опасным для жизни (см. раздел «Побочные реакции»). Не следует давать противодиарейные препараты.

Суперинфекция

Длительное применение ванкомицина может привести к избыточному росту нечувствительных организмов. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом. Если во время терапии возникает суперинфекция, необходимо принять соответствующие меры.

Пероральный прием

Внутривенное введение ванкомицина неэффективно для лечения инфекции Clostridioides difficile. При этом показании ванкомицин следует применять перорально.

Тестирование на колонизацию или токсин Clostridioides difficile не рекомендуется проводить у детей в возрасте до 1 года из-за высокого уровня бессимптомной колонизации, за исключением случаев, когда тяжелая диарея присутствует у младенцев с факторами риска стаза, такими как болезнь Гиршпрунга, оперированная анальная атрезия или другие серьезные нарушения моторики. Всегда следует искать альтернативную этиологию и подтверждать энтероколит, вызванный Clostridioides difficile.

Возможность системной абсорбции

Всасывание может быть усилено у пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника или с псевдомембранозным колитом, вызванным Clostridioides difficile. Эти пациенты имеют повышенный риск развития побочных реакций, особенно если присутствует сопутствующая почечная недостаточность. Чем больше нарушение функции почек, тем выше риск развития побочных реакций, связанных с парентеральным введением ванкомицина. Следует проводить мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови у пациентов с воспалительными заболеваниями слизистой оболочки кишечника.

Нефротоксичность

Во время лечения пациентов с нарушением функции почек или пациентов, получающих сопутствующую терапию аминогликозидами или другими нефротоксичными препаратами, следует проводить последовательный мониторинг функции почек.

Ототоксичность

Последовательные тесты слуховой функции могут быть полезны для минимизации риска ототоксичности у пациентов с основной потерей слуха или у тех, кто получает сопутствующую терапию ототоксичным агентом, таким как аминогликозид.

Взаимодействие с препаратами, угнетающими моторику, и ингибиторами протонной помпы

Следует избегать применения препаратов, угнетающих моторику, и пересмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Развитие устойчивых к лекарствам бактерий

Применение ванкомицина перорально повышает вероятность развития устойчивых к ванкомицину энтерококков в желудочно-кишечном тракте. Следовательно, рекомендуется осторожное применение перорального ванкомицина.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

В тератологических исследованиях на животных, в которых крысам и кроликам вводили дозы ванкомицина, превышающие дозы для людей в 5 и 3 раза соответственно, не было обнаружено доказательств вреда для плода.

В контролируемом клиническом исследовании оценивались потенциальные ототоксические и нефротоксические эффекты гидрохлорида ванкомицина на новорождённых, когда препарат применяли беременным женщинам по поводу серьезных стафилококковых инфекций. В пуповинной крови был обнаружен гидрохлорид ванкомицина. Не наблюдалось сенсоневральной потери слуха или нефротоксичности, связанной с ванкомицином. У одного новорождённого, мать которого получала ванкомицин в третьем триместре, наблюдалась кондуктивная потеря слуха, которая не была связана с ванкомицином. Поскольку ванкомицин применяли только во втором и третьем триместрах, неизвестно, вредит ли он плоду. Ванкомицин следует назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, и необходимо тщательно контролировать уровень препарата в крови, чтобы минимизировать риск токсического воздействия на плод. Однако сообщалось, что беременным пациенткам могут потребоваться значительно более высокие дозы ванкомицина для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови.

Грудное вскармливание

Гидрохлорид ванкомицина выделяется в грудное молоко. С осторожностью следует назначать ванкомицин женщинам, которые кормят грудью. Считается, что количество ванкомицина, которое может попасть в организм младенца с грудным молоком, незначительно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. В период применения лекарственного средства может снижаться способность концентрировать внимание, что следует учитывать при управлении автомобилем или выполнении работы, которая требует повышенного внимания.

Способ применения и дозы

При необходимости ванкомицин применяют в комбинации с другими антибактериальными средствами.

Внутривенное введение

Начальную дозу необходимо определять в соответствии с общей массой тела. Последующая коррекция дозы должна основываться на концентрациях в сыворотке крови для достижения целевых терапевтических концентраций. При назначении последующих доз и интервалов введения следует учитывать функцию почек.

Пациенты в возрасте от 12 лет

Рекомендуемая доза составляет 15–20 мг/кг массы тела каждые 8–12 часов (не превышать 2 г на дозу).

Для тяжелобольных пациентов может применяться нагрузочная доза 25–30 мг/кг массы тела, с целью быстрого достижения целевой минимальной концентрации ванкомицина в сыворотке крови.

Дети в возрасте от 1 месяца до 12 лет

Рекомендуемая доза составляет от 10 до 15 мг/кг массы тела каждые 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Доношенные новорождённые (от рождения до 27 дней) и недоношенные новорождённые (от рождения до предполагаемой даты родов плюс 27 дней)

Для установления режима дозирования у новорождённых следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения новорождённых. Пример дозирования ванкомицина у новорождённых приведён в таблице ниже (см. также раздел «Особенности применения»).

ПМВ (недели)	Доза (мг/кг)	Интервал введения (ч)
< 29	15	24
29–35	15	12
> 35	15	8

ПМВ — постменструальный возраст [время, прошедшее с первого дня последней менструации до родов (гестационный возраст) плюс время, прошедшее после родов (послеродовой возраст)].

Периоперационная профилактика бактериального эндокардита во всех возрастных группах

Рекомендуемая доза — начальная доза 15 мг/кг перед индукцией анестезии. В зависимости от продолжительности операции может потребоваться вторая доза ванкомицина.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения приведена в таблице ниже. В каждом случае продолжительность лечения должна подбираться индивидуально с учетом типа и тяжести инфекции, а также индивидуальной клинической реакции пациента.

Показания	Продолжительность лечения
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей без некроза с некрозом
	7–14 дней 4–6 недель*
Инфекции костей и суставов	4–6 недель**
Внебольничная пневмония	7–14 дней
Внутрибольничная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией лёгких	7–14 дней
Инфекционный эндокардит	4–6 недель***

*Продолжать до тех пор, пока отсутствует необходимость в дальнейшей обработке ран и пока у пациента не наступит клиническое улучшение. Прекратить, если у пациента сохраняется лихорадка в течение 48–72 часов.

** При инфекциях протезированных суставов следует рассмотреть возможность проведения более длительных курсов пероральной супрессивной терапии.

*** Длительность и необходимость комбинированной терапии зависят от типа сердечного клапана и патогенного микроорганизма.

Особые группы пациентов

Пожилые люди

В связи с возрастным снижением функции почек могут потребоваться более низкие поддерживающие дозы.

Нарушение функции почек

У взрослых и детей с нарушением функции почек может потребоваться назначение дозировки с учетом уровня ванкомицина в сыворотке крови, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у тех, кто проходит заместительную почечную терапию (ЗПТ), из-за множества различных факторов, которые могут влиять на уровень ванкомицина.

Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью начальную дозу снижать не следует. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью предпочтительно увеличить интервал введения, а не назначать более низкие суточные дозы.

Следует тщательно оценить целесообразность одновременного применения лекарственных средств, которые могут снижать клиренс ванкомицина и/или усиливать его нежелательные эффекты (см. раздел «Особенности применения»).

Ванкомицин плохо выводится во время прерывистого гемодиализа. Однако использование высокопроницаемых мембран и непрерывная заместительная почечная терапия (НЗПТ) увеличивают клиренс ванкомицина и, как правило, требуют изменения дозы (обычно после сеанса прерывистого гемодиализа).

Взрослые. Коррекция дозы для взрослых пациентов может основываться на оценке скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по следующей формуле:

Мужчины: [масса тела (кг) × (140 – возраст (годы))] / (72 × сывороточный креатинин (мг/дл))

Женщины: 0,85 × значение, рассчитанное по приведенной выше формуле

Обычная начальная доза для взрослых пациентов составляет от 15 до 20 мг/кг, которую можно вводить каждые 24 часа пациентам с клиренсом креатинина от 20 до 49 мл/мин. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин) или у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, дозировка и количество последующих доз в значительной степени зависят от метода ЗПТ и должны основываться на минимальных уровнях ванкомицина в сыворотке крови и остаточной почечной активности (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от клинической ситуации, последующую дозу можно не вводить до получения результатов определения уровня ванкомицина.

Для тяжелобольных пациентов с почечной недостаточностью начальную нагрузочную дозу (25–30 мг/кг) снижать не следует.

Дети. Коррекция дозы для детей в возрасте от 1 года может основываться на оценке скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Шварца:

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = (рост (см) × 0,413) / креатинин сыворотки (мг/дл)

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = (рост (см) × 36,2) / креатинин сыворотки (мкмоль/л)

При лечении детей в возрасте до 1 года следует получить консультацию специалиста, поскольку формула Шварца к ним не применяется.

В таблице ниже приведены рекомендации по дозировке для детей, соответствующие тем же принципам, что и для взрослых пациентов.

СКФ (мл/мин/1,73 м²)	Внутривенная доза	Частота
50–30	15 мг/кг	12 часов
29–10	15 мг/кг	24 часа в сутки
< 10	10–15 мг/кг	Повторные дозы в соответствии с уровнем ванкомицина*
Прерывистый гемодиализ
Перитонеальный диализ
Непрерывная замещающая почечная терапия	15 мг/кг	Повторные дозы в соответствии с уровнем ванкомицина*

* Дозировка и количество последующих доз в значительной мере зависят от метода ЗНТ и должны основываться на уровнях ванкомицина в сыворотке крови и на остаточной функции почек. В зависимости от клинической ситуации следующую дозу можно не вводить до получения результатов определения уровня ванкомицина.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Беременность

Для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови у беременных женщин могут потребоваться значительно более высокие дозы (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Пациенты с ожирением

Для пациентов с ожирением начальную дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с общей массой тела, как и для пациентов без ожирения.

Пероральный прием

Пациенты в возрасте от 12 лет

Лечение инфекции Clostridioides difficile (CDI): рекомендуемая доза ванкомицина составляет 125 мг каждые 6 часов в течение 10 дней при первом эпизоде нетяжелого CDI. Эту дозу можно увеличить до 500 мг каждые 6 часов в течение 10 дней при тяжелом или осложненном заболевании. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Для пациентов с множественными рецидивами можно рассмотреть лечение текущего эпизода CDI ванкомицином по 125 мг четыре раза в день в течение 10 дней с последующим снижением дозы, то есть постепенным ее уменьшением до 125 мг в день, или пульсовым режимом, то есть 125–500 мг/сутки каждые 2–3 дня в течение не менее 3 недель.

Новорожденные, младенцы и дети до 12 лет

Рекомендуемая доза ванкомицина составляет 10 мг/кг перорально каждые 6 часов в течение 10 дней. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Длительность лечения ванкомицином может быть адаптирована к клиническому течению CDI у отдельных пациентов. По возможности следует прекратить прием антибактериальных средств, которые, вероятно, вызвали CDI. Необходимо обеспечить адекватную замену жидкости и электролитов.

Мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови

Частота терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) должна быть индивидуальной и зависеть от клинической ситуации и ответа на лечение: от ежедневного отбора проб, которое может потребоваться при лечении некоторых гемодинамически нестабильных пациентов, до не менее чем одного раза в неделю у стабильных пациентов, демонстрирующих ответ на лечение. У пациентов с нормальной функцией почек концентрацию ванкомицина в сыворотке крови следует контролировать на второй день лечения непосредственно перед приемом следующей дозы.

У пациентов, находящихся на прерывистом гемодиализе, уровни ванкомицина обычно следует определять перед началом сеанса гемодиализа.

После перорального применения следует проводить мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке крови у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (см. раздел «Особенности применения»).

Минимальный уровень ванкомицина в крови обычно должен составлять 10–20 мг/л в зависимости от локализации инфекции и чувствительности возбудителя. Клинические лаборатории обычно рекомендуют минимальные значения 15–20 мг/л, чтобы лучше охватить классифицированные чувствительные штаммы с МПК > 1 мг/л (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Для определения индивидуальной дозы, которая обеспечит достижение адекватной AUC, можно применять методы на основе моделирования. Такой подход можно использовать как для расчета начальной дозы, так и для коррекции дозы на основе результатов ТЛМ (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Внутривенное введение

Этот лекарственный препарат вводить внутривенно только после восстановления и разведения.

Ванкомицин внутривенно обычно вводят в виде прерывистой инфузии, и рекомендации по дозировке для внутривенного введения, приведенные в этом разделе, соответствуют данному способу применения.

Ванкомицин следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии продолжительностью не менее одного часа или со скоростью не более 10 мг/мин (в зависимости от того, что дольше). Препарат должен быть достаточно разведен (не менее 100 мл на 500 мг или не менее 200 мл на 1000 мг). См. также раздел «Особенности применения».

Пациенты, которым необходимо ограничить потребление жидкости, также могут получать раствор 500 мг / 50 мл или 1000 мг / 100 мл, хотя риск возникновения побочных эффектов, связанных с инфузией, увеличивается при более высоких концентрациях.

Приготовление восстановленного раствора

Во флакон с лиофилизатом добавить 20 мл воды для инъекций. Таким образом образуется раствор 50 мг/мл. После растворения лиофилизата в воде образуется прозрачный раствор.

Можно рассмотреть применение непрерывной инфузии ванкомицина, например для пациентов с нестабильным клиренсом ванкомицина.

Прерывистая инфузия является предпочтительным методом введения. Восстановленные растворы, содержащие 1 г ванкомицина гидрохлорида, необходимо развести не менее чем 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенных инфузий или 5 % раствора декстрозы для внутривенных инфузий. Желаемую дозу следует вводить внутривенной инфузией в течение не менее 60 минут. При введении за короткое время или в более высоких концентрациях существует вероятность развития выраженной гипотензии в дополнение к тромбофлебиту. Быстрое введение также может вызвать покраснение и кратковременную сыпь на шее и плечах.

Непрерывная инфузия (применять только тогда, когда прерывистая инфузия невозможна). От 1 до 2 флаконов (1–2 г) можно добавить к достаточному объему внутривенной инфузии хлорида натрия или внутривенной инфузии 5 % декстрозы, чтобы желаемую суточную дозу можно было ввести медленно через внутривенную капельницу в течение 24 часов.

Рекомендуемые концентрации — не более 5 мг/мл. Для отдельных пациентов, которым требуется ограничение жидкости, можно применять концентрацию до 10 мг/мл.

Каждую дозу следует вводить со скоростью не более 10 мг/мин.

После восстановления и разведения 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий или 5 % раствором декстрозы для внутривенных инфузий осмоляльность восстановленного и разведенного раствора составляет приблизительно 270 мОсм/кг, а рН — от 2,5 до 4,5.

Перед введением восстановленные и разбавленные растворы следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Следует использовать только прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, свободный от частиц.

Пероральный прием

Лекарственное средство можно применять перорально.

Дозу следует растворить в 20 мл воды и дать пациенту выпить или ввести через назогастральный зонд.

Аликвота объемом 2,5 мл из восстановленного концентрата содержит 125 мг ванкомицина гидрохлорида и должна быть разведена 5 мл воды, то есть 1 объем аликвоты следует разводить 2 объемами воды.

Для улучшения вкуса в раствор во время приема можно добавлять обычные ароматические сиропы.

Дети

Лекарственное средство Ванкомицин Ромфарм можно применять детям с момента рождения.

Передозировка

Рекомендуется поддерживающая терапия с поддержанием клубочковой фильтрации.

Ванкомицин плохо выводится из крови при помощи гемодиализа или перитонеального диализа. Сообщалось, что гемоперфузия с использованием смолы Amberlite XAD-4 имеет ограниченную пользу.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются флебит, псевдоаллергические реакции и покраснение верхней части тела («синдром красной шеи») в связи со слишком быстрой внутривенной инфузией ванкомицина.

Формы для парентерального применения, применяемые перорально: всасывание ванкомицина из желудочно-кишечного тракта незначительное. Однако при тяжелом воспалении слизистой оболочки кишечника, особенно в сочетании с почечной недостаточностью, могут возникать побочные реакции, характерные для парентерального введения ванкомицина.

При лечении ванкомицином сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) и острый генерализованный экзантематозный пустулёз (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

Ниже перечисленные побочные реакции распределены по органам и системам в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе по частоте нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести.

Частота	Побочная реакция
Со стороны крови и лимфатической системы
Единичные	Обратимая нейтропения1, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, панцитопения
Со стороны иммунной системы
Единичные	Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции2, включая анафилаксию, инфузионная реакция ванкомицина5
Со стороны органов слуха и лабиринта
Нечастые	Временная или необратимая потеря слуха4
Единичные	Вертиго, шум в ушах3, головокружение
Со стороны сердца
Редкие	Остановка сердца
Со стороны сосудов
Частые	Снижение артериального давления
Единичные	Васкулит
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Частые	Одышка, стридор
Со стороны пищеварительной системы
Единичные	Тошнота
Редкие	Псевдомембранозный энтероколит
Частота неизвестна	Рвота, диарея
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Частые	Покраснение верхней части тела («синдром красного человека»), экзантема и воспаление слизистой оболочки, зуд, крапивница
Редкие	Эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), буллезный дерматоз линейного IgA
Частота неизвестна	Эозинофилия и системные симптомы (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Частые	Почечная недостаточность — проявляется преимущественно повышением креатинина сыворотки крови и мочевины сыворотки крови
Единичные	Интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность
Частота неизвестна	Острый тубулярный некроз
Общее состояние и состояние места введения
Частые	Флебит, покраснение верхней части тела и лица
Единичные	Лекарственная лихорадка, озноб, боль и спазм мышц груди и спины

1 Обратимая нейтропения обычно начинается через неделю или более после начала внутривенной терапии или после общей дозы свыше 25 г.

2 Во время или вскоре после быстрой инфузии могут возникнуть анафилактические/анафилактоидные реакции, включая свистящее дыхание. Реакции уменьшаются после прекращения введения, как правило, в течение от 20 минут до 2 часов. Ванкомицин следует вводить медленно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). После внутримышечной инъекции может возникнуть некроз.

3 Шум в ушах, который, возможно, предшествует наступлению глухоты, следует рассматривать как показание к прекращению лечения.

4 Ототоксичность в основном наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы, или у тех, кто одновременно получал другие ототоксические лекарственные средства, такие как аминогликозиды, а также у пациентов с уже существующим снижением функции почек или слуха.

5 Реакция возникала во время проведения клинических исследований.

Дети

Профиль безопасности в целом одинаков для детей, подростков и взрослых пациентов. Нефротоксичность описана у детей, как правило, при применении ванкомицина вместе с другими нефротоксичными агентами, такими как аминогликозиды.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Готовый (восстановленный) раствор для внутривенного введения: химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при 2–8°C.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, ответственность за время и условия хранения в процессе применения ложится на потребителя.

Готовый раствор для перорального применения: химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 14 дней при 2–8°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Раствор ванкомицина имеет низкий рН, что может вызвать химическую или физическую нестабильность при смешивании с другими соединениями. Следует избегать смешивания со щелочными растворами.

Доказано, что смеси растворов ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков физически несовместимы. Вероятность выпадения осадка возрастает при более высоких концентрациях ванкомицина. Рекомендуется тщательно промывать внутривенные системы между введением этих антибиотиков. Также рекомендуется разводить растворы ванкомицина до концентрации 5 мг/мл или ниже.

Хотя внутривитреальное введение не является одобренным путем введения ванкомицина, сообщалось о выпадении осадка после внутривитреальной инъекции ванкомицина и цефтазидима для лечения эндофтальмита с использованием разных шприцев и игл. Осадок постепенно растворялся, с полным очищением стекловидной полости в течение двух месяцев и улучшением остроты зрения.

Упаковка. По 1000 мг во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Илfov, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.