Valprokom 300 Chrono

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku leczniczego Valprokom 300 Chrono (VALPROCOM 300 chrono)

Skład:

substancje czynne: walerianian sodu/kwas walproinowy;

1 tabletka leku Valprokom 300 Chrono zawiera walerianianu sodu 200 mg i kwasu walproinowego 87 mg (co odpowiada 300 mg walerianianu sodu w 1 tabletce);

substancje pomocnicze: etyloceluloza, kopolimer metakrylanowy (typ B), krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, powłoka do naniesienia otoczki (hydroksypropyloceluloza, gliceryna, kopolimer amonowo-metakrylanowy (typ A), dyspersja poliakrylanowa, glikol polietylenowy 1500, talk).

Postać leku. Tabletki powlekane, o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, z ryżkiem z jednej strony, pokryte powłoką filmową białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Pochodne kwasów tłuszczowych.

Kod ATX N03A G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Wiadomo, że w badaniach farmakologicznych na zwierzętach waleproin hamował różne eksperymentalnie wywołane napady padaczkowe (uogólnione i ogniskowe). Analogicznie jak u ludzi, działanie przeciwpadaczkowe waleproinu może również występować przy różnych typach padaczki. Waleproin działa najprawdopodobniej poprzez wzmocnienie aktywności GABA-ergicznej oraz poprzez hamowanie lub ograniczanie rozprzestrzeniania się wyładowań elektrycznych.

W niektórych badaniach in vitro obserwowano działanie stymulujące waleproinu na replikację HIV-1. Jednak efekt ten nie jest silnie wyrażony i nie jest powtarzalny we wszystkich eksperymentach. Kliniczne konsekwencje tego obserwowania u pacjentów zakażonych HIV-1 są nieznane. Dane te należy uwzględnić podczas oceny obciążenia wirusowego w przypadku stosowania waleproinu sodowego u pacjentów zakażonych HIV-1.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Biodostępność waleproinu w osoczu po doustnym podaniu wynosi około 100%.

Lek Valprokom 300 Chrono pojawia się we krwi jako kwas walproinowy.

Lek Valprokom 300 Chrono jest natychmiastowo wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Jego absorpcja jest stała i przedłużona. Dlatego nie występują szczyty stężenia leku w osoczu, a stężenia terapeutyczne kwasu walproinowego są lepiej utrzymywane w czasie.

Rozkład.

Objętość rozkładu kwasu walproinowego ograniczona jest głównie do krwi i płynu międzykomórkowego, które szybko się odnawiają. Kwas walproinowy wiąże się głównie z albuminą osocza krwi.

Wiązanie z białkami jest zależne od dawki i podlega nasyceniu. Przy ogólnych stężeniach leku w osoczu krwi w zakresie 40–100 mg/l, zazwyczaj 6–15% kwasu walproinowego pozostaje w formie niezwiązanej.

Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zbliżone do stężenia jego wolnej frakcji w osoczu krwi (około 10%).

Kwas walproinowy jest usuwany podczas dializy, jednak objętość usuniętej frakcji jest niewielka (około 10%) z powodu wiązania substancji czynnej z albuminą.

Kwas walproinowy przenika przez barierę łożyskową (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”) zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.

U zwierząt waleproin przechodzi przez barierę łożyskową w ilościach zbliżonych do tych u ludzi.

W kilku publikacjach oceniano stężenie waleproinu w krwi pępowinowej noworodków podczas porodów u ludzi. Stężenie waleproinu w surowicy krwi pępowinowej, odpowiadające stężeniu u płodu, było podobne lub nieco wyższe niż stężenie u matki.

Po podaniu 300 mg waleproinu kobietom karmiącym piersią, kwas walproinowy był wydzielany z mlekiem matki (1–10% całkowitego stężenia w surowicy krwi).

Potrzeba około 3–4 dni, a w niektórych przypadkach więcej, aby osiągnąć stężenie równowagowe kwasu walproinowego w surowicy krwi po rozpoczęciu długotrwałego leczenia lekiem Valprokom 300 Chrono.

Za efektywny terapeutyczny zakres stężenia kwasu walproinowego w osoczu krwi uważa się zazwyczaj poziom 40–100 mg/l (278–694 µmol/l). Jeśli całkowity poziom kwasu walproinowego w osoczu krwi stale przekracza 150 mg/l (1040 µmol/l), należy zmniejszyć dawkę dobową.

Metabolizm.

Metabolizm leku Valprokom 300 Chrono odbywa się głównie w wątrobie. Główne drogi metabolizmu to koniugacja z kwasem glukuronowym oraz beta-oksydacja. W przeciwieństwie do większości innych leków przeciwpadaczkowych, waleproin sodowy nie przyspiesza własnej degradacji ani degradacji innych substancji, takich jak estrogeny-progesterony. Ta właściwość wskazuje, że nie indukuje on enzymów wchodzących w skład układu cytochromu P450.

Wydalanie.

Podczas długotrwałego leczenia średni okres półtrwania kwasu walproinowego w osoczu krwi u dorosłych wynosi 10,6 godziny (może się jednak wahać od 5 do 20 godzin), co stanowi podstawę do schematu dawkowania dwa razy dziennie. U noworodków o pełnym czasie trwania ciąży okres półtrwania wynosi 20–30 godzin. Jednak szybko zbliża się do wartości charakterystycznych dla dorosłych w miarę dojrzewania niemowlęcia. Kwas walproinowy wydzielany jest głównie przez nerki. Niewielka frakcja pozostaje niezmieniona, ale większa część pojawia się w moczu w postaci metabolitów.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów.

U pacjentów z niewydolnością nerek.

Stężenie wiązania z albuminą jest obniżone. Dlatego należy uwzględnić zwiększenie frakcji wolnej kwasu walproinowego w osoczu krwi i odpowiednio zmniejszyć dawkę.

U pacjentów w wieku podeszłym.

Zauważono zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale były one nieistotne.

W związku z tym kluczowym czynnikiem w doborze dawki jest odpowiedź kliniczna pacjenta (kontrola napadów).

Dane badań przedklinicznych.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie teratogenne leku u myszy, szczurów i królików.

Mutagenność. Wyniki badań genotoksycznych indukcji mutacji genowych i aberracji chromosomowych nie wskazywały na obecność efektów genotoksycznych waleproinu in vitro (w teście Ames’a), w komórkach limfomy myszy L5178Y w locus kinazy tymidynowej (analiza limfomy myszy). Nie zaobserwowano również indukcji aktywności naprawy DNA w pierwotnej kulturze hepatocytów szczurów. In vivo, po doustnym podaniu, waleproin nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani efektów letalnych dominujących u myszy.

Jednak w publikacjach donoszono o wzroście liczby przypadków uszkodzeń DNA i chromosomów (pęknięcia nici DNA, aberracje chromosomowe lub mikrojądrowe) u gryzoni po wprowadzeniu waleproinu do jamy otrzewnowej. Znaczenie tych wyników, uzyskanych po podaniu do jamy otrzewnowej, jest nieznane.

Statystycznie istotne zwiększenie częstości wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) obserwowano u pacjentów przyjmujących waleproin, w porównaniu z osobami zdrowymi, które nie przyjmowały waleproinu. Jednak te wyniki mogą być niedokładne z powodu wpływu pewnych czynników. Dwa opublikowane badania częstości SCE u pacjentów z padaczką leczonych waleproinem, w porównaniu z pacjentami nieleczonymi, wykazały sprzeczne wyniki. Biologiczne znaczenie zwiększenia częstości SCE jest nieznane.

Kancerogenność. Przeprowadzono dwuletnie badania kancerogenności na myszach i szczurach, które otrzymywały doustne dawki waleproinu w ilości około 80 i 160 mg/kg/dzień (były to maksymalne dopuszczalne dawki dla tych gatunków, ale niższe niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, w oparciu o powierzchnię ciała). U samców szczurów zaobserwowano sarkomy podskórne, a u samców myszy – rakowiaki hepatocelularne oraz gruczolakoraki oskrzelowo-pęcherzykowe częściej niż wskazniki kontrolne w badaniu równoległym, ale na poziomie porównywalnym z kontrolą. W związku z tym waleproin sodowy nie jest uważany za kancerogenny.

Toxyczność reprodukcyjna.

Rozwój embrionalny i fetoplacentalny oraz rozwój poporodowy.

Efekty teratogenne (wady wielu układów narządów) i embriotoksyczne wykazano u myszy, szczurów, królików i małp.

Donoszono o zaburzeniach zachowania u pierwszego pokolenia myszy i szczurów po działaniu w trakcie ich rozwoju in utero klinicznie istotnych dawek/ilości waleproinu. U myszy zaobserwowano również zmiany zachowania w drugim i trzecim pokoleniu, choć w trzecim pokoleniu były one mniej wyrażone, po ostrym działaniu in utero w pierwszym pokoleniu. Znaczenie tych wyników dla ludzi jest nieznane.

Plodność.

W badaniach toksyczności subchronicznej i chronicznej po wielokrotnym podawaniu waleproinu donoszono o zwyrodnieniu/atrofii jąder lub nieprawidłowościach spermatogenezy oraz zmniejszeniu masy jąder u dorosłych szczurów i psów po doustnym podaniu w dawkach odpowiednio 400 mg/kg/dzień i 150 mg/kg/dzień, jednak nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na jądra przy dawkach 270 mg/kg/dzień u dorosłych szczurów i 90 mg/kg/dzień u dorosłych psów.

W badaniu płodności na szczurach waleproin w dawkach do 350 mg/kg/dzień nie wpływał na funkcję rozrodczą samców. Po zastosowaniu dawek tolerowalnych (do 90 mg/kg/dzień) nie zaobserwowano wpływu na męskie narządy rozrodcze. Zmniejszenie masy jąder obserwowano tylko przy dawkach przekraczających maksymalną dawkę tolerowaną (od 240 mg/kg/dzień podawaną wewnątrzbrzusznie lub dożylnie), bez powiązanych zmian histopatologicznych. Skuteczność działania waleproinów na jądra u populacji pediatrycznej jest nieznana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Głównym wskazaniem do stosowania leku Valprokom 300 Chrono, najlepiej jako monoterapii, jest pierwotna padaczka uogólniona: drobne napady padaczkowe/epilepsja typu absans, dwuboczne napady miokloniczne, wielkie napady padaczkowe z lub bez mioklonii, formy padaczki fotoczuciwe.

Jest również skuteczny jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w następujących stanach:

• padaczka uogólniona wtórna, szczególnie zespół Westa (spastyka u niemowląt) i zespół Lennox’a-Gastauta;
• padaczka częściowa z objawami prostymi lub złożonymi (formy psychosensoryczne, formy psychomotoryczne);
• padaczka z wtórną uogólnieniem;
• mieszane formy padaczki (uogólnione i częściowe).

Leczenie epizodów maniakalnych związanych z dwubiegunowymi zaburzeniami afektywnymi, gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania lub nietolerancja litu.

Profilaktyka nawrotów epizodów dystymicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których w trakcie leczenia epizodów maniakalnych uzyskano odpowiedź terapeutyczną na terapię walproinianem.

Przeciwwskazania.

Leczenie padaczki.

Przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma alternatywnych metod leczenia i pacjentka została dokładnie poinformowana o ryzykach (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Przeciwwskazane u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie spełnione są warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie i profilaktyka zaburzeń dwubiegunowych.

Przeciwwskazane u ciężarnych kobiet (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie spełnione są warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Wszystkie wskazania

Ostry zapalenie wątroby lub przewlekłe zapalenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ciężkie zapalenie wątroby w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym, szczególnie spowodowane lekami.

Zapalenie trzustki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Podwyższona wrażliwość na walproinian, diwalproinian, walpromid lub którykolwiek z komponentów leku w wywiadzie.

Porażka wątroby.

Walproinian jest przeciwwskazany u pacjentów z znanymi zaburzeniami mitochondrialnymi spowodowanymi mutacjami w genie jądrowym kodującym mitochondrialną polimerazę gamma, np. z zespołem Alpersa–Guttenlochera, u dzieci poniżej 2 roku życia, u których podejrzewa się zaburzenie związane z polimerazą gamma, oraz u pacjentów z zaburzeniem cyklu ornitynowego w wywiadzie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niedostateczność enzymów cyklu mocznikowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nie stosować w połączeniu z naparstnikiem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przeciwwskazane u pacjentów z pierwotnym systemowym niedoborem karnityny z niekorygowaną hipokarnitynemią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane kombinacje.

Naparstnik. Ryzyko obniżenia stężenia w osoczu i zmniejszenia skuteczności leku przeciwpadaczkowego.

Wpływ walproinianu na inne leki. Kwas walproinowy hamuje izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP3A. Z tego względu mogą wystąpić przewidywalne efekty metaboliczne. Szczególnie istotne są następujące interakcje:

Neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdrgawkowe i benzodiazepiny. Lek Valprokom 300 Chrono może nasilać działanie innych neuroleptyków, takich jak neuroleptyki, inhibitory monoaminooksydazy (MAO), leki przeciwdrgawkowe i benzodiazepiny. Dlatego konieczna jest obserwacja kliniczna i prawdopodobnie dostosowanie dawki leku.

Lit. Lek Valprokom 300 Chrono nie wpływa na stężenie litu w osoczu.

Fenobarbital. Lek Valprokom 300 Chrono zwiększa stężenie fenobarbitalu w osoczu (poprzez hamowanie wątrobowego katabolizmu) i może prowadzić do wystąpienia efektu uspokajającego, szczególnie u dzieci. Z tego względu zaleca się monitorowanie kliniczne w pierwszych 15 dniach leczenia skojarzonego oraz natychmiastowe zmniejszenie dawki fenobarbitalu w przypadku wystąpienia efektu uspokajającego; w razie potrzeby należy oznaczyć stężenie fenobarbitalu w osoczu.

Primidon. Lek Valprokom 300 Chrono zwiększa stężenie primidonu w osoczu, nasilając jego działania niepożądane (efekt uspokajający). Ta interakcja ustaje po długotrwałym stosowaniu. Zaleca się monitorowanie kliniczne, szczególnie na początku terapii skojarzonej, z dostosowaniem dawki w razie potrzeby.

Fenytoina. W trakcie stosowania leku Valprokom 300 Chrono ogólne stężenie fenytoiny w osoczu zmniejsza się. W szczególności prowadzi to do zwiększenia frakcji wolnej fenytoiny z możliwymi objawami przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z miejsc wiązania z białkami osocza i spowalnia jej wątrobowy katabolizm). Dlatego zaleca się monitorowanie kliniczne. Przy oznaczaniu stężenia fenytoiny w osoczu należy szczególnie uwzględnić jej formę nieswiązaną.

Karbamazepina. Opisywano objawy toksyczności klinicznej przy stosowaniu walproinianu sodu/kwasu walproinowego w połączeniu z karbamazepiną, ponieważ walproinian sodu/kwas walproinowy może nasilać działania toksyczne karbamazepiny. Wskazane jest kliniczne nadzorowanie, oznaczanie stężenia leku w osoczu i dostosowanie dawki obu leków przeciwpadaczkowych.

Lamotrygina. Lek Valprokom 300 Chrono osłabia metabolizm lamotryginy i prawie dwukrotnie zwiększa średni okres półtrwania lamotryginy. Ta interakcja może prowadzić do nasilenia działania toksycznego lamotryginy, w tym do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych. Opisywano kilka poważnych reakcji skórnych rozwijających się w ciągu pierwszych 6 tygodni terapii skojarzonej, które częściowo ustępowały po odstawieniu tej terapii, a czasem dopiero po odpowiednim leczeniu. Konieczna jest dokładna kontrola kliniczna stanu pacjenta, a także, w razie potrzeby, dostosowanie dawki (zmniejszenie dawki lamotryginy).

Penemy. Istnieje ryzyko wystąpienia drgawek z powodu szybkiego obniżenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu, które może osiągnąć poziomy poniżej granicy wykrywalności.

Zydowudyna. W trakcie stosowania walproinianu sodu/kwasu walproinowego może wzrosnąć stężenie zydowudyny w osoczu, co zwiększa ryzyko działania toksycznego zydowudyny.

Felbamata. W trakcie stosowania leku Valprokom 300 Chrono średni wskaźnik eliminacji felbamatu może zmniejszyć się o około 16%.

Olanzapina. Kwas walproinowy może obniżać stężenie olanzapiny w osoczu.

Rufinamid. Możliwe jest zwiększenie stężenia rufinamidu w osoczu, zależne od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność, szczególnie przy stosowaniu u dzieci, ponieważ ten efekt jest bardziej wyrażony w tej populacji pacjentów.

Kwetiapina. Możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia neutropenii/leukopenii.

Propofol. Możliwe jest zwiększenie stężenia propofolu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z walproinianem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki propofolu.

Nimodypina. Jednoczesne stosowanie nimodypiny i kwasu walproinowego może zwiększyć stężenie nimodypiny w osoczu o 50%.

Wpływ innych leków na kwas walproinowy.

Leki przeciwpadaczkowe. W trakcie stosowania leków przeciwpadaczkowych o działaniu indukcyjnym enzymów (w tym fenytoiny, fenobarbitalu, primidonu, karbamazepiny) stężenie kwasu walproinowego w osoczu zmniejsza się. W przypadku stosowania leku w ramach terapii skojarzonej dawki należy dostosować zgodnie z odpowiedzią kliniczną i stężeniem leku we krwi.

Współistnienie stosowania felbamatu i kwasu walproinowego może spowodować zmniejszenie klirensu kwasu walproinowego o 22–50% i tym samym prowadzić do zależnego od dawki zwiększenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu. Wymagane jest monitorowanie stężenia leku w osoczu.

W przypadku przepisywania leku razem z fenytoiną lub fenobarbitalą może wzrosnąć stężenie metabolitu kwasu walproinowego w osoczu. Z tego powodu stan pacjentów otrzymujących oba leki należy dokładnie kontrolować pod kątem objawów hiperamonemii.

Meflochina. W trakcie stosowania meflochiny nasila się metabolizm kwasu walproinowego, a także obserwuje się efekt indukcyjny drgawek. W związku z tym istnieje ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych podczas jednoczesnego stosowania leków.

Leki o wysokim stopniu wiązania z białkami. Jednoczesne stosowanie leku Valprokom 300 Chrono i substancji o wysokim poziomie wiązania z białkami (np. z kwasem acetylosalicylowym) może prowadzić do zwiększenia stężenia nieswiązanego kwasu walproinowego w osoczu.

Cymetydyna lub erytromycyna. Przy jednoczesnym stosowaniu z cymetydyną lub erytromycyną istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu (hamowanie metabolizmu wątrobowego).

Karbapenemy. Opisywano zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z karbapenemami (np. panipenemem, meropenemem i imipenemem): stężenie kwasu walproinowego zmniejsza się w ciągu dwóch dni o 60–100%, co czasem towarzyszy drgawkom. Ze względu na szybki rozwój i znaczny stopień obniżenia stężenia kwasu walproinowego możliwe konsekwencje interakcji kwasu walproinowego i karbapenemów u pacjentów, u których stan był stabilny przy stosowaniu kwasu walproinowego, uznaje się za niekontrolowane. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z karbapenemami u pacjentów, u których udało się osiągnąć stabilizację stanu przy stosowaniu kwasu walproinowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli nie można uniknąć leczenia tymi antybiotykami, należy wzmocnić monitorowanie stężenia kwasu walproinowego w osoczu.

Ryfampicyna. W trakcie stosowania ryfampicyny może zmniejszyć się stężenie kwasu walproinowego we krwi, co prowadzi do niewystarczającego efektu terapeutycznego. Dlatego może być konieczne dostosowanie dawki walproinianu przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną.

Inhibitory proteaz. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteaz, takimi jak lopinawir i rytonawir, zwiększa stężenie walproinianu w osoczu.

Cholestyramina. Jednoczesne stosowanie z cholestyraminą może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu.

Leki zawierające estrogeny. Walproinian nie zmniejsza skuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych, ponieważ nie indukuje enzymów. Jednak wykazano, że estrogeny i leki zawierające estrogeny indukują aktywność enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UGT) in vitro i in vivo. Enzymy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 odpowiadają za 40% biotransformacji kwasu walproinowego.

Badania farmakokinetyczne, publikacje naukowe i badania po rejestracji wykazały, że leki hormonalne zawierające estrogeny mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do obniżenia stężenia walproinianu w osoczu i potencjalnego zmniejszenia skuteczności walproinianu (patrz sekcje „Sposób podania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, a także „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Metamizol. Metamizol jest induktorem niektórych izoenzymów układu cytochromu P450 i potencjalnym induktorem UGT, które uczestniczą w biotransformacji walproinianu. W związku z tym metamizol może obniżać stężenie walproinianu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności terapeutycznej walproinianu. Podczas jednoczesnego stosowania walproinianu i metamizolu lekarz przepisujący terapię powinien kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola drgawek lub epizodów maniakalnych) i rozpocząć regularne odpowiednie monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu. W przypadku obniżenia stężenia walproinianu w osoczu, nawrotu napadów padaczkowych lub epizodów maniakalnych należy dostosować dawkę zgodnie z odpowiedzią kliniczną i stężeniem leku we krwi.

Metotreksat. Opisywano przypadki znacznego obniżenia stężenia walproinianu w osoczu i pojawienia się takich objawów klinicznych, jak drgawki, w ciągu kilku godzin po przyjęciu metotreksatu. Podczas jednoczesnego stosowania walproinianu i metotreksatu lekarz przepisujący terapię powinien kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola drgawek lub epizodów maniakalnych) i rozpocząć regularne odpowiednie monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu.

Inne formy interakcji.

Ryzyko uszkodzenia wątroby. Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci ze względu na ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie walproinianu i skojarzonej terapii przeciwpadaczkowej zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u najmłodszych dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Podczas terapii skojarzonej walproinianem i innymi potencjalnie hepatotoksycznymi lekami przeciwpadaczkowymi lekarz powinien kontrolować funkcję wątroby za pomocą badań klinicznych i laboratoryjnych. W przypadku wystąpienia istotnych odchyleń wskaźników wątrobowych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie walproinianem i/lub współistniejącymi potencjalnie hepatotoksycznymi lekami.

Potencjalnie hepatotoksyczne leki i alkohol mogą nasilać hepatotoksyczność kwasu walproinowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Kanabidol. W badaniach klinicznych i publikacjach naukowych opisywano trzykrotne zwiększenie stężenia ALT [alaninotransaminazy] i AST [asparaginianotransaminazy] w stosunku do górnej granicy normy u pacjentów w różnym wieku, którzy jednocześnie przyjmowali kanabidol w dawkach od 10 do 25 mg/kg i walproinian. Ryzyko podwyższenia stężenia transaminaz zależy od wieku pacjenta (najmłodsze dzieci są bardziej wrażliwe), dawki kanabidolu i wyjściowych wartości transaminaz. Ponadto współistniejące przyjmowanie klobazamu stanowi dodatkowy czynnik ryzyka podwyższenia stężenia transaminaz. Opisywano również, że jednoczesne stosowanie walproinianu i kanabidolu zwiększa częstotliwość występowania trombocytopenii, biegunki i utratę apetytu.

Podczas terapii skojarzonej walproinianem i kanabidolem lekarze muszą kontrolować funkcję wątroby (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z klobazamem) i liczbę płytek krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”) za pomocą badań klinicznych i/lub laboratoryjnych. W przypadku wystąpienia istotnych odchyleń od normy należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie walproinianem i/lub kanabidolem (patrz podsekcje „Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby”, „Dzieci” sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Antagoniści witaminy K. Ponieważ kwas walproinowy zazwyczaj nie powoduje indukcji enzymów, stosowanie kwasu walproinowego nie prowadzi do obniżenia ogólnych stężenia estrogenów i progestagenów w osoczu u kobiet stosujących środki antykoncepcyjne hormonalne.

Z tego samego powodu stosowanie kwasu walproinowego nie prowadzi również do zmniejszenia ogólnych stężenia antagonistów witaminy K w osoczu.

Jednak w trakcie stosowania leku Valprokom 300 Chrono możliwe jest zwiększenie frakcji wolnej warfaryny, ponieważ warfaryna jest konkurencyjnie wypierana z miejsc wiązania z albuminą. Dlatego w trakcie leczenia antagonistami witaminy K wymagane jest wzmocnione monitorowanie poziomu protrombiny.

Topiramata i acetylozolamid. Współistniejące stosowanie walproinianu i topiramatu lub acetylozolamidu wiąże się z encefalopatią i/lub hiperamonemią. Stan pacjentów otrzymujących te dwa leki należy dokładnie kontrolować pod kątem objawów encefalopatii hiperamonemicznej.

Leki skonjugowane z pivalem.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu z lekami skonjugowanymi z pivalem, które obniżają poziom karnityny (np. cefditoren pivoxil, adefovir dipiwoksył, pivmecilinam), ponieważ może to prowadzić do hipokarnitynemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Pacjenci z ryzykiem niedoboru karnityny”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi pod kątem objawów i objawów hipokarnitynemii.

Klozapina. Jednoczesne leczenie walproinianami i klozapiną może zwiększyć ryzyko wystąpienia neutropenii i zapalenia mięśnia serca spowodowanego klozapiną. W razie konieczności jednoczesnego stosowania walproinianu i klozapiny wymagane jest odpowiednie dokładne monitorowanie obu zjawisk.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Program zapobiegania ciążom.

Ze względu na wysoki potencjał teratogenny kwasu walproinowego dzieci narażone na działanie tego leku w okresie życia płodowego (in utero) mają zwiększone ryzyko wad wrodzonych i zaburzeń neurologicznych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Lek Valprokom 300 Chrono jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

Leczenie epilepsji.

• Lek Valprokom 300 Chrono jest przeciwwskazany w czasie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy nie ma dostępnych alternatyw terapeutycznych i pacjentka została dokładnie poinformowana o ryzyku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Lek Valprokom 300 Chrono jest przeciwwskazany u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie są spełnione warunki Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie i profilaktyka zaburzeń dwubiegunowych.

• Lek Valprokom 300 Chrono jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Lek Valprokom 300 Chrono jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie są spełnione warunki Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Warunki Programu zapobiegania ciążom.

Lekarz przepisujący lek powinien:

• w każdym przypadku ocenić indywidualne okoliczności, koniecznie zaangażować pacjentkę w rozmowę, zapewnić jej zaangażowanie, omówić opcje leczenia oraz zagwarantować zrozumienie ryzyka i środków niezbędnych do minimalizacji ryzyka;
• ocenić możliwość zajścia w ciążę u wszystkich pacjentek;
• upewnić się, że pacjentka rozumie i uświadamia sobie ryzyko wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w szczególności znaczenie tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu in utero;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność wykonania testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli to konieczne, w trakcie leczenia;
• doradzić pacjentce stosowanie metod antykoncepcji i sprawdzić, czy pacjentka jest w stanie stosować skuteczne metody antykoncepcji bez przerwy (dodatkowe informacje zawarte są w podsekcji „Antykoncepcja” poniżej) przez cały okres leczenia walproinianem;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność regularnej (przynajmniej rocznej) wizyty kontrolnej u specjalisty z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność skonsultowania się z lekarzem w przypadku planowania ciąży, aby możliwie wcześnie omówić tę kwestię i przejść na alternatywne metody leczenia przed zapłodnieniem i przed zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych;
• upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę;
• wydać Informacyjny ulotnik dla pacjenta;
• upewnić się, że pacjentka rozumie zagrożenia i środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (Formularz rocznego informowania o ryzyku).

Te warunki dotyczą również kobiet, które aktualnie nie są seksualnie aktywne, z wyjątkiem sytuacji, gdy lekarz ma przekonujące powody sądzić, że ryzyko zajścia w ciążę nie istnieje.

Pracownik apteki powinien upewnić się, że:

• przy każdym wydaniu walproinianu pacjentce przekazana jest karta pacjenta i pacjentka rozumie zawarte w niej informacje;
• pacjentce zalecono nie przerywać przyjmowania walproinianu i natychmiast skontaktować się ze specjalistą w przypadku planowania ciąży lub podejrzenia zajścia w ciążę.

Dziewczynki.

• Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt rozumieją konieczność natychmiastowego skontaktowania się ze specjalistą po pojawieniu się pierwszych menstruacji u dziewczynki przyjmującej walproinian.
• Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt otrzymali wyczerpujące informacje o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w tym o poziomie tych ryzyk dla dzieci narażonych na działanie walproinianu w okresie życia płodowego (in utero).
• U pacjentek, u których już wystąpiły menstruacje, lekarz przepisujący lek powinien co roku ponownie ocenić konieczność leczenia walproinianem i rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych. Jeśli walproinian jest jedynym akceptowalnym środkiem leczniczym, należy omówić konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji i wszystkie inne warunki Programu zapobiegania ciążom. Specjalista powinien podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć dziewczynki na leki alternatywne przed osiągnięciem dojrzałości płciowej lub wieku dorosłego.

Test ciążowy. Przed rozpoczęciem terapii walproinianem należy wykluczyć ciążę. Leczenia walproinianem nie można rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym, u których nie uzyskano negatywnego wyniku testu ciążowego z użyciem osocza krwi, zatwierdzonego przez personel medyczny, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży. Test ten należy powtarzać w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia.

Antykoncepcja. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentkom tym należy dostarczyć wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i skierować je na konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej niezależną od użytkownika, taką jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie wzajemnie uzupełniające się metody antykoncepcji, z których jedna powinna być metodą barierową. W każdym przypadku wybór metody antykoncepcji należy ocenić indywidualnie, zaangażowując pacjentkę w dyskusję, aby zapewnić jej aktywny udział i przestrzeganie wybranych środków zapobiegających ciąży. Nawet jeśli u pacjentki występuje amenoree, powinna ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.

Roczna wizyta kontrolna u specjalisty. Specjalista powinien co najmniej raz w roku ponownie ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim środkiem leczniczym dla tej pacjentki. Specjalista powinien omówić Formularz rocznego informowania o ryzyku na początku leczenia i podczas każdej rocznej wizyty kontrolnej oraz upewnić się, że pacjentka rozumie zawarte w nim informacje. Formularz rocznego informowania o ryzyku powinien być odpowiednio wypełniony i podpisany przez lekarza przepisującego lek oraz pacjentkę (lub jej przedstawiciela prawnego).

Planowanie ciąży. W przypadku stosowania w epilepsji, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z epilepsją powinien ponownie ocenić leczenie walproinianem i rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych. Należy podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć pacjentkę na akceptowalne leki alternatywne przed poczęciem dziecka i przed zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Jeśli taki przejście nie jest możliwe, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka związanego z walproinianem dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

W przypadku stosowania w zaburzeniach dwubiegunowych, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy skonsultować się ze specjalistą z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, a terapię walproinianem należy przerwać i, jeśli to konieczne, zastąpić leczeniem alternatywnym (z wykorzystaniem leków (niezawierających kwasu walproinowego) lub bez) przed poczęciem, jeszcze zanim zostanie zakończona antykoncepcja.

Ciąża. Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia walproinianem i rozważenia możliwości zastosowania leków alternatywnych. Ciężarne pacjentki, które przyjmowały walproinian w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty teratologa w celu oceny i konsultacji dotyczącej leczenia lekiem w czasie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Materiały edukacyjne. Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu udostępnia materiały edukacyjne wspomagające personel medyczny i pacjentów w unikaniu stosowania walproinianu w czasie ciąży, w których szczególny nacisk położono na ostrzeżenia dotyczące teratogenności (zdolności wywoływania wad wrodzonych) i fetotoksyczności (zdolności wywoływania zaburzeń rozwoju układu nerwowego) walproinianu oraz zawarto instrukcje dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegółowe informacje o wymaganiach Programu zapobiegania ciążom. Informacyjny ulotnik dla pacjenta i karta pacjenta powinny być wydane wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym walproinian.

Należy stosować, odpowiednio wypełniać i podpisywać Formularz rocznego informowania o ryzyku w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej rocznej wizyty kontrolnej u specjalisty leczącego walproinianem kobietę planującą ciążę lub będącą w ciąży.

Stosowanie u mężczyzn w wieku rozrodczym

Dane z retrospektywnego obserwacyjnego badania przeprowadzonego w dwóch krajach wskazują na tendencję do zwiększenia ryzyka wystąpienia zaburzeń neurologiczno-rozwojowych (NPR) u dzieci urodzonych przez mężczyzn przyjmujących walproiniany przez trzy miesiące przed i/lub podczas poczęcia, w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali lamotrygrynę lub lewetyrasetam (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Ryzyko dla dzieci poczętych przez mężczyzn, którzy przerwali przyjmowanie walproinianów co najmniej trzy miesiące przed poczęciem (dla pełnego nowego cyklu spermatogenezy bez wpływu walproinianu), jest nieznane. Pomimo ograniczeń badania, jako środek ostrożności, lekarz przepisujący lek powinien poinformować mężczyznę o tym potencjalnym ryzyku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”) i o środki zapobiegające, które należy podjąć. Lekarz powinien omówić z pacjentem konieczność stosowania skutecznych środków antykoncepcji, w szczególności dla jego partnerki seksualnej, w trakcie stosowania walproinianu i przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu jego stosowania. Lekarz powinien również poinformować mężczyznę, że:

• nie można oddawać nasienia w trakcie stosowania walproinianu i przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu jego stosowania;
• jeśli mężczyzna planuje poczęcie dziecka, należy skonsultować się z lekarzem-specjalistą przed zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych, aby omówić alternatywne opcje leczenia;
• w przypadku zajścia w ciążę, kobieta razem z partnerem powinna jak najszybciej skonsultować się z odpowiednimi lekarzami, jeśli dziecko zostało poczęte przez mężczyznę w trakcie stosowania walproinianu lub w ciągu trzech miesięcy po zakończeniu jego stosowania, w celu oceny ryzyka i uzyskania zaleceń.

Mężczyzn w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności regularnej (co najmniej raz w roku) wizyty kontrolnej u lekarza-specjalisty z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych. Lekarz-specjalista powinien co najmniej raz w roku sprawdzić, czy walproinian nadal jest najskuteczniejszym środkiem leczniczym dla pacjenta. Podczas takiej wizyty kontrolnej lekarz-specjalista powinien upewnić się, że pacjent w pełni uświadamia sobie ryzyko, rozumie dostarczone informacje i środki ostrożności niezbędne przy stosowaniu walproinianu. Należy dostarczyć zaktualizowaną wersję instrukcji dotyczącą stosowania walproinianu wszystkim mężczyznom w wieku rozrodczym. Pacjent powinien podpisać Formularz rocznego informowania o ryzyku, zawierający potwierdzenie otrzymania instrukcji dotyczącej stosowania, na początku leczenia i podczas każdej rocznej wizyty kontrolnej u lekarza-specjalisty. Materiały informacyjne są dostępne dla personelu medycznego i mężczyzn w wieku rozrodczym. Karta pacjenta wydawana jest przy każdym nowym przepisaniu walproinianu.

Ryzyko uszkodzenia wątroby.

Warunki wystąpienia. Znane są przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, które czasem może prowadzić do śmiertelnego wyniku. Doświadczenie pokazuje, że najwyższe ryzyko występuje u niemowląt i dzieci do 3 roku życia z ciężką epilepsją, szczególnie u dzieci z uszkodzeniem mózgu, opóźnieniem umysłowym i/lub chorobami metabolicznymi lub zwyrodnieniowymi uwarunkowanymi genetycznie, w tym chorobami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje genu mitochondrialnej polimerazy DNA gamma (POLG), a także podczas stosowania złożonej terapii przeciwpadaczkowej, w tym kanabidiolu.

U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko to znacznie się zmniejsza i stopniowo maleje wraz z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Dzieci”).

W większości przypadków uszkodzenie wątroby występowało w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, najczęściej między 2 a 12 tygodniem terapii.

Charakterystyczne objawy i diagnostyka. Wczesna diagnoza zależy przede wszystkim od monitorowania klinicznego i biologicznego. Należy zwrócić uwagę na następujące objawy (które zazwyczaj pojawiają się nagle), które mogą poprzedzać żółtaczkę, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz wyżej „Warunki wystąpienia”):

• niespecyficzne objawy ogólne, np.:
• senność, osłabienie, obojętność, zaburzenia świadomości, dezorientacja, pobudzenie, niepokój, nietypowe ruchy, niedobór sił, osłabienie;
• anoreksja, nudności, czasem towarzyszące powtarzającym się przypadkom wymiotów i bólowi brzucha;
• siniaki, krwawienia z nosa;
• obrzęki lokalne lub uogólnione;
• u pacjentów z epilepsją – nawrót, zwiększenie częstości lub nasilenia napadów padaczkowych.

Pacjenta (lub jego bliskich, jeśli pacjentem jest dziecko) należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z pomocą medyczną w przypadku pojawienia się takich objawów. Pacjent powinien zostać natychmiast przebadany, w tym badaniami klinicznymi i badaniami laboratoryjnymi funkcji wątroby. Zgłaszano przypadki śmiertelne przy normalnych wynikach funkcji wątroby krótko po pojawieniu się objawów klinicznych. Zatem normalne wyniki laboratoryjne nie wykluczają uszkodzenia wątroby u pacjenta z objawami klinicznymi dysfunkcji wątroby.

Przed rozpoczęciem terapii walproinianem należy dokładnie przeanalizować wywiad chorobowy, w szczególności obecność u pacjenta lub członków jego rodziny chorób metabolicznych, chorób wątroby, trzustki i zaburzeń krzepnięcia krwi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zaleca się zbadanie funkcji wątroby u wszystkich pacjentów i dalszy okresowy monitoring przez 6 miesięcy, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Ryzyko uszkodzenia wątroby”).

Należy podkreślić, że często obserwuje się izolowane i przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz bez objawów klinicznych, szczególnie na początku terapii. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej rozbudowanego badania laboratoryjnego (patrz niżej), ponowne przeanalizowanie, jeśli to konieczne, dawkowania leku i powtarzanie badań pod kątem dynamiki wyników.

Oprócz standardowych badań najbardziej informacyjne są badania odzwierciedlające syntezę białek, w szczególności poziom protrombiny. W przypadku potwierdzenia patologicznie niskiego poziomu protrombiny, szczególnie w połączeniu z innymi patologicznymi wynikami biologicznymi (znaczne obniżenie poziomu fibrynogenu i czynników krzepnięcia, podwyższenie poziomu bilirubiny i enzymów wątrobowych), należy natychmiast przerwać terapię lekiem Valprokom 300 Chrono.

Jednoczesne stosowanie kanabidiolu.

U pacjentów, którzy jednocześnie stosują walproinian i kanabidiol, należy oznaczać poziomy transaminaz i bilirubiny całkowitej w surowicy krwi po 2 tygodniach, 1, 2, 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii skojarzonej, a następnie regularnie dalej lub w zależności od wskazań terapeutycznych.

Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie walproinianu (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”). Dane z badań klinicznych wskazują, że stosowanie walproinianu wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych (częstość ich występowania osiąga 11% u dzieci narażonych na działanie walproinianu in utero).

Ponadto dzieci narażone na działanie walproinianu stosowanego jako monoterapię in utero miały zwiększone ryzyko zaburzeń rozwoju układu nerwowego (z częstością do 30–40%) (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”).

Pacjenci z toczeniem układowym.

Chociaż znane są rzadkie przypadki wystąpienia zaburzeń immunologicznych wywołanych przez walproinian sodowy, u pacjentów z toczeniem układowym przed rozpoczęciem terapii lekiem należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Zapalenie trzustki. Bardzo rzadko obserwowano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, czasem zakończonego śmiercią. Ryzyko to jest szczególnie wysokie u małych dzieci i maleje wraz z wiekiem pacjenta. Czynnikami ryzyka mogą być ciężkie napady padaczkowe, deficyt neurologiczny lub skojarzona terapia przeciwpadaczkowa (patrz w tej sekcji podsekcja „Dzieci” poniżej i podsekcja „Ryzyko uszkodzenia wątroby” powyżej). Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki krótko po rozpoczęciu leczenia, a także po kilku latach terapii walproinianem. Niewydolność wątroby spowodowana zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko śmiertelny wynik (patrz w tej sekcji podsekcja „Dzieci” poniżej).

Pacjentów i członków ich rodzin (jeśli pacjentami są dzieci) należy poinformować o konieczności natychmiastowego badania medycznego (w tym oznaczenia poziomu enzymów trzustkowych i odpowiednich dodatkowych badań) w przypadku wystąpienia ostrego bólu brzucha i niespecyficznych objawów, takich jak nudności, utrata apetytu, anoreksja i/lub wymioty.

Jeśli stwierdzono zapalenie trzustki, leczenie walproinianem należy trwale przerwać i rozpocząć leczenie alternatywne podstawowego schorzenia w zależności od obrazu klinicznego.

Dzieci. Lek Valprokom 300 Chrono u dzieci do 3 roku życia należy stosować wyłącznie jako monoterapię. Pacjentom tej grupy wiekowej terapię należy przepisać wyłącznie po porównaniu klinicznych korzyści i ryzyka uszkodzenia wątroby lub rozwoju zapalenia trzustki (patrz wyżej w tej sekcji podsekcje „Ryzyko uszkodzenia wątroby” i „Zapalenie trzustki”). Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów w leczeniu wszystkich pacjentów ze względu na ryzyko rozwoju hepatotoksyczności (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ograniczanie przyjmowania pokarmów w czasie chorób towarzyszących zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby u dzieci przyjmujących walproinian.

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy uwzględnić zwiększone stężenia krążącego kwasu walproinowego we krwi i odpowiednio zmniejszyć dawkowanie.

Badanie krwi. Zaleca się wykonanie badań krwi (rozwinięty ogólny przegląd krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, ocena czasu krwawienia i wskaźników krzepnięcia krwi, w szczególności poziom fibrynogenu, czas częściowego tromboplastynowy (APTT), poziom czynnika VIII i powiązanych czynników krzepnięcia krwi) przed przepisaniem leku, po 3 i 6 miesiącach leczenia, a także przed wykonaniem jakichkolwiek zabiegów chirurgicznych, szczególnie jeśli dawka przekracza 30 mg/kg/dobę, oraz w przypadku wystąpienia siniaków lub samoistnych krwawień (patrz sekcja „Działania niepożądane”, podsekcje „Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego” i „Wyniki badań”).

Niedobór enzymów cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamoniemii. W przypadku podejrzenia niedoboru enzymu cyklu przekształcania mocznika należy przeprowadzić badania metaboliczne przed rozpoczęciem leczenia ze względu na ryzyko rozwoju hiperamoniemii po przyjmowaniu walproinianu (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i podsekcje tej sekcji „Pacjenci z ryzykiem niedoboru karnityny” poniżej oraz „Ryzyko uszkodzenia wątroby” powyżej).

Pacjenci z ryzykiem niedoboru karnityny.

Walproinian może obniżać stężenie karnityny w tkankach i osoczu krwi i, jako konsekwencja, zmieniać metabolizm mitochondrialny z zaburzeniem beta-utleniania kwasów tłuszczowych i cyklu mocznikowego.

Niedobór karnityny może się rozwinąć lub nasilić podczas stosowania walproinianu. Ten niedobór może spowodować hiperamoniemię (która może prowadzić do encefalopatii hiperamoniemicznej) (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Zgłaszano inne objawy, takie jak toksyczność wątroby, hipoglikemia hipoketotyczna, miopatia, kardiomiopatia, rabdomioliza i zespół Fanconiego, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru karnityny lub z istniejącym niedoborem karnityny.

Zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawowego niedoboru karnityny podczas leczenia walproinianem narażeni są pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi związanymi z karnityną (patrz w tej sekcji podsekcja „Pacjenci z znaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną” poniżej i podsekcja „Niedobór enzymów cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamoniemii” powyżej), pacjenci z niedoborem karnityny spowodowanym niedostatecznym spożyciem z pożywieniem, pacjenci do 10 roku życia, pacjenci, którzy jednocześnie stosują leki skoniugowane z pivalinem lub przyjmują terapię skojarzoną z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Przedawkowanie”).

Pacjentom należy doradzić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich objawów hiperamoniemii (takich jak ataksja, dezorientacja, wymioty, ból głowy, drżenie/tremor/asteriks) w celu natychmiastowego dalszego badania.

Jeśli pojawiły się objawy kliniczne niedoboru karnityny, należy rozważyć dodatkowe stosowanie karnityny. W przypadku takich objawów poziom karnityny we krwi niekoniecznie jest obniżony. W takim przypadku może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych badań w celu wykrycia niedoboru karnityny.

Walproinian można stosować pacjentom z pierwotnym systemowym niedoborem karnityny, który został skorygowany, wyłącznie wtedy, gdy korzyści z leczenia walproinianem przewyższają ryzyko i nie ma żadnych alternatywnych opcji leczenia. Pacjentom z wtórnym systemowym niedoborem karnityny lek należy przepisać po skorygowaniu tego niedoboru z szczególną ostrożnością. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem nawrotu niedoboru karnityny.

Przyrost masy ciała.

Na początku leczenia należy poinformować pacjenta o ryzyku przyrostu masy ciała, a w celu zminimalizowania tego efektu należy podjąć odpowiednie działania, które powinny dotyczyć głównie diety (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Niedobór karnityno-palmitoylotransferazy (KPT) typu II. Pacjentów z współistniejącym niedoborem karnityno-palmitoylotransferazy (KPT) typu II należy uprzedzić o zwiększonym ryzyku rozwoju rabdomiolizy podczas przyjmowania walproinianu. Dla takich pacjentów może być wskazane przyjmowanie karnityny.

Leki zawierające estrogeny.

Walproinian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak leki zawierające estrogeny, w tym estrogenowe hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do obniżenia stężenia walproinianu w osoczu krwi i zmniejszenia skuteczności walproinianu.

Lekarze przepisujący lek powinni monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub kontrola nastroju) na początku lub po zakończeniu przyjmowania leków zawierających estrogeny. Zaleca się monitorowanie poziomu walproinianu w osoczu krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Myśli i zachowania samobójcze. Napływają doniesienia o występowaniu myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań. Metaanaliza danych uzyskanych w badaniach randomizowanych, kontrolowanych placebo, leków przeciwpadaczkowych wykazała również nieznaczne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania jest nieznany, a dostępne dane nie pozwalają wykluczyć zwiększenia ryzyka na tle stosowania walproinianu.

Z tego powodu należy obserwować stan pacjentów w celu wczesnego wykrycia myśli i zachowań samobójczych i odpowiednio leczyć. Pacjentów (i osoby opiekujące się nimi) należy uprzedzić, że w przypadku pojawienia się objawów myśli lub zachowań samobójczych należy natychmiast skontaktować się z pomocą medyczną.

Ciężkie reakcje skórne i obrzęk naczynioruchowy. Podczas leczenia walproinianami zgłaszano ciężkie reakcje skórne (CRS), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), wielopostaciową erupcję i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach ciężkich objawów skórnych i dokładnie monitorować. Jeśli pojawiają się objawy i objawy wskazujące na te ciężkie reakcje skórne lub obrzęk naczynioruchowy, należy przeprowadzić natychmiastowe badanie pacjenta i leczenie walproinianem należy natychmiast przerwać, jeśli rozpoznanie CRS lub obrzęk naczynioruchowy zostanie potwierdzone.

Wpływ długotrwałego leczenia na metabolizm tkanki kostnej. Zgłaszano przypadki obniżenia gęstości mineralnej kości, które mogą wskazywać na obecność osteopenii lub osteoporozy i nawet prowadzić do wystąpienia nietypowych złamań, u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu kwasem walproinowym. Mechanizm działania kwasu walproinowego na metabolizm tkanki kostnej nie został jeszcze wyjaśniony (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Karbapenemy. Jednoczesne stosowanie leku Valprokom 300 Chrono i karbapenemów nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z znaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną. Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne istniejących chorób mitochondrialnych spowodowanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także jądrowego genu kodującego mitochondrialną polimerazę gamma (POLG).

W szczególności u pacjentów z dziedzicznymi syndromami neuro-metabolicznymi spowodowanymi mutacjami w genie POLG (np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera) zgłaszano przypadki wywołanej walproinianem ostrej niewydolności wątroby i przypadki śmierci spowodowanej zaburzeniem funkcji wątroby. Zaburzenia związane z POLG należy podejrzewać u pacjentów, którzy mają przypadki zaburzeń związanych z POLG w wywiadzie rodzinnym lub u których występują objawy wskazujące na istnienie takiego zaburzenia, w tym (ale nie ograniczając się do poniższego) encefalopatia nieznanego pochodzenia, padaczka oporna (fokalna, mijocloniczna), stan padaczkowy, opóźnienie w rozwoju, regresja funkcji psychomotorycznych, osiowa neuropatia czuciowo-ruchowa, miopatia, ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub skomplikowana migrena z aurą potyliczną. Badania na obecność mutacji POLG należy wykonywać zgodnie z obecną praktyką kliniczną oceny diagnostycznej takich zaburzeń (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wzmożenie napadów padaczkowych. Jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, przyjmowanie walproinianu może zamiast poprawy prowadzić do odwracalnego nasilenia częstości i nasilenia napadów (w tym stanu padaczkowego) lub do pojawienia się nowego typu napadów. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nasilenia napadów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe. Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe mogą towarzyszyć objawom atrofii mózgowia w badaniach obrazowych. Dlatego ten typ obrazu klinicznego może być błędnie interpretowany jako demencja lub choroba Parkinsona. Wskazane zaburzenia są odwracalne po przerwaniu stosowania leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Alkohol. W czasie leczenia walproinianem nie należy spożywać napojów alkoholowych.

Zawartość sodu. Ten lek zawiera 28,9 mg sodu w każdej tabletce. Należy to wziąć pod uwagę, jeśli pacjent przestrzega ścisłej diety o niskiej zawartości sodu.

Wpływ na badania laboratoryjne i diagnostyczne. Ponieważ walproinian jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, badanie moczu na ciała ketonowe może dać wynik fałszywie dodatni u pacjentów z cukrzycą.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Teratogenność i wpływ na rozwój wewnątrzmacierzyowy po ekspozycji u pacjentów płci żeńskiej i męskiej.

Walerianian pokazał zdolność przechodzenia przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U kobiet zarówno monoterapia walerianianem, jak i terapia skojarzona walerianianem i innymi lekami przeciwpadaczkowymi są często związane z odchyleniami od normalnego przebiegu ciąży. Dane wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad rozwojowych i zaburzeń układu nerwowego centralnego przy monoterapii i terapii skojarzonej walerianianem w porównaniu z populacją, która nie przyjmowała walerianianu. U zwierząt efekt teratogenny stwierdzono u myszy, szczurów i królików (patrz sekcja „Dane badań przedklinicznych”).

Wady wrodzone spowodowane wpływem wewnątrzmacierzyowym.

Analiza meta, do której włączono badania rejestracyjne i badania kohortowe, wykazała, że u około 11 % dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które przyjmowały monoterapię walerianianem w czasie ciąży, wystąpiły ciężkie wady wrodzone. Takie ryzyko najczęstszych wad rozwojowych jest wyższe niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi około 2–3 %. Ryzyko rozwoju ciężkich wad wrodzonych u dzieci, które były narażone na wewnątrzmacierzyowe działanie terapii skojarzonej z lekami przeciwpadaczkowymi zawierającymi walerianian, jest wyższe niż przy terapii skojarzonej z lekami przeciwpadaczkowymi bez walerianianu. Ryzyko to jest zależne od dawki, w szczególności przy terapii skojarzonej z użyciem walerianianu. Nie udało się jednak ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko nie występuje.

Dostępne dane wskazują na zwiększoną liczbę przypadków nieznacznych i znaczących wad rozwojowych. Najczęściej występujące wady rozwojowe to: wady rozwoju rurki nerwowej (około 2–3 %), dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenóza, wady serca, nerek, narządów układu moczowo-płciowego (szczególnie hipospadia), wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) oraz wielokrotne anomalie różnych układów organizmu.

Wpływ walerianianu in utero może również prowadzić do zaburzeń lub utraty słuchu poprzez wady ucha i/lub nosa (efekt uboczny) i/lub bezpośrednią toksyczność dla funkcji słuchu. Znane są przypadki zarówno jednostronnej, jak i dwustronnej głuchoty lub utraty słuchu. Wyniki nie są znane dla wszystkich przypadków. Gdy wyniki zostały zgłoszone, większość przypadków nie została wykryta. Zaleca się kontrolowanie objawów i objawów ototoksyczności.

Wewnątrzmacierzyowe działanie walerianianów może powodować wady rozwojowe oczu (w tym kolobomę, mikroftalmię), które obserwowano w połączeniu z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwojowe oczu mogą wpływać na wzrok (patrz również sekcje „Efekty uboczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia rozwoju układu nerwowego spowodowane wpływem wewnątrzmacierzyowym walerianianu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty uboczne”).

Dostępne dane wskazują, że walerianian może powodować niepożądane skutki na rozwój umysłowy i fizyczny dzieci, które były narażone na jego działanie wewnątrzmacierzyowo. Ryzyko rozwoju zaburzeń układu nerwowego (w tym autyzmu) jest prawdopodobnie zależne od dawki przy stosowaniu walerianianu jako monoterapii, jednak nie udało się ustalić na podstawie dostępnych danych wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko znika. Przy stosowaniu walerianianu w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży ryzyko rozwoju zaburzeń układu nerwowego u dzieci również istotnie wzrastało w porównaniu z ryzykiem u dzieci w populacji ogólnej lub u dzieci urodzonych przez kobiety z nieleczoną padaczką.

Dokładny okres ciąży, w którym istnieje ryzyko tych efektów, nie został określony, a możliwość ryzyka w całym okresie ciąży nie może być wykluczona.

Badania przeprowadzone na dzieciach w wieku przedszkolnym, które w okresie rozwoju wewnątrzmacierzyowego były narażone na działanie walerianianu stosowanego jako monoterapii, wykazały, że u około 30–40 % przypadków stwierdzono opóźnienia w ich rozwoju, takie jak opóźnienie w rozwoju mowy i chodzenia, obniżenie funkcji intelektualnych, niedostateczne umiejętności językowe (mowa i rozumienie mowy) oraz zaburzenia pamięci.

Dostępne są dane wskazujące, że współczynnik inteligencji (IQ) u dzieci w wieku szkolnym (6-letnich), które w okresie rozwoju wewnątrzmacierzyowego były narażone na działanie walerianianu, był średnio o 7–10 punktów niższy niż u dzieci, które były narażone na działanie innych leków przeciwpadaczkowych.

Chociaż nie można wykluczyć roli innych czynników, istnieją dowody, że ryzyko obniżenia funkcji intelektualnych u dzieci narażonych na działanie walerianianu może nie zależeć od poziomu IQ matki. Dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

Dostępne dane wskazują, że u dzieci, które w okresie rozwoju wewnątrzmacierzyowego były narażone na działanie walerianianu, istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń z zakresu spektrum autystycznego (około 3 razy) i autyzmu dziecięcego (około 5 razy) w porównaniu z populacją badaną.

Dostępne dane z drugiego badania przeprowadzonego na podstawie Duńskiego Rejestru Recept Narodowego wskazują, że dzieci, które były narażone na działanie walerianianu wewnątrzmacierzyowo, mają zwiększone ryzyko (około 1,5 razy wyższe) rozwoju objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z niedowagą (ADHD) w porównaniu z populacją nieleczoną w badaniu.

Leki zawierające estrogeny.

Walerianian nie zmniejsza skuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych. Jednak leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zwiększać klirens walerianianu, co może prowadzić do obniżenia stężenia walerianianu w osoczu krwi i potencjalnego zmniejszenia skuteczności walerianianu.

Lekarze przepisujący lek powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub kontrola nastroju) na początku lub po zakończeniu przyjmowania leków zawierających estrogeny. Zaleca się monitorowanie poziomu walerianianu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. W przypadku padaczki, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z padaczką powinien ponownie ocenić leczenie walerianianem i rozważyć alternatywne metody leczenia. Należy podjąć wszystkie możliwe środki w celu zastąpienia leku u kobiet planujących zajście w ciążę odpowiednią alternatywną metodą leczenia przed zapłodnieniem, jeszcze przed zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli takie przejście nie jest możliwe, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka stosowania walerianianu dla nienarodzonego dziecka, aby mogła podjąć świadomą decyzję dotyczącą planowania rodziny.

W przypadku zaburzeń dwubiegunowych, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy skonsultować się ze specjalistą z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, a leczenie walerianianem należy przerwać i w razie potrzeby zastąpić alternatywnym leczeniem (z użyciem leków (nie zawierających kwasu walproinowego) lub bez) przed zapłodnieniem, jeszcze przed zakończeniem antykoncepcji.

Przyjmowanie kwasu foliowego przed zajściem w ciążę i na początku ciąży może zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej, które mogą wystąpić przy każdej ciąży. Jednak dostępne dane nie potwierdzają, że zapobiega to porodowym wadom lub wadom rozwojowym spowodowanym działaniem walerianianu.

Kobiety w ciąży. W leczeniu zaburzeń dwubiegunowych stosowanie walerianianu jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Stosowanie walerianianu w leczeniu padaczki jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jeśli kobieta przyjmująca walerianian zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu rozważenia możliwości stosowania alternatywnych metod leczenia.

W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stan padaczkowy z hipoksją u kobiety wiążą się z szczególnym ryzykiem śmierci ciężarnej i nienarodzonego dziecka.

Jeśli po starannej ocenie ryzyka i korzyści podjęto decyzję o kontynuowaniu leczenia walerianianem w czasie ciąży, zaleca się poniższe.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę i podzielić dawkę dobową walerianianu na kilka dawek do przyjmowania w ciągu dnia. Stosowanie formy leku o przedłużonym działaniu jest bardziej odpowiednie w porównaniu z innymi formami leku w celu uniknięcia wysokich stężeń szczytowych w osoczu krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wszystkie ciężarne pacjentki, które przyjmowały walerianian w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty w dziedzinie teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej leczenia lekiem w czasie ciąży.

Należy przeprowadzać specjalistyczne monitorowanie prenatalne w celu wykrycia możliwych wad rozwoju rurki nerwowej płodu lub innych wad rozwojowych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Efekty uboczne”).

Ryzyko w okresie noworodkowym. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walerianian w czasie ciąży. Ten zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub obniżeniem poziomu innych czynników krzepnięcia krwi. Zgłoszono również afibrynogenemię, która może prowadzić do skutku śmiertelnego. Należy jednak odróżnić ten zespół od obniżenia poziomu witaminy K spowodowanego fenobarbitalem i induktorami enzymów. W związku z tym u noworodków należy określić liczbę płytek krwi, poziom fibrynogenu w osoczu krwi, przeprowadzić próby koagulacyjne oraz określić czynniki krzepnięcia krwi.

Zgłoszono przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walerianian w trzecim trymestrze ciąży.

Zgłoszono przypadki hipotyreoidy u noworodków, których matki przyjmowały walerianian w czasie ciąży.

U noworodków, których matki przyjmowały walerianian w ostatnim trymestrze ciąży, może rozwinąć się zespół odstawienia (w szczególności w postaci pobudzenia nerwowego, drażliwości, zwiększonej pobudliwości, zwiększonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, hiperkinezy, zaburzeń tonusu, drżenia, napadów i zaburzeń ssania).

Ryzyko dla dzieci urodzonych przez pacjentów płci męskiej, którzy przyjmowali walerianian przez 3 miesiące przed zapłodnieniem.

Wyniki retrospektywnego badania obserwacyjnego przeprowadzonego w 3 krajach Europy Północnej wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń neurologiczno-rozwojowych (ZNR) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), urodzonych przez mężczyzn, którzy przyjmowali monoterapię walerianianem przez 3 miesiące przed i/lub podczas zapłodnienia, w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali monoterapię lamotryginiem lub lewetiracetamem. Skumulowane ryzyko ZNR, skorygowane ze względu na ogólne czynniki ryzyka oraz czynniki ryzyka ze strony ojca i matki, wynosiło w zależności od kraju od 4,0 % do 5,6 % w grupie ojców przyjmujących walerianian i od 2,3 % do 3,2 % w grupie ojców przyjmujących monoterapię lamotryginiem lub lewetiracetamem. Skorygowany współczynnik ryzyka, połączony na podstawie danych dotyczących ZNR z trzech krajów (z uwzględnieniem wszystkich podtypów), uzyskany w analizie meta, wyniósł 1,50 (95 % CI [przedział ufności]: 1,09–2,07).

Ze względu na ograniczenia badania nie można ustalić, które z badanych podtypów ZNR (zaburzenia z zakresu spektrum autystycznego, obniżenie zdolności intelektualnych, zaburzenia mowy, niedostatek uwagi / nadpobudliwość, zaburzenia układu ruchu) przyczyniają się do ogólnego zwiększonego ryzyka rozwoju ZNR, a ponadto wśród ograniczeń badania były potencjalne pomieszanie wskazań oraz różnice w czasie obserwacji między grupami narażenia. Średni czas obserwacji dzieci w grupie walerianianów wynosił od 5,0 do 9,2 roku w porównaniu z 4,8 i 6,6 roku w grupie lamotryginy/lewetiracetamu. Ogólnie zwiększone ryzyko ZNR u dzieci, których ojciec przyjmował walerianian przez 3 miesiące przed i/lub podczas zapłodnienia, jest możliwe, jednak związek przyczynowo-skutkowy z walerianianami nie został potwierdzony. Ponadto w badaniu nie oceniano ryzyka ZNR u dzieci urodzonych przez mężczyzn, którzy przerwali przyjmowanie walerianianu więcej niż 3 miesiące przed zapłodnieniem (co sugeruje przebieg procesu spermatogenezy bez wpływu walerianianów).

Lekarze przepisujący lek powinni poinformować pacjentów płci męskiej w wieku rozrodczym o tym potencjalnym ryzyku i środki zapobiegawcze, które należy podjąć. Lekarz powinien omówić z pacjentem konieczność skutecznych środków antykoncepcyjnych, w szczególności dla jego partnerki seksualnej, w czasie stosowania walerianianu i przez co najmniej trzy miesiące po zakończeniu jego stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjenci płci męskiej nie powinni oddawać nasienia w czasie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia lekami kwasu walproinowego.

Pacjentów płci męskiej należy również poinformować o konieczności regularnego (co najmniej raz w roku) przeglądu leczenia przez lekarza-specjalistę z doświadczeniem w leczeniu padaczki lub zaburzeń dwubiegunowych. Podczas takiego przeglądu lekarz-specjalista powinien upewnić się, że pacjent w pełni rozumie ryzyka, rozumie dostarczoną informację i środki zapobiegawcze konieczne przy stosowaniu walerianianu. Lekarz-specjalista powinien co najmniej raz w roku sprawdzać, czy walerianian pozostaje najskuteczniejszym środkiem leczenia dla pacjenta. Na początku leczenia i podczas każdego corocznego przeglądu stosowania leku lekarz powinien omawiać z pacjentami płci męskiej, którzy planują ojcostwo, alternatywne opcje leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W każdym przypadku należy ocenić indywidualne okoliczności.

Karmienie piersią. Walerianian sodu przechodzi do mleka kobiet w stężeniu od 1 do 10 % jego poziomu w osoczu krwi matki. Ten lek może mieć wpływ farmakologiczny na niemowlęta karmione piersią. Zaleca się przerwanie karmienia piersią.

Plodność. Zgłaszano przypadki amenorii, zespołu policystycznych jajników i podwyższonego poziomu testosteronu u kobiet przyjmujących walerianian (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Stosowanie walerianianu może również prowadzić do zaburzeń funkcji rozrodczej u mężczyzn (w szczególności do obniżenia ruchliwości plemników) (patrz sekcja „Efekty uboczne”). W niektórych przypadkach stwierdzono, że zaburzenia płodności są odwracalne i ustępują co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia lekiem. Ograniczona liczba zarejestrowanych przypadków wskazuje, że odchylenia w spermiogramach nie były odwracalne nawet po kilku miesiącach. W innych przypadkach skutki takich odchyleń są nieznane (patrz sekcje „Efekty uboczne” i „Dane badań przedklinicznych. Plodność”).

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Ze względu na możliwe niepożądane efekty walerianian może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Pacjentów należy również ostrzec przed ryzykiem wystąpienia senności, szczególnie jeśli otrzymują kompleksową terapię przeciwpadaczkową lub terapię skojarzoną z benzodiazepinami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Sposób stosowania i dawki

Valprokom 300 Chrono to postać leku z opóźnionym uwalnianiem substancji czynnej, co pozwala na zmniejszenie maksymalnej oraz zapewnia bardziej równomierną stężenie substancji czynnej w osoczu przez dobę. Lek należy przyjmować doustnie, najlepiej podczas posiłku. Dawkę dobową zaleca się przyjmować w jednym lub dwóch dawkach. Jednorazowe stosowanie możliwe jest w przypadku dobrze kontrolowanej epilepsji. Tabletkę należy połykać całą, nie krusząc ani nie żując, popijając pół szklanki wody, mleka lub innego napoju bezalkoholowego. Ze względu na proces przedłużonego uwalniania leku oraz rodzaj substancji pomocniczych w składzie leku, obojętna matryca nie jest wchłaniana w przewodzie pokarmowym i jest wydalana podczas defekacji po uwolnieniu substancji czynnej.

Dziewczynki, nastolatki, kobiety w wieku rozrodczym oraz kobiety w ciąży.
Leczenie lekiem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem specjalisty z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych. Leczenie walproinianem należy przepisywać dziewczynkom i kobietom w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy inne formy terapii są nieskuteczne lub nie są tolerowane przez pacjentki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). W takim przypadku walproinian należy stosować zgodnie z wymaganiami Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Korzyści i ryzyko stosowania tego leku należy dokładnie oceniać podczas regularnych kontroli leczenia. W pojedynczych przypadkach, gdy walproinian jest jedyną możliwością leczenia w czasie ciąży u kobiet z epilepsją, należy go stosować w monoterapii w najniższej dawce, przy której obserwuje się efekt terapeutyczny, a jeśli to możliwe, w postaci leku z przedłużonym uwalnianiem, aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych we krwi. Jeśli stosowana jest postać leku bez przedłużonego uwalniania, dawkę dobową należy podzielić przynajmniej na dwie dawki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Mężczyźni.
Zaleca się, aby leczenie lekiem Valprokom 300 Chrono rozpoczynał i kontrolował specjalista z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Leki zawierające estrogeny.
Walproinian nie zmniejsza skuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych. Jednak leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do obniżenia stężenia walproinianu w surowicy krwi i potencjalnej utraty skuteczności walproinianu.

Lekarze przepisujący lek powinni kontrolować kliniczną odpowiedź (kontrola napadów lub kontrola nastroju) na początku lub po zakończeniu stosowania leków zawierających estrogeny. Zaleca się monitorowanie stężenia walproinianu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Epilepsja.

Zwykła dawka. Dawkę dobową należy ustalać odpowiednio do wieku i masy ciała pacjenta. Należy jednak pamiętać, że zakres indywidualnej wrażliwości na walproinian jest dość szeroki. Optymalną dawkę należy ustalać w zależności od uzyskanej odpowiedzi klinicznej. W przypadku niewystarczającego kontroli napadów lub podejrzenia rozwoju działań niepożądanych może być konieczne, oprócz obserwacji klinicznej, oznaczenie stężenia leku w osoczu krwi.

Jako monoterapia pierwszego rzutu.

Postać leku z przedłużonym uwalnianiem umożliwia stosowanie leku w jednorazowej dawce dobowej. Idealnie lek należy przyjmować na początku posiłku. Zaleca się stosowanie następujących dawek dobowych:

• 25 mg/kg dla dzieci;
• 20–25 mg/kg dla nastolatków;
• 20 mg/kg dla dorosłych;
• 15–20 mg/kg dla pacjentów starszych.

Jeśli to możliwe, leczenie lekiem Valprokom 300 Chrono należy rozpoczynać stopniowo. Początkowa dawka dobowa wynosi 10–15 mg/kg, którą następnie należy zwiększać co 2–3 dni, osiągając zalecaną dawkę dobową po około tygodniu. Po osiągnięciu wymaganej dawki leku stosowanego jako monoterapia, np. 15 mg/kg/dobę dla osób starszych, 20 mg/kg/dobę dla dorosłych lub nastolatków, 25 mg/kg/dobę dla dzieci, może być konieczna obserwacja przez określony czas. Jeśli skuteczność kliniczna na tym etapie jest zadowalająca, należy kontynuować stosowanie tej dawki.

W rzadkich przypadkach, szczególnie przy monoterapii, może być konieczne stosowanie dawek dobowych wyższych niż 25 mg/kg dla osób starszych, 30 mg/kg dla dorosłych lub nastolatków, czy 35 mg/kg dla dzieci.

Jeśli te dawki nadal nie pozwalają osiągnąć kontroli napadów, można kontynuować zwiększanie dawek. Jeśli dawka dobowa przekracza 50 mg/kg, zaleca się podzielenie jej na 3 dawki, przy czym wymagane są dodatkowe obserwacje kliniczne i kontrola badań biochemicznych krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie leku Valprokom 300 Chrono w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Rozpoczęcie stosowania walproinianu sodu należy prowadzić tak samo jak przy monoterapii pierwszego rzutu. Średnia dawka dobowa jest zazwyczaj taka sama jak zalecana dla monoterapii. Jednak w niektórych przypadkach może być konieczne zwiększenie dawki o 5–10 mg/kg w porównaniu z dawką przy monoterapii.

Należy również wziąć pod uwagę wpływ leku Valprokom 300 Chrono na inne leki przeciwpadaczkowe (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zamiana innego leku przeciwpadaczkowego na lek Valprokom 300 Chrono.

Jeśli planuje się stopniową i pełną zamianę dotychczas stosowanego leku przeciwpadaczkowego na lek Valprokom 300 Chrono, należy go stosować zgodnie z zaleceniami dla monoterapii pierwszego rzutu. Dawki niektórych poprzednich leków, szczególnie barbituranów, należy od razu zmniejszyć, a następnie stopniowo obniżać ich dawkę do całkowitego odstawienia. Odstawienie powinno trwać 2–8 tygodni.

Epizody manii u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Zalecana początkowa dawka wynosi 20 mg/kg/dobę. Dawkę należy zwiększać jak najszybciej, aż do osiągnięcia minimalnej dawki terapeutycznej, która pozwala osiągnąć pożądany efekt kliniczny.

Zazwyczaj pożądany efekt kliniczny osiąga się przy stężeniu walproinianu w osoczu krwi w zakresie od 45 do 125 µg/ml.

Zalecana dawka utrzymująca w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych to 1000–2000 mg na dobę. Rzadko dawkę można zwiększyć do maksymalnego poziomu – 3000 mg/dobę. Dawkę należy dostosowywać odpowiednio do indywidualnej odpowiedzi klinicznej.

Dzieci i nastolatkowie: skuteczność i bezpieczeństwo walproinianu w leczeniu epizodów manii związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi nie były badane.

Profil bezpieczeństwa walproinianu u dzieci – patrz sekcja „Działania niepożądane”.

Profilaktyka nawrotów epizodów manii towarzyszących zaburzeniom dwubiegunowym. Dawka profilaktyczna odpowiada najniższej skutecznej dawce, która pozwala odpowiednio kontrolować objawy ostrej manii u pacjenta. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 3000 mg.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Pacjentom z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki, a pacjentom poddawanym hemodializie – zwiększenie dawki. Walproinian sodu jest usuwany podczas dializy (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Dawkę należy dostosować odpowiednio do wyników obserwacji klinicznej stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Informacje dotyczące leczenia epilepsji u dzieci – patrz sekcje „Wskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”.

U pacjentów w wieku do 18 lat nie przeprowadzono oceny skuteczności i bezpieczeństwa leku Valprokom 300 Chrono w leczeniu epizodów maniakalnych związanych z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Przedawkowanie

Klinicznym objawem ostrego, znacznego przedawkowania jest śpiączka, bardziej lub mniej głęboka, towarzysząca hipotonia mięśni, hiporefleksja, miosis, niewydolność oddechowa, objawy kwasicy metabolicznej, depresja miokardialna prowadząca do hipotensji, kolapsu krążeniowego/chocku.

Prognostyk przy przedawkowaniu jest zazwyczaj korzystny. Opisano jednak kilka przypadków przedawkowania z końcem śmiertelnym.

Objawy mogą się różnić; zgłaszano wystąpienie napadów padaczkowych przy wysokich stężeniach leku w osoczu krwi. Opisano również kilka przypadków podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu.

W przypadku przedawkowania może wystąpić hiperwatriemia z powodu zawartości sodu w składzie walproinianu.

Pilną pomoc w warunkach szpitalnych powinno obejmować przemywanie żołądka, jeśli od przyjęcia leku minęło nie więcej niż 10–12 godzin, oraz staranne obserwowanie układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

W przypadku przedawkowania walproinianu powodującego hiperamonemię, w celu przywrócenia normalnego poziomu amoniaku, można podać karnitynę dożylnie.

W pojedynczych przypadkach skutecznie stosowano naltokson. Przy znacznym przedawkowaniu skuteczne były hemodializa i hemoperfuzja.

Efekty uboczne.

Poniższe efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów, a częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (≥ 1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Wrodzone, rodzinne i genetyczne zaburzenia. Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju układu nerwowego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego.

Często: anemia, trombocytopenia.

Zastosowanie walproinianu może prowadzić do obniżenia poziomu płytek krwi, co często zależy od dawki i ma charakter przejściowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Badania krwi”).

Rzadko: pancytopenia, leukopenia.

Niezwykle rzadko: aplazja szpiku kostnego, erytroblastopenia, agranulocytoza, anemia makrocytarna, makrocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Badania krwi”).

Częstość nieznana: nabyta anomalie Pelgera – Hueta (obserwowana głównie, ale nie wyłącznie, przy zespole mielodysplastycznym).

Wyniki badań.

Rzadko: obniżenie poziomu czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), patologiczne wyniki testów krzepnięcia (np. wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, wydłużenie czasu trombinowego, podwyższenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego [INR]). W publikacjach opisano zaburzenia krzepnięcia odpowiadające chorobie von Willebranda typu I (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Badania krwi”).

Rzadko: niedobór biotyny / niedobór biotynidazy.

Zaburzenia układu nerwowego.

Bardzo często: drżenie.

Często: zaburzenia pozapiramidowe (czasem nieodwracalne), stupor, senność, napady padaczkowe, pogorszenie pamięci, ból głowy, kścienie, nudności lub zawroty głowy (przy wstrzyknięciu dożylnym zawroty głowy pojawiają się kilka minut po wstrzyknięciu i zazwyczaj ustępują samoistnie po kilku minutach).

Rzadko: śpiączka, encefalopatia, letargia, odwracalny zespół parkinsonowski, ataksja, parestezje, nasilenie napadów padaczkowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niezwykle rzadko: podwójne widzenie, odwracalna demencja z atrofią mózgu, zaburzenia poznawcze.

Zgłaszano kilka przypadków nadaktywności i drażliwości na początku leczenia, głównie u dzieci.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia efektów neurologicznych, takich jak dezorientacja (zazwyczaj łatwo ustępująca), u pacjentów, którym walproinian sodu podawano w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, głównie z fenylobutyrem, bez stopniowego wprowadzania leku.

W trakcie stosowania walproinianu obserwowano przypadki stuporu lub letargii, które czasem prowadziły do przejściowej śpiączki/encefalopatii. Mogły one występować izolacyjnie lub towarzyszyć nawrotom napadów, które były powodem leczenia, i ustępować po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki. Najczęściej takie efekty pojawiają się podczas leczenia skojarzonego (szczególnie z fenylobutyrem lub topiramatem) lub po gwałtownym zwiększeniu dawki walproinianu sodu.

Zaburzenia narządu słuchu i przewodu słuchowego.

Często: głuchota (czasem nieodwracalna).

Częstość nieznana: szumy w uszach.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia.

Rzadko: wylew do opłucnej (eozynofilny).

Zaburzenia przewodu pokarmowego.

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, choroby dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), stomatyt, ból w nadbrzuszu, biegunka, które zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez odstawiania leku. Częstość występowania tych zaburzeń można znacząco zmniejszyć poprzez bardzo stopniowe wprowadzanie walproinianu (w postaci tabletek o powłoce filmowej) i podawanie leku na początku posiłku. Takim pacjentom wskazane jest leczenie objawowe.

Rzadko: zapalenie trzustki, czasem zakończone śmiercią, wymagające natychmiastowego odstawienia leku (patrz podsekcje „Zapalenie trzustki” i „Dzieci” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaleca się szybką ocenę medyczną (badanie poziomu enzymów trzustkowych, inne odpowiednie badania) u wszystkich pacjentów przyjmujących walproinian sodu / kwas walproinowy, u których występuje ostry ból brzucha.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego.

Często: uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, czasem zakończone śmiercią, u pacjentów, których terapia obejmowała walproinian (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Ryzyko uszkodzenia wątroby”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji. Ryzyko uszkodzenia wątroby”).

Zaburzenia nerek i układu moczowego.

Często: nietrzymanie moczu.

Rzadko: niewydolność nerek.

Niezwykle rzadko: enureza, nefryt naczyniowo-śródmiąższowy, zespół Fanconiego, którego patofizjologiczny mechanizm nie został dotąd wyjaśniony.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Często: nadwrażliwość, przejściowa i/lub zależna od dawki łysienie, uszkodzenia paznokci i łożyska paznokci.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka.

Niezwykle rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa – Johnsona, wielopostaciowe zaczerwienienie, zespół DRESS (zespół wysypki lekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) lub zespół nadwrażliwości na lek, zaburzenia wzrostu włosów (takie jak nietypowa tekstura włosów, zmiana koloru włosów, nadmierny wzrost włosów).

Częstość nieznana: hiperpigmentacja.

Zaburzenia endokrynologiczne.

Rzadko: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego, hiperandrogenizm u kobiet (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, androgenowe łysienie i/lub podwyższenie poziomu hormonów androgenowych).

Niezwykle rzadko: niedoczynność tarczycy (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Częstość nieznana: zaburzenia poziomu hormonów płciowych (np. testosteronu, hormonu folikulotropowego, hormonu luteinizującego i prolaktyny) (patrz także „Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych” poniżej oraz sekcja „Dane badań przedklinicznych”).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia.

Często: przyrost masy ciała (u 5–10 % pacjentów), szczególnie u nastolatków i młodych kobiet. Ponieważ przyrost masy ciała może prowadzić do pogorszenia objawów klinicznych zespołu policystycznych jajników, masę ciała należy dokładnie kontrolować.

Często: hiponatremia.

Rzadko: hiperamonemia* (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), otyłość.

* Zgłaszano pojedyncze przypadki umiarkowanej hiperamonemii bez istotnych zmian w wynikach standardowych testów oceny funkcji wątroby. W przypadku braku objawów klinicznych przerwanie leczenia nie jest konieczne. Jednak jeśli hiperamonemia towarzyszy objawom neurologicznym, konieczne są dodatkowe badania (patrz także podsekcje „Niedobór enzymów cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii” oraz „Pacjenci z ryzykiem niedoboru karnityny” w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Częstość nieznana: niedobór karnityny (patrz także sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym cysty i polipy).

Niezwykle rzadko: zespół mielodysplastyczny.

Zaburzenia naczyniowe.

Często: krwawienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: zapalenie naczyń.

Zaburzenia ogólne.

Rzadko: łagodne obrzęki obwodowe, hipotermia.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Często: algomenorea.

Rzadko: amenorea (patrz „Zaburzenia endokrynologiczne” powyżej oraz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Płodność” i „Dane badań przedklinicznych”).

Częstość nieznana: bezpłodność u mężczyzn, zespół policystycznych jajników, zaburzenia w badaniu nasienia. Znane są przypadki zmniejszenia objętości jąder, w których nie udało się jednoznacznie potwierdzić związku z walproinianem (patrz „Zaburzenia endokrynologiczne” powyżej oraz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Płodność” i „Dane badań przedklinicznych”).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: obniżenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza, złamania u pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałe leczenie walproinianem. Mechanizm, za pomocą którego walproinian wpływa na metabolizm kości, nie został określony.

Niezwykle rzadko: toczeń rumieniowaty układowy, rabdomioliza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia psychiczne.

Często: dezorientacja, halucynacje, agresja*, pobudzenie*, zaburzenia uwagi*.

Rzadko: nieregularne zachowanie*, nadmierna aktywność psychomotoryczna*, trudności w nauce*.

*Te efekty występują głównie u dzieci.

Dzieci.

Profil bezpieczeństwa walproinianu u dzieci jest taki sam jak u dorosłych, ale niektóre efekty uboczne są bardziej poważne lub występują głównie u dzieci. Istnieje zwiększony ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, szczególnie poniżej 3 roku życia. Małe dzieci mają również zwiększone ryzyko zapalenia trzustki. Ryzyko to maleje z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, nieregularne zachowanie, nadmierna aktywność psychomotoryczna i trudności w nauce, występują głównie u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata. Nie stosować leku po upływie okresu ważności.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie chłodzić ani nie zamrażać!

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; 1, 3 lub 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Farma Start”.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Gavela, 8.

W przypadku wystąpienia efektów ubocznych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku prosimy o kontakt z działem nadzoru farmakologicznego spółki „ASINO UKRAINA” pod adresem: bulwar Wacława Gavela, 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 2333.