Vancomicina Rompharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VANCOMYCIN ROMPHARM

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di vancomicina;

1 flaconcino contiene 1000 mg di cloridrato di vancomicina, equivalente a 1 000 000 UI di vancomicina;

Eccipienti: assenti.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per concentrato per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere sterile da bianca a leggermente marrone.

Gruppo farmacoterapico. Antibatterici glicopeptidici

Codice ATC:

J01XA01 — vancomicina per uso endovenoso,

A07AA09 — vancomicina per uso orale.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La vancomicina è un antibiotico glicopeptidico triciclico che inibisce la sintesi della parete cellulare nei batteri sensibili, legandosi con elevata affinità all'estremità D-alanil-D-alanina dei precursori della parete cellulare. Il farmaco esercita un'azione battericida lenta sui microrganismi in fase di divisione. Inoltre, altera la permeabilità della membrana cellulare batterica e la sintesi dell'RNA.

Relazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD)

La vancomicina manifesta un'attività indipendente dalla concentrazione, in cui l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), rapportata alla concentrazione minima inibitoria (MIC) per l'organismo bersaglio, rappresenta il principale parametro predittivo di efficacia. Sulla base dei dati ottenuti in vitro, negli studi sugli animali e dai dati limitati nell'uomo, un rapporto AUC/MIC pari a 400 è stato stabilito come obiettivo PK/PD per raggiungere l'efficacia clinica della vancomicina. Per raggiungere questo obiettivo con una MIC ≥ 1,0 mg/l, è necessaria una somministrazione nella fascia superiore del dosaggio e concentrazioni sieriche elevate (15–20 mg/l) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Meccanismo di resistenza

La resistenza acquisita ai glicopeptidi è più comune negli enterococchi ed è basata sull'acquisizione di diversi complessi genici van, che modificano la D-alanil-D-alanina bersaglio in D-alanil-D-lattato o D-alanil-D-serina, che legano male la vancomicina. In alcuni paesi si assiste a un aumento dei casi di resistenza, in particolare negli enterococchi; particolare preoccupazione suscitano i ceppi multiresistenti di Enterococcus faecium.

I geni van sono raramente presenti in Staphylococcus aureus, dove alterazioni nella struttura della parete cellulare portano a una sensibilità "intermedia", solitamente eterogenea. Sono stati inoltre riportati ceppi di stafilococchi meticillino-resistenti (MRSA) con ridotta sensibilità alla vancomicina. La riduzione della sensibilità o la resistenza alla vancomicina negli stafilococchi non è del tutto chiara e richiede la presenza di diversi elementi genetici e numerose mutazioni.

Non esiste resistenza crociata tra la vancomicina e altre classi di antibiotici. La resistenza crociata con altri antibiotici glicopeptidici, come la teicoplanina, è invece ancora presente. Lo sviluppo secondario di resistenza durante la terapia è raro.

Sinergia

La combinazione di vancomicina con un antibiotico aminoglicosidico esercita un'azione sinergica contro molti ceppi di Staphylococcus aureus, streptococchi di gruppo D non enterococcici, enterococchi e streptococchi del gruppo Viridans. La combinazione di vancomicina con un cefalosporina ha un effetto sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis resistenti all'ossacillina, mentre la combinazione di vancomicina con la rifampicina ha un effetto sinergico contro Staphylococcus epidermidis e un effetto sinergico parziale contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus. Poiché la vancomicina in combinazione con una cefalosporina può esercitare anche un effetto antagonista contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis, e in combinazione con la rifampicina contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus, è opportuno effettuare un test preliminare di sinergia.

È necessario ottenere campioni di colture batteriche per l'isolamento e l'identificazione dei microrganismi responsabili e per determinare la loro sensibilità alla vancomicina.

Valori di interruzione nei test di sensibilità

La vancomicina è attiva nei confronti dei batteri Gram-positivi, come stafilococchi, streptococchi, enterococchi, pneumococchi e clostridi. I batteri Gram-negativi sono resistenti alla vancomicina.

La diffusione della resistenza acquisita in singole specie può variare geograficamente e nel tempo; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto, qualora la diffusione locale della resistenza metta in dubbio l'opportunità dell'uso del farmaco almeno per alcuni tipi di infezioni. Queste informazioni forniscono unicamente una stima approssimativa della sensibilità dei microrganismi alla vancomicina.

Valori limite della concentrazione minima inibitoria (MIC) stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST)

1S. Aureus con valori MIC per vancomicina di 2 mg/l si trovano al limite della distribuzione del tipo selvatico, e può essere osservato un peggioramento della risposta clinica.

Farmacocinetica

Assorbimento

La vancomicina viene somministrata per via endovenosa per il trattamento di infezioni sistemiche.

In pazienti con normale funzionalità renale, l'infusione endovenosa ripetuta di dosi di 1 g di vancomicina (15 mg/kg) per 60 minuti determina una concentrazione plasmatica media approssimativa di 50–60 mg/l, 20–25 mg/l e 5–10 mg/l immediatamente, 2 ore e 11 ore dopo il completamento dell'infusione, rispettivamente. I livelli plasmatici ottenuti dopo dosi ripetute sono simili a quelli raggiunti dopo una singola dose.

La vancomicina generalmente non viene assorbita nel circolo sistemico dopo somministrazione orale. Tuttavia, l'assorbimento può verificarsi dopo somministrazione orale in pazienti con colite (pseudomembranosa). Ciò può portare all'accumulo di vancomicina in pazienti con insufficienza renale concomitante.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 60 l / 1,73 m² di superficie corporea. Alle concentrazioni di vancomicina nel siero comprese tra 10 mg/l e 100 mg/l, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è di circa il 30–55% (misurato mediante ultrafiltrazione).

La vancomicina diffonde facilmente attraverso la placenta e si distribuisce nel sangue del cordone ombelicale. Nelle meningi non infiammate, la vancomicina attraversa in misura minima la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

Il metabolismo della vancomicina è molto ridotto. Dopo somministrazione parenterale, il farmaco viene escreto quasi interamente in forma microbiologicamente attiva (circa il 75–90% entro 24 ore) attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare.

Eliminazione

Il tempo di emieliminazione della vancomicina è di 4–6 ore in pazienti con normale funzionalità renale e di 2,2–3 ore nei bambini. Il clearance plasmatico è di circa 0,058 l/kg/ora e il clearance renale è di circa 0,048 l/kg/ora. Entro le prime 24 ore, circa l'80% della dose somministrata di vancomicina viene escreta nelle urine mediante filtrazione glomerulare. Il deterioramento della funzionalità renale ritarda l'eliminazione della vancomicina. In pazienti con anuria, il tempo medio di emieliminazione è di 7,5 giorni. A causa della ototossicità della vancomicina, in tali casi è indicato il monitoraggio della concentrazione plasmatica durante la terapia.

L'escrezione biliare è trascurabile (meno del 5% della dose).

Sebbene la vancomicina non venga eliminata efficacemente mediante emodialisi o dialisi peritoneale, sono stati riportati aumenti del clearance della vancomicina con emoperfusione ed emofiltrazione.

Dopo somministrazione orale, solo una parte della dose somministrata viene ritrovata nelle urine. Al contrario, alte concentrazioni di vancomicina vengono riscontrate nelle feci (> 3100 mg/kg con dosi di 2 g/giorno).

Linearità/non linearità

La concentrazione di vancomicina aumenta generalmente in modo proporzionale all'aumento della dose. Le concentrazioni plasmatiche durante l'assunzione di dosi ripetute sono simili a quelle dopo una singola dose.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti con compromissione renale. La vancomicina viene eliminata principalmente mediante filtrazione glomerulare. In pazienti con compromissione renale, il tempo terminale di emieliminazione della vancomicina si prolunga e il clearance totale si riduce. Pertanto, la dose ottimale deve essere calcolata in base alle raccomandazioni per il dosaggio riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con compromissione epatica. La farmacocinetica della vancomicina non cambia in pazienti con compromissione epatica.

Donne in stato di gravidanza. Per raggiungere concentrazioni terapeutiche nel siero sanguigno, nelle donne in gravidanza potrebbero essere necessarie dosi significativamente più elevate (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti con sovrappeso. La distribuzione della vancomicina può essere alterata in pazienti con eccesso di peso a causa dell'aumento del volume di distribuzione, del clearance renale e di possibili cambiamenti nel legame alle proteine plasmatiche. In questa sottopopolazione, le concentrazioni di vancomicina nel siero sono risultate più elevate rispetto a quelle attese in adulti sani (vedere sezione «Precauzioni particolari»).

Bambini. La farmacocinetica della vancomicina mostra una notevole variabilità intersoggetto nei neonati pretermine e a termine. Nei neonati, dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione della vancomicina varia da 0,38 a 0,97 l/kg, simile ai valori negli adulti, mentre il clearance varia da 0,63 a 1,4 ml/kg/min. Il tempo di emieliminazione varia da 3,5 a 10 ore ed è più lungo rispetto agli adulti, riflettendo i normali valori inferiori del clearance nei neonati.

Nei neonati e nei bambini di età superiore, il volume di distribuzione varia tra 0,26–1,05 l/kg e il clearance tra 0,33–1,87 ml/kg/min.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Somministrazione endovenosa

Vancomicina Rompharm è indicata in tutte le fasce d'età per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere anche le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»):

• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• infezioni ossee e articolari;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale, inclusa la polmonite associata alla ventilazione meccanica;
• endocardite infettiva.

Vancomicina Rompharm è inoltre indicata in tutte le fasce d'età per la profilassi antibatterica perioperatoria in caso di alto rischio di sviluppo di endocardite batterica durante interventi chirurgici maggiori.

Somministrazione orale

Vancomicina Rompharm è indicata in tutte le fasce d'età per il trattamento delle infezioni da Clostridioides difficile (vedere anche le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

È inoltre necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali riguardanti l'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla vancomicina.

La vancomicina non deve essere somministrata per via intramuscolare a causa del rischio di necrosi nel sito di iniezione.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione contemporanea di vancomicina e anestetici è stata associata a eritema, iperemia di tipo istaminico e reazioni anafilattoidi (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

È stato riportato un aumento della frequenza di reazioni avverse correlate all'infusione in seguito alla somministrazione concomitante di anestetici. Tali reazioni avverse correlate all'infusione possono essere minimizzate somministrando la vancomicina come infusione di 60 minuti prima dell'amministrazione degli anestetici. Quando somministrata durante l'anestesia, la soluzione deve essere diluita a una concentrazione di 5 mg/ml o inferiore e somministrata lentamente con rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca. Il cambio di posizione del paziente deve essere rimandato fino al termine dell'infusione.

L'uso contemporaneo o successivo, sistemico o locale, di altri farmaci potenzialmente ototossici o nefrotossici, come anfotericina B, aminoglicosidi, bacitracina, polimixina B, colistina, viomicina, cisplatino, piperacillina/tazobactam, diuretici dell'ansa e FANS, può aumentare la tossicità della vancomicina. In tali casi è necessaria cautela e un adeguato monitoraggio (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

La combinazione di vancomicina con un antibiotico aminoglicosidico ha un effetto sinergico contro molti ceppi di Staphylococcus aureus, streptococchi D non-enterococcici, enterococchi e streptococchi del gruppo Viridans.

La combinazione di vancomicina con rifampicina ha un effetto sinergico contro Staphylococcus epidermidis.

Somministrazione orale: secondo le raccomandazioni locali per l'infezione da Clostridioides difficile, si deve prendere in considerazione la sospensione degli inibitori della pompa protonica e dei farmaci che inibiscono la motilità.

Caratteristiche particolari di impiego

Reazioni di ipersensibilità

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta letali (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Vancomicina Rompharm deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza.

Nei pazienti che ricevono Vancomicina Rompharm per un periodo prolungato o in associazione con altri farmaci che possono causare neutropenia o agranulocitosi, è necessario monitorare regolarmente il numero dei leucociti. In tutti i pazienti trattati con Vancomicina Rompharm devono essere effettuati periodicamente esami ematici, urinari e di funzionalità epatica e renale.

Vancomicina Rompharm deve essere somministrata con cautela ai pazienti con reazioni allergiche alla teicoplanina, poiché è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata, inclusa la reazione anafilattica letale.

Spettro di attività antibatterica

Lo spettro di attività antibatterica della vancomicina è limitato ai microrganismi Gram-positivi. Vancomicina Rompharm non deve essere utilizzata come monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, eccetto nei casi in cui il patogeno è già stato identificato ed è noto che è sensibile alla vancomicina, oppure quando vi è un’elevata probabilità che il patogeno probabile sia sensibile alla vancomicina.

Nell’uso empirico di Vancomicina Rompharm, si devono considerare lo spettro batterico di attività, il profilo di sicurezza e l’idoneità della terapia antibiotica standard per il trattamento del singolo paziente.

Ototossicità

Ototossicità, sia temporanea che con conseguenze irreversibili (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), è stata osservata in pazienti con sordità preesistente che avevano ricevuto dosi endovenose eccessive o che erano stati trattati contemporaneamente con altre sostanze ototossiche, come gli aminoglicosidi. È inoltre consigliabile evitare l’uso di Vancomicina Rompharm in pazienti con perdita preesistente dell’udito. L’ipacusia può essere preceduta da acufeni. L’esperienza con altri antibiotici indica che la sordità può progredire nonostante l’interruzione del trattamento. Per ridurre il rischio di ototossicità, si raccomanda di determinare periodicamente i livelli ematici di vancomicina e di effettuare controlli periodici della funzionalità uditiva.

Le persone anziane sono particolarmente sensibili ai danni all’udito. Il monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva nelle persone anziane deve essere effettuato durante e dopo il trattamento. Si deve evitare l’uso contemporaneo o sequenziale di altre sostanze ototossiche.

Reazioni correlate all’infusione

Un’infusione rapida (cioè in pochi minuti) può essere associata a ipotensione arteriosa aumentata (inclusi shock e, raramente, arresto cardiaco), reazioni di tipo istamino-simile e rash maculopapulare. Inoltre, un’infusione endovenosa rapida di cloridrato di vancomicina per iniezione può essere associata a una "reazione da infusione di vancomicina", caratterizzata da prurito ed eritema che coinvolgono viso, collo e parte superiore del tronco («sindrome dell’uomo rosso» o «sindrome del collo rosso»). Vancomicina Rompharm deve essere somministrata lentamente in soluzione diluita (2,5–5,0 mg/ml) a una velocità non superiore a 10 mg/min per almeno 60 minuti, per evitare reazioni rapide correlate all’infusione. L’interruzione dell’infusione di solito determina una rapida scomparsa di queste reazioni.

Gli effetti indesiderati correlati all’assunzione del farmaco dipendono sia dalla concentrazione che dalla velocità di somministrazione della vancomicina. Tuttavia, le reazioni correlate all’infusione possono verificarsi a qualsiasi velocità o concentrazione.

La frequenza delle reazioni correlate all’infusione (ipotensione, vampate, eritema, orticaria e prurito) aumenta con l’uso concomitante di anestetici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Questo rischio può essere ridotto somministrando Vancomicina Rompharm per infusione per almeno 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia.

Reazioni cutanee gravi (RCG)

Durante il trattamento con Vancomicina Rompharm sono state riportate reazioni cutanee gravi (RCG), compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e la pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), che possono essere potenzialmente letali o fatali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di queste reazioni si è verificata da alcuni giorni fino a otto settimane dopo l’inizio del trattamento con Vancomicina Rompharm.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee. Se compaiono sintomi che indicano queste reazioni, Vancomicina Rompharm deve essere immediatamente sospesa e deve essere considerato un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa RCG durante il trattamento con Vancomicina Rompharm, il trattamento con vancomicina non deve essere mai ripreso.

Reazioni correlate al sito di somministrazione

Dolore e tromboflebite possono verificarsi in molti pazienti che ricevono vancomicina endovenosa e talvolta possono essere gravi. La frequenza e la gravità della tromboflebite possono essere ridotte somministrando lentamente il farmaco in soluzione diluita (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi») e cambiando regolarmente il sito di infusione.

L’efficacia e la sicurezza della vancomicina non sono state stabilite per somministrazione intratecale, intralombare o intraventricolare.

Nefrotossicità

Vancomicina Rompharm deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza renale, inclusa l’anuria, poiché la probabilità di effetti tossici è significativamente più elevata in caso di prolungata esposizione a concentrazioni ematiche elevate. Il rischio di tossicità aumenta con concentrazioni ematiche elevate o con un trattamento prolungato.

Il monitoraggio del livello ematico di vancomicina è indicato nel trattamento con dosi elevate e nell’uso a lungo termine, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale o alterazioni dell’udito, nonché in caso di somministrazione concomitante di sostanze nefrotossiche o ototossiche (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Disturbi visivi

Vancomicina Rompharm non è autorizzata per somministrazione intracamereale o intravitreale, inclusa la profilassi dell’endoftalmite.

Vasculite emorragica occlusiva della retina, compresa la perdita irreversibile della vista, è stata osservata in singoli casi dopo somministrazione intracamereale o intravitreale di vancomicina durante o dopo interventi chirurgici per cataratta.

Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD)

Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa Vancomicina Rompharm, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridioides difficile. Questa diarrea può variare per gravità da lieve a colite potenzialmente letale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando alla proliferazione di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine causano un aumento della morbilità e mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. La possibilità di CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l’uso di antibiotici. Poiché la CDAD può manifestarsi fino a due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici, è necessario esaminare attentamente la storia clinica del paziente.

In caso di sospetto o conferma di CDAD, l’uso continuativo di antibiotici non diretti contro C. difficile potrebbe dover essere interrotto. Devono essere effettuati un adeguato controllo dei livelli di liquidi ed elettroliti, l’integrazione proteica, il trattamento di C. difficile con antibiotici e, se necessario, una valutazione chirurgica, in base alle condizioni cliniche del paziente.

Bambini

Le dosi endovenose raccomandate per i bambini, in particolare per quelli di età inferiore ai 12 anni, potrebbero non garantire livelli terapeutici di vancomicina in un numero significativo di bambini. Tuttavia, la sicurezza di un aumento della dose di vancomicina non è stata adeguatamente valutata e, in generale, non si raccomandano dosi superiori a 60 mg/kg/giorno.

Vancomicina Rompharm deve essere somministrata con particolare cautela ai neonati prematuri e ai neonati piccoli (da 1 mese (28 giorni) a 23 mesi) a causa dell’immaturità renale e del possibile aumento della concentrazione ematica di vancomicina. In questi bambini, la concentrazione ematica di vancomicina deve essere attentamente monitorata.

L’uso concomitante di vancomicina e anestetici è stato associato a eritema e iperemia di tipo istaminico nei bambini. Analogamente, l’uso concomitante con agenti nefrotossici, come gli antibiotici aminoglicosidi, i FANS (ad esempio, ibuprofene per la chiusura del dotto arterioso pervio) o l’amfotericina B, è associato a un aumento del rischio di nefrotossicità (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»); pertanto, è necessario monitorare più frequentemente i livelli ematici di vancomicina e la funzionalità renale.

Anziani

Il fisiologico calo della filtrazione glomerulare con l’età può portare a un aumento della concentrazione ematica di vancomicina se la dose non viene adeguatamente aggiustata (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Interazione con anestetici

Vancomicina Rompharm può potenziare la depressione miocardica indotta dagli anestetici. Durante l’anestesia, le dosi devono essere ben diluite e somministrate lentamente con un attento monitoraggio della funzione cardiaca. Si raccomanda di posticipare il cambio di posizione fino al termine dell’infusione (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Enterocolite pseudomembranosa

In caso di diarrea grave e prolungata, si deve considerare la possibilità di sviluppo di enterocolite pseudomembranosa, che può essere potenzialmente letale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Non si devono somministrare farmaci antidiarroici.

Superinfezione

Un uso prolungato di Vancomicina Rompharm può portare a una proliferazione eccessiva di organismi non sensibili. È necessario monitorare attentamente il paziente. In caso di insorgenza di superinfezione durante il trattamento, devono essere adottate le opportune misure.

Assunzione orale

La somministrazione endovenosa di vancomicina non è efficace per il trattamento dell’infezione da Clostridioides difficile. Per questa indicazione, Vancomicina Rompharm deve essere somministrata per via orale.

Non è raccomandato effettuare test per la colonizzazione o per la tossina di Clostridioides difficile nei bambini di età inferiore a 1 anno a causa dell’elevato tasso di colonizzazione asintomatica, eccetto nei casi in cui si osserva diarrea grave in neonati con fattori di rischio di stasi, come la malattia di Hirschsprung, l’atresia anale operata o altri gravi disturbi della motilità. Si deve sempre ricercare un’etologia alternativa e confermare l’enterocolite da Clostridioides difficile.

Possibilità di assorbimento sistemico

L’assorbimento può essere aumentato nei pazienti con malattie infiammatorie della mucosa intestinale o con colite pseudomembranosa causata da Clostridioides difficile. Questi pazienti hanno un rischio aumentato di sviluppare effetti indesiderati, specialmente se presentano insufficienza renale concomitante. Maggiore è il grado di alterazione della funzionalità renale, maggiore è il rischio di effetti indesiderati correlati alla somministrazione parenterale di Vancomicina Rompharm. Si raccomanda di monitorare la concentrazione ematica di vancomicina nei pazienti con malattie infiammatorie della mucosa intestinale.

Nefrotossicità

Durante il trattamento di pazienti con alterata funzionalità renale o di pazienti che ricevono terapia concomitante con aminoglicosidi o altri farmaci nefrotossici, deve essere effettuato un monitoraggio sequenziale della funzionalità renale.

Ototossicità

Test sequenziali della funzionalità uditiva possono essere utili per minimizzare il rischio di ototossicità nei pazienti con perdita uditiva preesistente o in quelli che ricevono terapia concomitante con agenti ototossici, come gli aminoglicosidi.

Interazione con agenti che inibiscono la motilità e inibitori della pompa protonica

Si deve evitare l’uso di agenti che inibiscono la motilità e riconsiderare l’uso degli inibitori della pompa protonica.

Sviluppo di batteri resistenti ai farmaci

L’uso orale di Vancomicina Rompharm aumenta la probabilità di sviluppo di enterococchi resistenti alla vancomicina nel tratto gastrointestinale. Pertanto, si raccomanda un uso cauto della vancomicina per via orale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Negli studi teratologici su animali, nei quali ratti e conigli sono stati trattati con dosi di vancomicina rispettivamente 5 e 3 volte superiori a quelle umane, non sono state osservate prove di danno fetale.

In uno studio clinico controllato sono stati valutati gli effetti potenzialmente ototossici e nefrotossici del cloridrato di vancomicina sui neonati quando il farmaco è stato somministrato a donne in gravidanza per infezioni stafilococciche gravi. Il cloridrato di vancomicina è stato rilevato nel sangue del cordone ombelicale. Non sono stati osservati effetti di ototossicità o nefrotossicità legati alla vancomicina. In un neonato, la cui madre aveva ricevuto vancomicina nel terzo trimestre, è stata osservata una perdita udittiva conduttiva non correlata alla vancomicina. Poiché la vancomicina è stata somministrata solo nel secondo e terzo trimestre, non è noto se possa danneggiare il feto. Vancomicina Rompharm deve essere somministrata durante la gravidanza solo in caso di stretta necessità e il livello ematico del farmaco deve essere attentamente monitorato per minimizzare il rischio di effetti tossici sul feto. Tuttavia, è stato riportato che le pazienti in gravidanza possono richiedere dosi significativamente più elevate di vancomicina per raggiungere concentrazioni terapeutiche nel siero.

Allattamento

Il cloridrato di vancomicina è escreto nel latte materno. Vancomicina Rompharm deve essere somministrata con cautela alle donne che allattano. Si ritiene che la quantità di vancomicina che può passare nel neonato attraverso il latte materno sia trascurabile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Durante il trattamento con il medicinale può verificarsi una riduzione della capacità di concentrazione, che deve essere tenuta in considerazione nella guida di veicoli o nell’esecuzione di lavori che richiedono particolare attenzione.

Modalità e posologia

Se necessario, la vancomicina può essere utilizzata in combinazione con altri agenti antibatterici.

Somministrazione endovenosa

La dose iniziale deve essere determinata in base al peso corporeo totale. Il successivo aggiustamento della dose deve basarsi sulle concentrazioni sieriche al fine di raggiungere concentrazioni terapeutiche target. Nella prescrizione delle dosi successive e degli intervalli di somministrazione, si deve tenere conto della funzionalità renale.

Pazienti di età pari o superiore a 12 anni

La dose raccomandata è di 15–20 mg/kg di peso corporeo ogni 8–12 ore (non superare 2 g per dose).

Nei pazienti gravemente malati, può essere utilizzata una dose di carico di 25–30 mg/kg di peso corporeo, al fine di favorire un rapido raggiungimento della concentrazione minima target di vancomicina nel siero.

Bambini di età compresa tra 1 mese e 12 anni

La dose raccomandata è di 10–15 mg/kg di peso corporeo ogni 6 ore (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Neonati a termine (dalla nascita fino a 27 giorni) e neonati pretermine (dalla nascita fino alla data prevista del parto più 27 giorni)

Per stabilire il regime posologico nei neonati, si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dei neonati. Un esempio di posologia di vancomicina nei neonati è riportato nella tabella seguente (vedi anche sezione «Proprietà farmacologiche»).

PMA — età post-menarca [tempo trascorso dal primo giorno dell'ultima mestruazione alla nascita (età gestazionale) più il tempo trascorso dopo la nascita (età postnatale)].

Profilassi perioperatoria dell'endocardite batterica in tutte le fasce d'età

La dose raccomandata è una dose iniziale di 15 mg/kg prima dell'induzione dell'anestesia. A seconda della durata dell'intervento chirurgico, può essere necessaria una seconda dose di vancomicina.

Durata del trattamento

La durata raccomandata del trattamento è riportata nella tabella sottostante. In ogni caso, la durata del trattamento deve essere adattata al tipo e alla gravità dell'infezione e alla risposta clinica individuale.

*Continuare fino a quando non c'è più bisogno di ulteriore trattamento della ferita e fino al miglioramento clinico del paziente. Interrompere se il paziente presenta febbre persistente per 48-72 ore.

** In caso di infezioni di articolazioni protesiche, si dovrebbe considerare la possibilità di un trattamento orale soppressivo di durata più prolungata.

*** La durata e la necessità di una terapia combinata dipendono dal tipo di valvola cardiaca e dal microrganismo patogeno.

Gruppi di pazienti particolari

Anziani

A causa della ridotta funzionalità renale legata all'età, potrebbero essere necessarie dosi di mantenimento più basse.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale potrebbe essere necessario adattare il dosaggio in base ai livelli sierici di vancomicina, specialmente nei pazienti con grave insufficienza renale o in quelli sottoposti a terapia sostitutiva renale (TSR), a causa dei numerosi fattori che possono influenzare i livelli di vancomicina.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario ridurre la dose iniziale. Nei pazienti con grave insufficienza renale si raccomanda di allungare l'intervallo di somministrazione piuttosto che ridurre le dosi giornaliere.

Si deve valutare attentamente l'opportunità di un uso concomitante di medicinali che possono ridurre il clearance della vancomicina e/o potenziarne gli effetti indesiderati (vedere la sezione «Indicazioni per l'uso»).

La vancomicina è scarsamente eliminata durante l'emodialisi intermittente. Tuttavia, l'uso di membrane ad alto flusso e la terapia sostitutiva renale continua (TSRC) aumentano il clearance della vancomicina e in genere richiedono un aggiustamento della dose (solitamente dopo una sessione di emodialisi intermittente).

Adulti. L'aggiustamento della dose nei pazienti adulti può basarsi sulla stima della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) calcolata con la seguente formula:

Uomini: [peso (kg) × (140 – età (anni))] / (72 × creatinina sierica (mg/dl))

Donne: 0,85 × il valore calcolato con la formula sopra riportata

La dose iniziale abituale nei pazienti adulti è compresa tra 15 e 20 mg/kg, somministrabile ogni 24 ore nei pazienti con clearance della creatinina compreso tra 20 e 49 ml/min. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) o nei pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale, il dosaggio e il numero delle dosi successive dipendono in larga misura dal metodo di TSR e devono basarsi sui livelli minimi sierici di vancomicina e sull'attività renale residua (vedere la sezione «Indicazioni per l'uso»). A seconda della situazione clinica, si può decidere di non somministrare la dose successiva fino all'ottenimento dei risultati del dosaggio della vancomicina.

Nei pazienti gravemente malati con insufficienza renale, la dose di carico iniziale (25-30 mg/kg) non deve essere ridotta.

Bambini. L'aggiustamento della dose nei bambini di età pari o superiore a 1 anno può basarsi sulla stima della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) calcolata con la formula di Schwartz:

VFG (ml/min/1,73 m²) = (altezza (cm) × 0,413) / creatinina sierica (mg/dl)

VFG (ml/min/1,73 m²) = (altezza (cm) × 36,2) / creatinina sierica (µmol/l)

Nel trattamento dei bambini di età inferiore a 1 anno si raccomanda di consultare un esperto, poiché la formula di Schwartz non è applicabile a questo gruppo.

La tabella seguente riporta le raccomandazioni sul dosaggio per i bambini, basate sugli stessi principi applicati ai pazienti adulti.

* La dose e la quantità delle dosi successive dipendono in larga misura dal metodo di NTN e devono basarsi sui livelli sierici di vancomicina e sulla funzionalità residua renale. A seconda della situazione clinica, la dose successiva può non essere somministrata fino a quando non si disponga dei risultati della determinazione del livello sierico di vancomicina.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica non è necessaria alcuna correzione della dose.

Gravidanza

Per raggiungere concentrazioni terapeutiche nel siero sanguigno nelle donne in gravidanza possono essere necessarie dosi significativamente più elevate (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Pazienti con obesità

Nei pazienti con obesità, la dose iniziale deve essere determinata individualmente in base alla massa corporea totale, come nei pazienti senza obesità.

Assunzione orale

Pazienti di età pari o superiore a 12 anni

Trattamento dell’infezione da Clostridioides difficile (CDI): la dose raccomandata di vancomicina è di 125 mg ogni 6 ore per 10 giorni nel primo episodio di CDI non grave. Questa dose può essere aumentata a 500 mg ogni 6 ore per 10 giorni in caso di malattia grave o complicata. La dose giornaliera massima non deve superare 2 g.

Nei pazienti con recidive multiple può essere considerato il trattamento dell’episodio attuale di CDI con vancomicina 125 mg quattro volte al giorno per 10 giorni, seguito da una riduzione della dose, ovvero una riduzione graduale fino a 125 mg al giorno, oppure un regime a impulsi, cioè 125–500 mg/giorno ogni 2–3 giorni per almeno 3 settimane.

Neonati, lattanti e bambini sotto i 12 anni

La dose raccomandata di vancomicina è di 10 mg/kg per via orale ogni 6 ore per 10 giorni. La dose giornaliera massima non deve superare 2 g.

La durata del trattamento con vancomicina può essere adattata al decorso clinico del CDI nei singoli pazienti. Ove possibile, si deve interrompere l’assunzione di agenti antibatterici che potrebbero aver causato il CDI. È necessario assicurare un adeguato reintegro di liquidi ed elettroliti.

Monitoraggio della concentrazione sierica di vancomicina

La frequenza del monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) deve essere individuale e dipendere dalla situazione clinica e dalla risposta al trattamento: da un prelievo giornaliero, che può essere necessario nel trattamento di alcuni pazienti emodinamicamente instabili, fino a una volta alla settimana nei pazienti stabili che mostrano risposta al trattamento. Nei pazienti con normale funzionalità renale, la concentrazione sierica di vancomicina deve essere controllata al secondo giorno di trattamento, immediatamente prima della somministrazione della dose successiva.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi intermittente, i livelli di vancomicina devono generalmente essere determinati prima dell’inizio della sessione di emodialisi.

Dopo somministrazione orale, il monitoraggio della concentrazione sierica di vancomicina deve essere effettuato nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il livello minimo di vancomicina nel sangue dovrebbe generalmente essere compreso tra 10 e 20 mg/l, a seconda della localizzazione dell’infezione e della sensibilità del microrganismo. I laboratori clinici raccomandano generalmente valori minimi di 15–20 mg/l per garantire un migliore copertura dei microrganismi sensibili classificati con CMI > 1 mg/l (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Per determinare una dose individuale che garantisca il raggiungimento di un’AUC adeguata, possono essere utilizzati metodi basati sulla modellizzazione. Tale approccio può essere impiegato sia per calcolare la dose iniziale che per aggiustare la dose in base ai risultati del TDM (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Somministrazione endovenosa

Questo medicinale deve essere somministrato per via endovenosa solo dopo ricostituzione e diluizione.

La vancomicina viene generalmente somministrata per via endovenosa come infusione intermittente, e le raccomandazioni sul dosaggio per via endovenosa riportate in questa sezione si riferiscono a questa modalità di somministrazione.

La vancomicina deve essere somministrata solo mediante infusione endovenosa lenta della durata di almeno un’ora o con una velocità massima di 10 mg/min (a seconda di quale tempo sia più lungo). Il medicinale deve essere sufficientemente diluito (almeno 100 ml per 500 mg o almeno 200 ml per 1000 mg). Vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

I pazienti che necessitano di limitare l’assunzione di liquidi possono ricevere anche una soluzione di 500 mg / 50 ml o 1000 mg / 100 ml, anche se il rischio di effetti indesiderati correlati all’infusione aumenta con concentrazioni più elevate.

Preparazione della soluzione ricostituita

Aggiungere 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili al flaconcino con il liofilizzato. Si otterrà così una soluzione di 50 mg/ml. Dopo la ricostituzione del liofilizzato in acqua si forma una soluzione limpida.

Può essere considerata l’infusione continua di vancomicina, ad esempio per pazienti con clearance di vancomicina instabile.

L’infusione intermittente è il metodo preferito di somministrazione. Le soluzioni ricostituite contenenti 1 g di cloridrato di vancomicina devono essere diluite in almeno 200 ml di soluzione fisiologica 0,9 % per infusione endovenosa o di soluzione glucosata al 5 % per infusione endovenosa. La dose desiderata deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di almeno 60 minuti. Se somministrata in tempi brevi o con concentrazioni più elevate, esiste il rischio di sviluppare una marcata ipotensione oltre a tromboflebite. Una somministrazione rapida può anche causare arrossamento ed eruzione cutanea transitoria al collo e alle spalle.

L’infusione continua (da utilizzare solo quando l’infusione intermittente non è possibile). Da 1 a 2 flaconcini (1–2 g) possono essere aggiunti a un volume sufficientemente grande di soluzione per infusione endovenosa di cloruro di sodio o di soluzione per infusione endovenosa di destrosio al 5 %, in modo che la dose giornaliera desiderata possa essere somministrata lentamente per infusione endovenosa nel corso di 24 ore.

Le concentrazioni raccomandate non devono superare 5 mg/ml. Per singoli pazienti che richiedono limitazione dei liquidi, può essere utilizzata una concentrazione fino a 10 mg/ml.

Ogni dose deve essere somministrata con una velocità non superiore a 10 mg/min.

Dopo ricostituzione e diluizione con soluzione fisiologica 0,9 % per infusione endovenosa o con soluzione glucosata al 5 % per infusione endovenosa, l’osmolarità della soluzione ricostituita e diluita è di circa 270 mOsm/kg e il pH è compreso tra 2,5 e 4,5.

Prima della somministrazione, le soluzioni ricostituite e diluite devono essere ispezionate visivamente per verificare la presenza di particelle solide e variazioni di colore. Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide, incolori o leggermente gialle, libere da particelle.

Assunzione orale

Il medicinale può essere somministrato per via orale.

La dose deve essere sciolta in 20 ml di acqua e somministrata al paziente per via orale o attraverso un sondino nasogastrico.

Un’aliquota di 2,5 ml della soluzione concentrata ricostituita contiene 125 mg di cloridrato di vancomicina e deve essere diluita con 5 ml di acqua, ovvero 1 parte di aliquota deve essere diluita con 2 parti di acqua.

Per migliorare il sapore, durante l’assunzione possono essere aggiunti al liquido sciroppi aromatici comuni.

Pediatria

Il medicinale Vancomicina Rompharm può essere utilizzato nei bambini fin dalla nascita.

Sovradosaggio

Si raccomanda una terapia di supporto con mantenimento della filtrazione glomerulare.

La vancomicina viene scarsamente rimossa dal sangue mediante emodialisi o dialisi peritoneale. È stato riportato che l’emoperfusione con resina Amberlite XAD-4 ha un beneficio limitato.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni sono flebite, reazioni pseudoallergiche e arrossamento della parte superiore del corpo (sindrome del "collo rosso") in relazione a un'infusione endovenosa troppo rapida di vancomicina.

Forme parenterali per somministrazione orale: l'assorbimento della vancomicina dal tratto gastrointestinale è trascurabile. Tuttavia, in caso di grave infiammazione della mucosa intestinale, specialmente in combinazione con insufficienza renale, possono manifestarsi effetti indesiderati tipici della somministrazione parenterale della vancomicina.

Sono stati segnalati gravi effetti indesiderati cutanei (SEAD) associati al trattamento con vancomicina, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati per sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

1 Una neutropenia reversibile si manifesta generalmente dopo una settimana o più dall'inizio della terapia endovenosa o dopo una dose totale superiore a 25 g.

2 Reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compresa la sibilanza, possono verificarsi durante o subito dopo un'infusione rapida. Tali reazioni si attenuano generalmente entro 20 minuti e 2 ore dall'interruzione della somministrazione. La vancomicina deve essere somministrata lentamente (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Indicazioni particolari per l’uso»). Dopo iniezione intramuscolare può verificarsi necrosi.

3 L'acufene, che potrebbe precedere la sordità, deve essere considerato un segno che indica l'interruzione del trattamento.

4 L'ototossicità è stata osservata principalmente in pazienti che ricevevano dosi elevate, in quelli che contemporaneamente assumevano altri farmaci ototossici come gli aminoglicosidi, nonché in pazienti con ridotta funzionalità renale o udito preesistente.

5 La reazione si è verificata durante studi clinici.

Bambini

Il profilo di sicurezza è generalmente simile nei bambini, adolescenti e adulti. La nefrotossicità è stata descritta nei bambini, generalmente quando la vancomicina è stata somministrata insieme ad altri agenti nefrotossici come gli aminoglicosidi.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Soluzione pronta (ricostituita) per somministrazione endovenosa: la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a 2–8°C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata subito, l'eventuale responsabilità per il tempo e le condizioni di conservazione durante l'uso ricade sull'utilizzatore.

Soluzione pronta per somministrazione orale: la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 14 giorni a 2–8°C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

La soluzione di vancomicina ha un pH basso, che può causare instabilità chimica o fisica quando mescolata con altre sostanze. Si deve evitare la miscelazione con soluzioni alcaline.

Si è dimostrato che le miscele di soluzioni di vancomicina e antibiotici beta-lattamici sono fisicamente incompatibili. La probabilità di precipitazione aumenta con concentrazioni più elevate di vancomicina. Si raccomanda di sciacquare adeguatamente i sistemi endovenosi tra la somministrazione di questi antibiotici. Si raccomanda inoltre di diluire le soluzioni di vancomicina a 5 mg/ml o meno.

Anche se l'iniezione intravitreale non è una via di somministrazione approvata per la vancomicina, sono stati riportati casi di precipitazione dopo iniezione intravitreale di vancomicina e ceftazidima per il trattamento di endoftalmite, utilizzando siringhe e aghi diversi. Il precipitato si è risolto gradualmente, con una completa risoluzione della cavità vitrea entro due mesi e un miglioramento dell'acuità visiva.

Confezione. 1000 mg in un flacone, 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. K.T. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Eroilor n. 1A, Otopeni, 075100, distretto di Ilfov, Romania – edifici Rompharm 1 e Rompharm 2.