Вальпроком 300 хроно

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВАЛЬПРОКОМ 300 хроно (VALPROCOM 300 chrono)

Состав:

действующие вещества: вальпроат натрия/валпроевая кислота;

1 таблетка препарата Вальпроком 300 Хроно содержит вальпроата натрия 200 мг и валпроевой кислоты 87 мг (что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку);

вспомогательные вещества: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип В), диоксид кремния коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромеллоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), полиакрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с пролонгированным действием.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код АТХ N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Известно, что в фармакологических исследованиях на животных вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата также может наблюдаться при различных типах эпилепсии. Вальпроат, вероятнее всего, действует путем усиления ГАМК-ергической активности, ингибируя или подавляя распространение электрического разряда.

В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект слабо выражен и не воспроизводится во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, неизвестны. Эти данные следует учитывать при оценке вирусной нагрузки при применении натрия вальпроата у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Биодоступность вальпроата в плазме крови после его перорального приема составляет около 100 %.

Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно присутствует в плазме крови в виде вальпроевой кислоты.

Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и продолжительной. Поэтому отсутствуют пики концентрации препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются во времени.

Распределение.

Объем распределения вальпроевой кислоты в основном ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которая подвергается быстрому обмену. Вальпроевая кислота преимущественно связывается с альбумином плазмы крови.

Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым. При общих уровнях препарата в плазме крови 40–100 мг/л, как правило, 6–15 % вальпроевой кислоты находятся в несвязанной форме.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости сопоставима с концентрацией её свободной фракции в плазме крови (около 10 %).

Вальпроевая кислота выводится во время диализа, однако объём выведенной фракции незначителен (около 10 %) вследствие связывания активного вещества с альбумином.

Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») как у животных, так и у людей.

У животных вальпроат проходит через плацентарный барьер примерно в таком же количестве, как и у людей.

В нескольких публикациях была оценена концентрация вальпроата в пуповине новорождённых во время родов у людей. Концентрация вальпроата в сыворотке пуповины, соответствующая концентрации у плода, была схожей или незначительно выше концентрации в организме матери.

При применении 300 мг вальпроата женщинам, кормящим грудью, вальпроевая кислота экскретировалась в грудное молоко (1–10 % от общей концентрации в сыворотке крови).

Необходимо приблизительно 3–4 дня, а в некоторых случаях больше, чтобы достичь равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при начале длительного лечения препаратом Вальпроком 300 Хроно.

Эффективным терапевтическим диапазоном уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, как правило, считается уровень 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). Если общий уровень вальпроевой кислоты в плазме крови стабильно превышает 150 мг/л (1040 мкмоль/л), необходимо снижение суточной дозы.

Метаболизм.

Метаболизм препарата Вальпроком 300 Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, натрия вальпроат не ускоряет собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестины. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р 450.

Выведение.

При длительном лечении средний период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (может колебаться от 5 до 20 часов), что является основой для режима дозирования два раза в сутки. У доношенных новорождённых период полувыведения составляет 20–30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере взросления ребёнка. Вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Небольшая фракция остаётся неизменённой, но большая часть обнаруживается в моче в виде метаболитов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью.

Уровень связывания с альбумином снижен. Поэтому следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови и соответствующим образом уменьшать дозу.

У пациентов пожилого возраста.

Были выявлены изменения фармакокинетических параметров, но они были незначительными.

Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента (контроль приступов).

Данные доклинических исследований.

В исследованиях на животных отмечалось тератогенное действие препарата у мышей, крыс и кроликов.

Мутагенность. Результаты генотоксических исследований индукции генных мутаций и хромосомных аберраций не указывали на наличие генотоксических эффектов вальпроата in vitro (в тесте Эймса), в клетках лимфомы мышей L5178Y в локусе тимидинкиназы (анализ лимфомы мышей). Также не было выявлено индукции активности по восстановлению ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. In vivo после перорального приёма вальпроат не индуцировал хромосомных аберраций в костном мозге крыс или доминантных летальных эффектов у мышей.

Однако в публикациях сообщалось о повышении числа случаев повреждения ДНК и хромосом (разрывы нитей ДНК, хромосомные или микроядерные аберрации) у грызунов после внутрибрюшинного введения вальпроата. Однако значимость этих результатов, полученных после внутрибрюшинного введения, неизвестна.

Статистически значимое увеличение частоты сестринского хроматидного обмена (СХО) наблюдалось у пациентов, принимавших вальпроат, по сравнению со здоровыми лицами, не принимавшими вальпроат. Однако, возможно, эти результаты неточны из-за влияния определённых факторов. Два опубликованных исследования частоты СХО у пациентов с эпилепсией, лечившихся вальпроатом, по сравнению с пациентами, не получавшими лечения, имели противоречивые результаты. Биологическая значимость увеличения частоты СХО неизвестна.

Канцерогенность. Проводились двухгодичные исследования канцерогенности на мышах и крысах, получавших пероральные дозы вальпроата приблизительно 80 и 160 мг/кг/сутки (что является максимальными допустимыми дозами для этих видов, но ниже максимальной рекомендуемой дозы для людей на основании площади поверхности тела). У самцов крыс отмечались подкожные саркомы, а у самцов мышей — гепатоцеллюлярные карциномы и бронхиоло-альвеолярные аденомы с незначительно большей частотой, чем контрольные показатели в параллельном исследовании, однако сопоставимые с контрольными показателями. Таким образом, натрия вальпроат не считается канцерогенным.

Репродуктивная токсичность.

Эмбриофетальный и постнатальный период развития.

Тератогенные (пороки развития многих органов и систем) и эмбриотоксические эффекты были продемонстрированы у мышей, крыс, кроликов и обезьян.

Сообщалось о нарушениях поведения у первого поколения мышей и крыс после воздействия во время их внутриутробного развития (in utero) клинически значимых доз/количеств вальпроата. У мышей также наблюдались изменения поведения во втором и третьем поколениях, хотя в третьем поколении они были менее выраженными, после острого воздействия in utero в первом поколении. Значимость этих результатов для людей неизвестна.

Фертильность.

В исследованиях субхронической и хронической токсичности при повторном введении вальпроата сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 400 мг/кг/сутки и 150 мг/кг/сутки соответственно, однако не наблюдалось неблагоприятного влияния на яички при дозах 270 мг/кг/сутки у взрослых крыс и 90 мг/кг/сутки у взрослых собак.

В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сутки не влиял на репродуктивную функцию самцов. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сутки) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечалось. Снижение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышающих максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сутки внутрь или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен.

Клинические характеристики.

Показания.

Основным показанием к применению препарата Вальпроком 300 Хроно, предпочтительно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансы, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие припадки эпилепсии с миоклонией или без неё, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными препаратами эффективен при следующих заболеваниях:

• вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса − Гасто;
• парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
• эпилепсия со вторичной генерализацией;
• смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития.

Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании наблюдается терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Противопоказания.

Лечение эпилепсии.

Противопоказано применять во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствуют альтернативные методы лечения и пациентка подробно информирована о рисках (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказано детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, если не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств.

Противопоказано беременным женщинам (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, если не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Все показания

Острый гепатит или хронический гепатит (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелый гепатит в анамнезе пациента или в семейном анамнезе, особенно вызванный лекарственными препаратами.

Панкреатит (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Печеночная порфирия.

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например, при синдроме Альперса — Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Не применять в комбинации со зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказано пациентам с системным первичным дефицитом карнитина с некорригированной гипокарнитинемией (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации.

Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. В связи с этим могут быть предсказаны метаболические эффекты, которые можно ожидать. Особенно значимыми являются следующие взаимодействия:

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Препарат Вальпроком 300 Хроно может усиливать действие других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Поэтому необходимо клиническое наблюдение и, возможно, коррекция дозы препарата.

Литий. Препарат Вальпроком 300 Хроно не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Фенобарбитал. Препарат Вальпроком 300 Хроно повышает концентрации фенобарбитала в плазме крови (за счёт ингибирования печеночного катаболизма) и может привести к развитию седативного эффекта, особенно у детей. В связи с этим рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное снижение дозы фенобарбитала при развитии седативного эффекта; при необходимости определяют уровни фенобарбитала в плазме крови.

Примидон. Препарат Вальпроком 300 Хроно повышает уровни примидона в плазме крови с усилением его побочных эффектов (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы при необходимости.

Фениотин. На фоне применения препарата Вальпроком 300 Хроно общие концентрации фенитоина в плазме крови уменьшаются. В частности, это приводит к увеличению свободной фракции фенитоина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин с мест связывания с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг. При определении уровней фенитоина в плазме крови особенно следует учитывать его несвязанную форму.

Карбамазепин. Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении натрия вальпроата / вальпроевой кислоты в комбинации с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия / вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.

Ламотриджин. Препарат Вальпроком 300 Хроно ослабляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает средний период полувыведения ламотриджина. Это взаимодействие может привести к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжёлых кожных реакций. Сообщалось о развитии нескольких серьёзных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 недель комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии, а иногда — только после соответствующего лечения. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, а также, при необходимости, корректировать дозу (снижать дозу ламотриджина).

Пенемы. Существует риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достигать уровней ниже порога обнаружения.

Зидовудин. На фоне применения натрия вальпроата / вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что увеличивает риск токсического действия зидовудина.

Фелбамат. На фоне применения препарата Вальпроком 300 Хроно средний показатель выведения фелбамата может уменьшаться почти на 16 %.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови.

Руфинамид. Возможное увеличение концентраций руфинамида в плазме крови, зависящее от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении у детей, поскольку этот эффект более выражен в данной популяции пациентов.

Кветиапин. Возможное повышение риска развития нейтропении/лейкопении.

Пропофол. Возможное увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Нимодипин. Одновременное применение нимодипина и вальпроевой кислоты может повысить концентрацию нимодипина в плазме крови на 50 %.

Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту.

Противоэпилептические средства. На фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов (в том числе фенитоина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. При применении препарата в составе комбинированной терапии дозы необходимо скорректировать в соответствии с клиническим ответом и уровнями препарата в крови.

Сопутствующее применение фелбамата и вальпроевой кислоты может привести к снижению клиренса вальпроевой кислоты на 22−50 % и, таким образом, привести к дозозависимому увеличению концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходим мониторинг уровней препарата в плазме крови.

При назначении препарата вместе с фениотином или фенобарбиталом может увеличиваться концентрация метаболита вальпроевой кислоты в сыворотке крови. В связи с этим состояние пациентов, получающих оба препарата, необходимо тщательно контролировать на предмет симптомов гипераммониемии.

Мефлохин. На фоне применения мефлохина усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается судорожный эффект. Таким образом, существует риск возникновения эпилептических припадков при комбинированном применении препаратов.

Препараты с высокой степенью связывания с белками. Одновременное применение препарата Вальпроком 300 Хроно и веществ с высоким уровнем связывания с белками (например, с ацетилсалициловой кислотой) может привести к увеличению концентраций несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

Циметидин или эритромицин. При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность увеличения уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови (подавление печеночного метаболизма).

Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с карбапенемами (например, с панипенемом, меропенемом и имипенемом): уровни вальпроевой кислоты в течение двух дней снижаются на 60−100 %, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым развитием и значительной степенью снижения уровня концентраций вальпроевой кислоты последствия возможного взаимодействия вальпроевой кислоты и карбапенемов у пациентов, состояние которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты, считаются неконтролируемыми. Следует избегать сопутствующего применения препарата с карбапенемами пациентам, у которых удалось достичь стабилизации состояния при применении вальпроевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать лечения этими антибиотиками, необходимо усилить мониторинг уровней вальпроевой кислоты в плазме крови.

Рифампицин. На фоне применения рифампицина может снижаться уровень вальпроевой кислоты в крови, что приводит к недостаточному терапевтическому эффекту. Поэтому может потребоваться коррекция дозы вальпроата при его одновременном применении с рифампицином.

Ингибиторы протеаз. Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови.

Холестирамин. Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентраций вальпроата в плазме крови.

Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов, поскольку не индуцирует ферменты. Однако было показано, что эстрогены и эстрогенсодержащие препараты индуцируют активность фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) in vitro и in vivo. Ферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 отвечают за 40 % биотрансформации вальпроевой кислоты.

Фармакокинетические исследования, научные публикации и пострегистрационные исследования показали, что эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы способны повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению эффективности вальпроата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Метамизол. Метамизол является индуктором некоторых изоферментов системы цитохрома Р450 и потенциальным индуктором UGT, участвующих в биотрансформации вальпроата. Таким образом, метамизол может снижать концентрации вальпроата в сыворотке крови с потенциальным снижением терапевтической эффективности вальпроата. Во время комбинированного применения вальпроата и метамизола врач, назначивший терапию, должен контролировать клинический ответ (контроль судорог или эпизодов мании) и начать регулярный соответствующий мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови. В случае снижения уровня вальпроата в сыворотке крови, рецидива эпилептических припадков или эпизодов мании следует скорректировать дозу в соответствии с клиническим ответом и уровнем препарата в крови.

Метотрексат. Сообщалось о случаях значительного снижения уровня вальпроата в сыворотке крови и появлении таких клинических симптомов, как судороги, в течение нескольких часов после приёма метотрексата. Во время комбинированного применения вальпроата и метотрексата врач, назначивший терапию, должен контролировать клинический ответ (контроль судорог или эпизодов мании) и начать регулярный соответствующий мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови.

Другие виды взаимодействий.

Риск поражения печени. Следует избегать одновременного применения салицилатов детям из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение вальпроата и комбинированной противосудорожной терапии повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»). Во время комбинированной терапии вальпроатом и другими потенциально гепатотоксичными противосудорожными препаратами врач должен контролировать функцию печени с помощью клинических и лабораторных обследований. В случае возникновения значительных отклонений в показателях печени следует уменьшить дозу или прекратить лечение вальпроатом и/или сопутствующими потенциально гепатотоксичными препаратами.

Потенциально гепатотоксичные лекарственные средства и алкоголь могут усиливать гепатотоксичность вальпроевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Каннабидиол. В клинических исследованиях и научных публикациях сообщалось об увеличении уровней АЛТ [аланинаминотрансфераза] и АСТ [аспартатаминотрансфераза] в 3 раза от верхней границы нормы у пациентов разного возраста, которые одновременно получали каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат. Риск повышения уровня трансаминаз зависит от возраста пациента (дети младшего возраста более уязвимы), дозы каннабидиола и исходных значений трансаминаз. Кроме того, сопутствующий приём клобазама является дополнительным фактором риска повышения уровня трансаминаз. Также сообщалось, что одновременное применение вальпроата и каннабидиола увеличивает частоту возникновения тромбоцитопении, диареи и потери аппетита.

Во время комбинированной терапии вальпроатом и каннабидиолом врачам необходимо контролировать функцию печени (особенно при одновременном применении с клобазамом) и количество тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения») с помощью клинических и/или лабораторных исследований. В случае возникновения значительных отклонений от нормы следует уменьшить дозу или прекратить лечение вальпроатом и/или каннабидиолом (см. подразделы «Тяжёлые нарушения функции печени», «Дети» раздела «Особенности применения»).

Антагонисты витамина K. Поскольку вальпроевая кислота, как правило, не вызывает индукции ферментов, применение вальпроевой кислоты не приводит к снижению общих концентраций эстрогена и прогестагена в плазме крови у женщин, использующих гормональные контрацептивы.

По той же причине применение вальпроевой кислоты также не приводит к снижению общих уровней антагонистов витамина K в плазме крови.

Однако на фоне применения препарата Вальпроком 300 Хроно возможно увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется с его сайтов связывания с альбумином. Поэтому во время лечения антагонистами витамина K требуется усиленный мониторинг уровней протромбина.

Топирамат и ацетазоламид. Сопутствующее применение вальпроата и топирамата или ацетазоламида ассоциируется с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Состояние пациентов, которым применяют эти два препарата, необходимо тщательно контролировать на наличие симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Препараты, конъюгированные с пивалиновой кислотой.

Не рекомендуется одновременное применение вальпроата с препаратами, конъюгированными с пивалиновой кислотой, которые снижают уровень карнитина (например, цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмецилламин), поскольку это может привести к гипокарнитинемии (см. раздел «Особенности применения. Пациенты с риском дефицита карнитина»). Если одновременное применение невозможно избежать, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов гипокарнитинемии.

Клозапин. Одновременное лечение вальпроатами и клозапином может повысить риск развития нейтропении и миокардита, вызванного клозапином. В случае необходимости одновременного применения вальпроата и клозапина требуется соответствующий тщательный мониторинг по обоим явлениям.

Особенности применения.

Программа предотвращения беременности.

Из-за высокого тератогенного потенциала вальпроата дети, подвергшиеся внутриутробному (in utero) воздействию этого лекарственного средства, имеют высокий риск врождённых пороков развития и неврологических нарушений (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно противопоказано применять в следующих случаях:

Лечение эпилепсии.

• Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно противопоказано применять во время беременности, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения и пациентка полностью информирована о рисках (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно противопоказано девочкам и женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств.

• Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно противопоказано беременным женщинам (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно противопоказано женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Условия Программы предотвращения беременности.

Лечащий врач должен:

• в каждом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, обязательно вовлекать пациентку в обсуждение, обеспечивать её участие, обсуждать варианты лечения и гарантировать понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;
• оценить возможность наступления беременности у всех пациенток;
• убедиться, что пациентка понимает и осознаёт риски врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и, при необходимости, — во время лечения;
• посоветовать пациентке применять контрацептивные методы и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных контрацептивных методов (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» ниже) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (не реже одного раза в год) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения до оплодотворения и до начала прекращения применения контрацептивных методов;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость немедленного обращения к своему врачу в случае наступления беременности;
• выдать Информационный буклет для пациента;
• убедиться, что пациентка понимает опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия также относятся к женщинам, которые в настоящее время не являются сексуально активными, за исключением случаев, когда, по мнению врача, имеются убедительные основания утверждать об отсутствии риска беременности.

Фармацевт должен убедиться, что:

• при каждой выдаче вальпроата пациентке выдаётся карточка пациента и пациентка понимает содержащуюся в ней информацию;
• пациентке рекомендовано не прекращать приём вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае планирования беременности или подозрения на беременность.

Девочки.

• Лечащий врач должен убедиться, что родители/опекуны девочек понимают необходимость немедленно обратиться к специалисту, как только у девочки, принимающей вальпроат, начнутся менструации.
• Лечащий врач должен убедиться, что родители/опекуны девочек получили исчерпывающую информацию о рисках врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, включая степень этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития (in utero).
• У пациенток, у которых уже начались менструации, лечащий врач должен ежегодно пересматривать необходимость лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость применения эффективных контрацептивных методов и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры для перевода девочек на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или совершеннолетия.

Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом не следует начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не получен отрицательный результат анализа на беременность, подтверждённый медицинским работником, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность следует повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны непрерывно применять эффективные контрацептивные методы на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Эти пациентки должны получить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и быть направлены на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные контрацептивные методы. Следует применять по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно независимый от пользователя, например внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с участием пациентки в обсуждении, чтобы обеспечить её активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки наблюдается аменорея, она должна соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен не реже одного раза в год пересматривать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убедиться, что пациентка понимает содержащуюся в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или её законным представителем).

Планирование беременности. Что касается применения при эпилепсии, если женщина планирует беременность, специалист с опытом ведения пациентов с эпилепсией должен пересмотреть лечение вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо предпринять все возможные меры для перевода пациентки на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребёнка и до прекращения применения контрацептивных методов (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по вопросам рисков, связанных с вальпроатом, для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.

Что касается применения при биполярных расстройствах, если женщина планирует беременность, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярного расстройства, и прекратить терапию вальпроатом и, при необходимости, заменить её альтернативным лечением (с использованием лекарственных средств (не содержащих вальпроевую кислоту) или без) до зачатия, ещё до того, как будет прекращена контрацепция.

Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо немедленно направить к специалисту для пересмотра лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту по тератологии для оценки и консультирования по поводу лечения препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Обучающие материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам в вопросах предотвращения применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет обучающие материалы, в которых дополнительно уделяется внимание предупреждениям о тератогенности (способности вызывать врождённые пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата, а также приводятся инструкции по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробная информация о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточка пациента должны выдаваться всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.

Необходимо использовать, надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках в момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и женщиной, планирующей беременность или являющейся беременной.

Применение пациентам мужского пола репродуктивного возраста

Данные ретроспективного наблюдательного исследования, проведённого в двух странах, указывают на тенденцию повышения риска возникновения нарушений нервно-психического развития (НПР) у детей, рождённых от пациентов мужского пола, принимавших вальпроаты в течение трёх месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с теми, кто принимал ламотриджин или леветирацетам (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Риск для детей, зачатых пациентами мужского пола, прекратившими приём вальпроата не менее чем за три месяца до зачатия (для полного нового цикла сперматогенеза без воздействия вальпроата), неизвестен. Несмотря на ограниченность исследования, в качестве меры предосторожности лечащий врач должен информировать пациента мужского пола об этом потенциальном риске (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания») и профилактических мерах, которые необходимо принять. Врач должен обсудить с пациентом необходимость применения эффективных контрацептивных средств, в частности для его половой партнёрши, во время применения вальпроата и в течение не менее чем трёх месяцев после прекращения его применения. Врач также должен довести до сведения пациента мужского пола, что:

• нельзя сдавать сперму во время применения вальпроата и в течение не менее чем трёх месяцев после прекращения его применения;
• если пациент мужского пола планирует зачатие ребёнка, необходимо проконсультироваться с врачом-специалистом до прекращения контрацепции, чтобы обсудить альтернативные варианты лечения;
• в случае наступления беременности женщине вместе с партнёром необходимо как можно скорее проконсультироваться с соответствующими врачами, если ребёнок был зачат мужчиной во время применения вальпроата или в течение трёх месяцев после прекращения его применения, с целью оценки рисков и получения рекомендаций.

Пациентов мужского пола следует информировать о необходимости регулярного (не реже одного раза в год) пересмотра лечения врачом-специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Врач-специалист должен не реже одного раза в год проверять, остаётся ли вальпроат наиболее эффективным средством лечения для пациента. Во время такого пересмотра врач-специалист должен убедиться, что пациент полностью осознаёт риски, понимает предоставленную информацию и необходимые меры предосторожности при применении вальпроата. Следует предоставлять обновлённую версию инструкции по применению вальпроата всем пациентам мужского пола репродуктивного возраста. Пациент должен подписать Форму ежегодного информирования о рисках, содержащую подтверждение получения инструкции по применению, в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре врачом-специалистом. Информационные материалы доступны для медицинских работников и пациентов мужского пола. Карточка пациента выдаётся при каждом новом назначении вальпроата.

Риск поражения печени.

Условия возникновения. Известны случаи тяжёлого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжёлой эпилепсией, особенно у детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями, включая митохондриальные заболевания, такие как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации гена митохондриальной ДНК-полимеразы гамма (POLG), а также при получении комбинированной противосудорожной терапии, включая применение каннабидиола.

У детей в возрасте от 3 лет этот риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом (см. раздел «Особенности применения. Дети»).

В большинстве случаев поражение печени возникало в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения.

Характерные признаки и диагностика. Ранняя диагностика в первую очередь зависит от клинического и биологического мониторинга. В частности, следует учитывать следующие симптомы (которые обычно возникают внезапно), которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов из группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

• неспецифические общие симптомы, например:
• сонливость, угнетение, апатия, нарушение сознания, спутанность сознания, возбуждение, аномальные движения, общее недомогание, астения;
• анорексия, тошнота, иногда сопровождающиеся повторяющимися приступами рвоты и болями в животе;
• синяки, носовые кровотечения;
• локальные или генерализованные отёки;
• у пациентов с эпилепсией — рецидив, увеличение частоты или усиление тяжести эпилептических приступов.

Пациента (или его родственников, если пациент — ребёнок) следует информировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени. Сообщалось о летальных случаях при нормальных показателях функции печени вскоре после появления клинических симптомов. Следовательно, нормальные лабораторные результаты не исключают поражения печени у пациента с клиническими симптомами дисфункции печени.

Перед началом терапии вальпроатом необходимо тщательно изучить анамнез, в частности наличие у пациента или членов его семьи метаболических заболеваний, заболеваний печени, поджелудочной железы и нарушений свёртывания крови (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется исследовать функцию печени у всех пациентов и далее проводить периодический мониторинг в течение 6 месяцев, особенно у пациентов из группы риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Риск поражения печени»).

Необходимо подчеркнуть, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется провести более расширенное лабораторное исследование (см. ниже), пересмотреть, при необходимости, дозировку препарата и повторять анализы с учётом динамики показателей.

Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровни протромбина. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в сочетании с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов свёртывания, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию лекарственным средством Вальпроком 300 Хроно.

Одновременное применение каннабидиола.

У пациентов, одновременно принимающих вальпроат и каннабидиол, следует определять уровни трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови через 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев после начала комбинированной терапии, а также регулярно в дальнейшем или в зависимости от терапевтических показаний.

Врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы у детей, подвергшихся воздействию вальпроата (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания» и «Побочные реакции»). Данные клинических исследований показывают, что применение вальпроата вызывает высокий риск возникновения врождённых пороков развития (частота их возникновения достигает 11 % у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата [in utero]).

Кроме того, дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроата, применяемого в качестве монотерапии (in utero), имели высокий риск нарушений развития нервной системы (с частотой до 30–40 %) (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания» и «Побочные реакции»).

Пациенты с системной красной волчанкой.

Хотя известно, что вальпроат натрия вызывает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях, у пациентов с системной красной волчанкой перед началом терапии препаратом следует оценить соотношение польза/риск.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжёлого панкреатита, иногда с летальным исходом. Этот риск особенно высок у детей раннего возраста и уменьшается с увеличением возраста пациента. Факторами риска могут быть тяжёлые эпилептические приступы, неврологический дефицит или противосудорожная комбинированная терапия (см. в этом разделе подраздел «Дети» ниже и подраздел «Риск поражения печени» выше). Сообщались случаи панкреатита вскоре после начала лечения, а также после нескольких лет терапии вальпроатом. Печеночная недостаточность, вызванная панкреатитом, увеличивает риск летального исхода (см. в этом разделе подраздел «Дети» ниже).

Следует информировать пациентов и членов их семей (если пациенты — дети) о необходимости немедленного медицинского обследования (в частности определения уровней ферментов поджелудочной железы и соответствующих дополнительных обследований) в случае появления острого боли в животе и неспецифических симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, анорексия и/или рвота.

Если диагностирован панкреатит, лечение вальпроатом следует окончательно прекратить и начать альтернативное лечение основного заболевания в зависимости от клинической картины.

Дети. Детям в возрасте до 3 лет лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует назначать только после сопоставления клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита (см. выше в этом разделе подразделы «Риск поражения печени» и «Панкреатит»). В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения всех пациентов из-за риска развития гепатотоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Голодание во время сопутствующего заболевания увеличивает риск поражения печени у детей, получавших вальпроат.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации циркулирующей вальпроевой кислоты в крови и соответствующим образом уменьшать дозировку.

Анализ крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развёрнутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свёртывания крови, в частности уровня фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), уровня фактора VIII и связанных с ним факторов свёртывания крови) до назначения препарата, через 3 и 6 месяцев лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сут, и в случае возникновения синяков или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции» подразделы «Расстройства со стороны крови и лимфатической системы» и «Результаты исследований»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины и риск гипераммониемии. При подозрении на дефицит фермента цикла превращения мочевины следует провести метаболические исследования до начала лечения из-за риска развития гипераммониемии при приёме вальпроата (см. раздел «Противопоказания» и подразделы этого раздела «Пациенты с риском дефицита карнитина» ниже и «Риск поражения печени» выше).

Пациенты с риском дефицита карнитина.

Вальпроат может снижать концентрацию карнитина в тканях и плазме крови и, как следствие, изменять митохондриальный метаболизм с нарушением бета-окисления жирных кислот и цикла мочевины.

Дефицит карнитина может развиться или усилиться при применении вальпроата. Этот дефицит может вызвать гипераммониемию (которая может привести к гипераммониемической энцефалопатии) (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Сообщалось о других симптомах, таких как печеночная токсичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, кардиомиопатия, рабдомиолиз и синдром Фанкони, особенно у пациентов с факторами риска дефицита карнитина или с уже существующим дефицитом карнитина.

Повышенный риск симптоматического дефицита карнитина при лечении вальпроатом имеют пациенты с метаболическими расстройствами, включая митохондриальные расстройства, связанные с карнитином (см. в этом разделе подраздел «Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием» ниже и подраздел «Недостаточность ферментов цикла мочевины и риск гипераммониемии» выше), пациенты с дефицитом карнитина вследствие недостаточного поступления с пищей, пациенты в возрасте до 10 лет, пациенты, одновременно принимающие пивалат-конъюгированные лекарственные средства или получающие комбинированную терапию с другими противосудорожными препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»).

Пациентам следует посоветовать немедленно сообщать о любых признаках гипераммониемии (таких как атаксия, спутанность сознания, рвота, головная боль, тремор/астериксис) для немедленного дальнейшего обследования.

Если появились клинические симптомы дефицита карнитина, необходимо рассмотреть возможность дополнительного применения карнитина. При таких симптомах уровень карнитина в крови не обязательно снижен. В этом случае может потребоваться проведение дополнительных исследований для выявления дефицита карнитина.

Вальпроат следует применять пациентам с первичным системным дефицитом карнитина, который был скорректирован, только если польза от лечения вальпроатом превышает риск и нет никаких альтернативных вариантов лечения. Пациентам со вторичным системным дефицитом карнитина следует назначать препарат после коррекции этого дефицита с особой осторожностью. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет рецидива дефицита карнитина.

Увеличение массы тела.

В начале лечения следует информировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться в первую очередь рациона питания (см. раздел «Побочные реакции»).

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II. Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приёме вальпроата. Для таких пациентов может быть целесообразным приём карнитина.

Препараты, содержащие эстрогены.

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и снижению эффективности вальпроата.

Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль приступов или контроль настроения) в начале или при прекращении приёма препаратов, содержащих эстрогены. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противосудорожные средства по различным показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Тяжёлые кожные побочные реакции и ангионевротический отёк. Во время лечения вальпроатами сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (ТКПР), в частности о синдроме Стивенса – Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), мультиформной эритеме и ангионевротическом отёке. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьёзных кожных проявлений и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти тяжёлые кожные реакции или ангионевротический отёк, необходимо провести немедленное обследование пациента и лечение вальпроатом следует немедленно прекратить, если диагноз ТКПР или ангионевротический отёк подтверждён.

Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, проходивших длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани ещё не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»).

Карбапенемы. Совместное применение лекарственного средства Вальпроком 300 Хроно и карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса – Гуттенлохера), сообщались случаи вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаи смерти из-за нарушения функции печени. Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов, которые имеют случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатия неясного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, задержка в развитии, регресс психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложнённая мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).

Усиление приступов. Как и при применении любых противосудорожных средств, приём вальпроата может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или к появлению нового типа приступов вместо улучшения состояния. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу в случае усиления приступов (см. раздел «Побочные реакции»).

Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Поэтому этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Указанные расстройства являются обратимыми после прекращения применения препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Содержание натрия. Это лекарственное средство содержит 28,9 мг натрия в каждой таблетке. Это необходимо учитывать, если пациент придерживается строгой диеты с низким содержанием натрия.

Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Тератогенность и влияние на внутриутробное развитие после экспозиции у пациентов женского и мужского пола.

Вальпроат способен проникать через плацентарный барьер как у животных, так и у людей (см. раздел «Фармакокинетика»).

У женщин как монотерапия вальпроатом, так и комбинированная терапия вальпроатом и другими противосудорожными средствами часто ассоциируются с отклонениями нормальной беременности. Доступные данные свидетельствуют о повышенном риске тяжелых врождённых пороков развития и расстройств центральной нервной системы при монотерапии и комбинированной терапии вальпроатом по сравнению с популяцией, не получавшей вальпроат. У животных тератогенный эффект был выявлен у мышей, крыс и кроликов (см. раздел «Данные доклинических исследований»).

Врождённые пороки развития вследствие внутриутробного воздействия.

Метаанализ, в который были включены регистрационные и когортные исследования, показал, что примерно у 11 % детей, рождённых женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, наблюдались тяжёлые врождённые пороки развития. Такой риск наиболее распространённых пороков развития выше, чем в общей популяции, где он составляет приблизительно 2–3 %. Риск развития тяжёлых врождённых пороков у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию комбинированной терапии противосудорожными средствами, включавшей вальпроат, выше, чем при комбинированной терапии противосудорожными средствами без вальпроата. Этот риск является дозозависимым, особенно при комбинированной терапии с применением вальпроата. Однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удаётся.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличении числа случаев незначительных и серьёзных пороков развития. Наиболее часто встречаются следующие пороки развития: дефекты развития нервной трубки (примерно 2–3 %), лицевой дизморфизм, расщепление губы и нёба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек, органов мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (включая билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Воздействие вальпроата in utero может также привести к нарушению или потере слуха вследствие пороков уха и/или носа (побочный эффект) и/или прямой токсичности для функции слуха. Известны случаи как односторонней, так и двусторонней глухоты или потери слуха. Результаты известны не для всех случаев. Когда результаты были сообщены, большинство случаев не были выявлены. Рекомендуется контролировать признаки и симптомы ототоксичности.

Внутриутробное воздействие вальпроата может вызывать пороки развития глаз (включая колобому, микрофтальмию), которые наблюдались в сочетании с другими врождёнными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение (см. также разделы «Побочные реакции» и «Особенности применения»).

Нарушения развития нервной системы вследствие внутриутробного воздействия вальпроата (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вальпроат может вызывать нежелательные эффекты на умственное и физическое развитие детей, подвергшихся его воздействию внутриутробно. Риск развития расстройств нервной системы (включая аутизм), вероятно, является дозозависимым при применении вальпроата в качестве монотерапии, однако на основании имеющихся данных установить пороговое значение дозы, ниже которого риск исчезает, не удаётся. При применении вальпроата в сочетании с другими противосудорожными препаратами во время беременности риск развития расстройств нервной системы у детей также значительно увеличивался по сравнению с рисками у детей в общей популяции или у детей, рождённых женщинами с необработанной эпилепсией.

Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определён, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, подвергавшихся во внутриутробном периоде воздействию вальпроата, применяемого в качестве монотерапии, показали, что примерно в 30–40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (речь и понимание речи) и нарушения памяти.

Имеются данные, что коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), подвергавшихся во внутриутробном развитии воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противосудорожных средств.

Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, подвергавшихся во внутриутробном развитии воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Доступные данные из второго исследования, проведённого на основе Датского национального рецептурного регистра, показывают, что дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроата, имеют повышенный риск (примерно в полтора раза выше) развития симптомов синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) по сравнению с популяцией, не получавшей лечения в исследовании.

Препараты, содержащие эстрогены.

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению эффективности вальпроата.

Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) при начале или прекращении приёма препаратов, содержащих эстрогены. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если женщина планирует беременность. При эпилепсии, если женщина планирует забеременеть, специалисту с опытом ведения пациентов с эпилепсией следует провести повторную оценку лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. По возможности следует принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения до оплодотворения ещё до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такая замена невозможна, женщине следует предоставить дополнительные консультации по поводу риска применения вальпроата для нерождённого ребёнка, чтобы она могла принять осознанное решение относительно планирования семьи.

При биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярного расстройства, а лечение вальпроатом — прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением (с использованием лекарственных средств (не содержащих вальпроевую кислоту) или без) до зачатия ещё до того, как будет прекращена контрацепция.

Приём препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития вследствие воздействия вальпроата.

Беременные женщины. При лечении биполярного расстройства применение вальпроата противопоказано во время беременности. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус с гипоксией у женщины сопровождаются особым риском смерти беременной и нерождённого ребёнка.

Если на основании тщательной оценки рисков и пользы принято решение продолжить лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется следующее.

Следует применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько приёмов в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более предпочтительно по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультирования по поводу лечения препаратом во время беременности.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Риск в неонатальном периоде. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свёртывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорождённых необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свёртывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат в третьем триместре беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорождённых, чьи матери принимали вальпроат в последнем триместре беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).

Риск для детей, рождённых от пациентов мужского пола, получавших вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия.

Результаты ретроспективного обсервационного исследования, проведённого в 3 странах Северной Европы, свидетельствуют о повышенном риске возникновения нарушений нервно-психического развития (НПР) у детей (в возрасте от 0 до 11 лет), рождённых от мужчин, получавших монотерапию вальпроатом в течение 3 месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с теми, кто получал монотерапию ламотриджином или леветирацетамом. Кумулятивный риск НПР, скорректированный с учётом общих факторов риска и факторов риска со стороны отца и матери, составлял в зависимости от страны от 4,0 % до 5,6 % в группе отцов, получавших вальпроат, и от 2,3 % до 3,2 % в группе отцов, получавших монотерапию ламотриджином или леветирацетамом. Скорректированный коэффициент риска, объединённый по данным о НПР в трёх странах (с учётом всех подтипов), полученный в метаанализе, составил 1,50 (95 % ДИ [доверительный интервал]: 1,09–2,07).

Из-за ограничений исследования невозможно выяснить, какие из исследуемых подтипов НПР (расстройства аутистического спектра, снижение умственной деятельности, расстройства речи, дефицит внимания / гиперактивность, нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата) способствуют общему повышенному риску развития НПР, кроме того, среди ограничений исследования были потенциальная путаница по показаниям и разница в продолжительности наблюдения между группами воздействия. Средний период наблюдения за детьми в группе вальпроатов составлял от 5,0 до 9,2 года по сравнению с 4,8 и 6,6 года в группе ламотриджина/леветирацетама. В целом повышенный риск НПР у детей, чей отец принимал вальпроат в течение 3 месяцев до и/или во время зачатия, возможен, однако причинно-следственная связь с вальпроатами не подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивался риск НПР у детей, рождённых от мужчин, прекративших приём вальпроата более чем за 3 месяца до зачатия (что предполагает осуществление процесса сперматогенеза без воздействия вальпроатов).

Врачи, назначающие лекарственное средство, должны информировать пациентов мужского пола репродуктивного возраста об этом потенциальном риске и профилактических мерах, которые следует принять. Врач должен обсудить с пациентом необходимость эффективных средств контрацепции, в частности для его половой партнёрши, во время применения вальпроата и в течение не менее трёх месяцев после прекращения его применения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам мужского пола не следует сдавать сперму во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после прекращения лечения препаратами вальпроевой кислоты.

Пациентов мужского пола также следует информировать о необходимости регулярного (не реже одного раза в год) пересмотра лечения врачом-специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Во время такого пересмотра врач-специалист должен убедиться, что пациент полностью осознаёт риски, понимает предоставленную информацию и меры предосторожности, необходимые при применении вальпроата. Врач-специалист должен проверять не реже одного раза в год, остаётся ли вальпроат наиболее эффективным средством лечения для пациента. В начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра применения лекарственного средства врач должен обсуждать с пациентами мужского пола, планирующими зачатие ребёнка, альтернативные варианты лечения (см. раздел «Особенности применения»). В каждом случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства.

Грудное вскармливание. Натриевая соль вальпроата проникает в грудное молоко человека в концентрации от 1 до 10 % её уровня в плазме крови матери. Это лекарственное средство может оказывать фармакологическое действие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (в частности, к снижению подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях указывается, что нарушения фертильности являются обратимыми и исчезают не менее чем через 3 месяца после прекращения лечения препаратом. Ограниченное количество зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что отклонения в спермограммах не были обратимыми даже через несколько месяцев. В других случаях последствия таких отклонений неизвестны (см. разделы «Побочные реакции» и «Данные доклинических исследований. Фертильность»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Из-за возможных нежелательных эффектов вальпроат может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы.

Вальпроком 300 Хроно — это форма препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, позволяющая снизить максимальную концентрацию и обеспечить более равномерный уровень действующего вещества в плазме в течение суток. Препарат принимать внутрь, желательно во время еды. Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема. Однократный прием возможен при хорошо контролируемой эпилепсии. Таблетку проглатывать целиком, не измельчая и не разжевывая, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. Из-за процесса пролонгированного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте и выводится с калом после высвобождения действующего вещества.

Девочки, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины.
Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Лечение вальпроатом следует назначать девочкам и женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Польза и риск применения данного препарата должны тщательно пересматриваться при регулярной оценке терапии. В отдельных случаях, когда вальпроат является единственным вариантом лечения во время беременности у женщин с эпилепсией, его назначают в виде монотерапии в минимальной эффективной дозе, а при возможности — в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, чтобы избежать высоких пиковых концентраций в плазме крови. Если используется лекарственная форма с непролонгированным высвобождением, суточную дозу следует разделять как минимум на два приема (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Мужчины.
Рекомендуется, чтобы лечение препаратом Вальпроком 300 Хроно начинал и контролировал специалист, имеющий опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств (см. разделы «Особенности применения» и «Примен游戏副本

Побочные реакции.

Ниже перечисленные побочные реакции классифицированы по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (≥ 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Врождённые, семейные и генетические нарушения. Врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Применение вальпроата может привести к снижению уровня тромбоцитов, что часто зависит от дозы и носит временный характер (см. раздел «Особенности применения. Анализ крови»).

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: аплазия костного мозга, эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз (см. раздел «Особенности применения. Анализ крови»).

Частота неизвестна: приобретённая аномалия Пельгера — Гюэта (преимущественно, но не исключительно, наблюдается при миелодиспластическом синдроме).

Результаты исследований.

Редко: снижение уровня факторов свёртывания (по крайней мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения [МНО]). В публикациях сообщалось о нарушении коагуляции, соответствующем болезни Виллебранда типа I (см. раздел «Особенности применения. Анализ крови»).

Редко: дефицит биотина / дефицит биотинидазы.

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение (при внутривенном введении головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит ещё через несколько минут).

Нечасто: кома, энцефалопатия, летаргия, обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия, усиление судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: диплопия, обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.

Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей.

Очень редко сообщалось о случаях развития неврологических эффектов, таких как спутанность сознания (как правило, легко исчезающих), у пациентов, которым натриевый вальпроат применяли в комбинации с другими противосудорожными средствами, преимущественно фенобарбиталом, без постепенного введения препарата.

На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме/энцефалопатии. Они были как изолированными, так и сопровождались рецидивом судорог, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после отмены препарата или снижения его дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы натриевого вальпроата.

Расстройства со стороны органов слуха и ушного канала.

Часто: глухота (иногда необратимая).

Частота неизвестна: тиннитус.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: плевральный выпот (эозинофильный).

Желудочно-кишечные расстройства.

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевания дёсен (преимущественно гиперплазия дёсен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые, как правило, проходят через несколько дней без отмены препарата. Частоту развития этих расстройств можно существенно снизить путём очень постепенного начала применения вальпроата (в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой), а также приёма препарата в начале приёма пищи. Таким пациентам показано симптоматическое лечение.

Нечасто: панкреатит, иногда со смертельным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. в разделе «Особенности применения» подразделы «Панкреатит» и «Дети»).

Рекомендуется своевременное проведение медицинской оценки (исследование уровня ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие обследования) всех пациентов, принимающих натриевый вальпроат / вальпроевую кислоту, при наличии у них острой боли в животе.

Расстройства гепатобилиарной системы.

Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях тяжёлого поражения печени, иногда со смертельным исходом, у пациентов, терапия которых включала вальпроат (см. разделы «Особенности применения. Риск поражения печени», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Риск поражения печени»).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Фанкони, но патофизиологический механизм которого до настоящего времени не выяснен.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: повышенная чувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отёк, сыпь.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, многоформная эритема, синдром DRESS (синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром лекарственной гиперчувствительности к препарату, нарушения роста волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Частота неизвестна: гиперпигментация.

Эндокринные расстройства.

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения у женщин (гирсутизм, вирилизация, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровней андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Частота неизвестна: отклонения в уровнях половых гормонов (например, тестостерона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и пролактина) (см. также «Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез» ниже и раздел «Данные доклинических исследований»).

Метаболические и пищевые расстройства.

Часто: увеличение массы тела (у 5–10 % пациентов), особенно у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать.

Часто: гипонатриемия.

Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

* Сообщалось об отдельных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, требуются дополнительные обследования (см. также в разделе «Особенности применения» подразделы «Недостаточность ферментов цикла мочевины и риск гипераммониемии» и «Пациенты с риском дефицита карнитина»).

Частота неизвестна: дефицит карнитина (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы).

Редко: миелодиспластический синдром.

Расстройства со стороны сосудов.

Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: васкулит.

Общие расстройства.

Нечасто: незначительные периферические отёки, гипотермия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея (см. «Эндокринные расстройства» выше, а также разделы «Применение в период беременности или кормления грудью. Фертильность» и «Данные доклинических исследований»).

Частота неизвестна: бесплодие у мужчин, поликистоз яичников, отклонения в спермограмме. Известны случаи уменьшения объёма яичек, в которых не удалось чётко установить связь с вальпроатом (см. «Эндокринные расстройства» выше, а также разделы «Применение в период беременности или кормления грудью. Фертильность» и «Данные доклинических исследований»).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определён.

Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны психики.

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*.

Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности в обучении*.

* Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Дети.

Профиль безопасности вальпроата у детей такой же, как и у взрослых, однако некоторые побочные реакции являются более серьёзными или преимущественно наблюдаются у детей. Существует повышенный риск тяжёлого поражения печени у младенцев и маленьких детей, особенно в возрасте до 3 лет. У маленьких детей также повышен риск развития панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушение внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и расстройства обучения, в основном наблюдаются у детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года. Не применять лекарственное средство после истечения срока годности.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать!

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 10 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «Фарма Старт».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

При возникновении побочных эффектов и вопросов относительно безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.