Valprocom 300 Crono

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VALPROCOM 300 CHRONO (VALPROCOM 300 CHRONO)

Composición:

Principios activos: valproato sódico/ácido valproico;

Cada comprimido de Valprocom 300 Chrono contiene 200 mg de valproato sód游戏副本

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Se sabe que, en estudios farmacológicos en animales, el valproato inhibe diversas convulsiones inducidas experimentalmente (generalizadas y focales). De forma análoga, en humanos, el efecto antiepiléptico del valproato también puede observarse en diferentes tipos de epilepsia. Es muy probable que el valproato actúe mediante el potenciamiento de la actividad GABAérgica, inhibiendo o restringiendo la propagación de la descarga eléctrica.

En algunos estudios in vitro se ha observado un efecto estimulante del valproato sobre la replicación del VIH-1. Sin embargo, este efecto no es muy pronunciado y no se reproduce en todos los experimentos. Las consecuencias clínicas de esta observación en pacientes infectados por VIH-1 son desconocidas. Estos datos deben tenerse en cuenta al evaluar la carga viral en caso de administrar valproato sódico a pacientes infectados por VIH-1.

Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad del valproato en plasma tras su administración oral es de aproximadamente el 100 %.

El medicamento Valprocom 300 Crono está presente en el plasma sanguíneo en forma de ácido valproico.

El medicamento Valprocom 300 Crono se absorbe inmediatamente en el tracto gastrointestinal. Su absorción es constante y prolongada. Por tanto, no se producen picos de concentración del fármaco en plasma, y las concentraciones terapéuticas del ácido valproico se mantienen mejor con el tiempo.

Distribución.

El volumen de distribución del ácido valproico está principalmente limitado a la sangre y al líquido extracelular, que experimenta un intercambio rápido. El ácido valproico se une predominantemente a la albúmina del plasma sanguíneo.

La unión a proteínas es dependiente de la dosis y saturable. Con niveles plasmáticos totales del fármaco entre 40 y 100 mg/l, normalmente entre el 6 y el 15 % del ácido valproico permanece sin unirse.

La concentración del ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo es similar a la de su fracción libre en plasma (aproximadamente el 10 %).

El ácido valproico se elimina durante la diálisis, aunque la fracción eliminada es insignificante (aproximadamente el 10 %) debido a la unión de la sustancia activa a la albúmina.

El ácido valproico atraviesa la barrera placentaria (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»), tanto en animales como en humanos.

En animales, el valproato atraviesa la barrera placentaria en cantidades aproximadamente similares a las observadas en humanos.

En varias publicaciones se ha evaluado la concentración de valproato en el cordón umbilical de recién nacidos durante el parto en humanos. La concentración de valproato en el suero del cordón umbilical, que refleja la concentración en el feto, fue similar o ligeramente superior a la concentración en la madre.

Cuando se administraron 300 mg de valproato a mujeres en período de lactancia, el ácido valproico se excretó en la leche materna (1-10 % de la concentración total en suero sanguíneo).

Se necesitan aproximadamente 3-4 días, y en algunos casos más, para alcanzar la concentración de equilibrio del ácido valproico en suero sanguíneo tras iniciar el tratamiento prolongado con Valprocom 300 Crono.

El rango terapéutico eficaz para el nivel de ácido valproico en plasma sanguíneo se considera generalmente entre 40 y 100 mg/l (278-694 µmol/l). Si el nivel total de ácido valproico en plasma sanguíneo supera persistentemente los 150 mg/l (1040 µmol/l), se debe reducir la dosis diaria.

Metabolismo.

El metabolismo del medicamento Valprocom 300 Crono tiene lugar principalmente en el hígado. Las principales vías metabólicas son la conjugación con ácido glucurónico y la beta-oxidación. A diferencia de la mayoría de otros fármacos antiepilépticos, el valproato sódico no acelera su propia degradación ni la de otras sustancias, como los estroprogestágenos. Esta propiedad indica que no induce las enzimas del sistema metabólico del citocromo P450.

Eliminación.

Durante el tratamiento prolongado, el periodo medio de eliminación del ácido valproico del plasma sanguíneo en adultos es de aproximadamente 10,6 horas (aunque puede oscilar entre 5 y 20 horas), lo que fundamenta el esquema posológico de dos veces al día. En neonatos a término, el periodo medio de eliminación es de 20-30 horas. Sin embargo, este valor se aproxima rápidamente a los valores típicos de los adultos a medida que el neonato madura. El ácido valproico se elimina principalmente por vía renal. Una pequeña fracción permanece inalterada, pero la mayor parte se excreta en la orina en forma de metabolitos.

Farmacocinética en grupos específicos de pacientes.

En pacientes con insuficiencia renal.

El grado de unión a la albúmina está reducido. Por lo tanto, debe considerarse el aumento de la fracción libre de ácido valproico en plasma sanguíneo y reducirse la dosis en consecuencia.

En pacientes de edad avanzada.

Se han detectado cambios en los parámetros farmacocinéticos, pero han sido insignificantes.

Por lo tanto, la respuesta clínica del paciente (control de las crisis) es determinante para la selección de la dosis.

Datos de estudios preclínicos.

En estudios en animales se observó un efecto teratogénico del fármaco en ratones, ratas y conejos.

Mutagenicidad. Los resultados de los estudios de genotoxicidad sobre la inducción de mutaciones génicas y aberraciones cromosómicas no indicaron efectos genotóxicos del valproato in vitro (en la prueba de Ames), ni en células de linfoma de ratón L5178Y en el locus de timidina quinasa (ensayo de linfoma de ratón). Tampoco se detectó inducción de actividad de reparación del ADN en cultivos primarios de hepatocitos de rata. In vivo, tras la administración oral, el valproato no indujo aberraciones cromosómicas en la médula ósea de ratas ni efectos letales dominantes en ratones.

Sin embargo, en publicaciones se ha informado de un aumento en la frecuencia de daño del ADN y de aberraciones cromosómicas (roturas de cadenas de ADN, aberraciones cromosómicas o micronucleares) en roedores tras la administración intraperitoneal de valproato. No obstante, la relevancia de estos resultados, obtenidos tras la administración intraperitoneal, es desconocida.

Se observó un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de intercambio de cromátidas hermanas (ICH) en pacientes que tomaban valproato en comparación con personas sanas que no lo tomaban. Sin embargo, estos resultados podrían ser inexactos debido al efecto de ciertos factores. Dos estudios publicados sobre la frecuencia de ICH en pacientes con epilepsia tratados con valproato frente a pacientes no tratados mostraron resultados contradictorios. La relevancia biológica del aumento en la frecuencia de ICH es desconocida.

Carcinogenicidad. Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años de duración en ratones y ratas que recibieron dosis orales de valproato de aproximadamente 80 y 160 mg/kg/día (dosis máximas toleradas para estas especies, pero inferiores a la dosis máxima recomendada para humanos basada en la superficie corporal). En ratas macho se observaron sarcomas subcutáneos, y en ratones macho se observaron carcinomas hepatocelulares y adenomas bronquioloalveolares con una frecuencia ligeramente mayor que los valores control en estudios paralelos, aunque comparables con los controles. Por lo tanto, el valproato sódico no se considera carcinogénico.

Toxicidad reproductiva.

Desarrollo embrionario-fetal y postnatal.

Se han demostrado efectos teratogénicos (malformaciones en múltiples sistemas orgánicos) y embriotóxicos en ratones, ratas, conejos y monos.

Se han informado alteraciones del comportamiento en la primera generación de ratones y ratas tras la exposición durante su desarrollo intrauterino (in utero) a dosis/clínicas relevantes de valproato. En ratones también se observaron alteraciones del comportamiento en la segunda y tercera generación, aunque en la tercera generación fueron menos pronunciadas, tras la exposición aguda in utero en la primera generación. La relevancia de estos resultados para los humanos es desconocida.

Fertilidad.

En estudios de toxicidad subcrónica y crónica con administración repetida de valproato se informó de degeneración/atrofia testicular o anomalías en la espermatogénesis y disminución del peso testicular en ratas y perros adultos tras la administración oral a dosis de 400 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente, aunque no se observaron efectos adversos en los testículos a dosis de 270 mg/kg/día en ratas adultas y 90 mg/kg/día en perros adultos.

En un estudio de fertilidad en ratas, el valproato a dosis de hasta 350 mg/kg/día no afectó la función reproductiva de los machos. Con dosis administradas (hasta 90 mg/kg/día) no se observó impacto en los órganos reproductivos masculinos. La disminución del peso testicular se observó únicamente a dosis que excedieron la dosis máxima tolerada (a partir de 240 mg/kg/día por vía intraperitoneal o intravenosa), sin cambios histopatológicos asociados. La relevancia de la sensibilidad testicular al valproato en la población pediátrica es desconocida.

Características clínicas.

Indicaciones.

La indicación principal para el uso del medicamento Valprocom 300 Chrono, preferiblemente como monoterapia, es la epilepsia generalizada primaria: ausencias epilépticas/epilepsia de ausencias, mioclonías bilaterales masivas, crisis epilépticas generalizadas con o sin mioclonía, formas fotosensibles de epilepsia.

Asimismo, como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos, es eficaz en las siguientes afecciones:

• epilepsia generalizada secundaria, especialmente el síndrome de West (espasmos en la primera infancia) y el síndrome de Lennox-Gastaut;
• epilepsia parcial con sintomatología simple o compleja (formas psicosensoriales, formas psicomotoras);
• epilepsia con generalización secundaria;
• formas mixtas de epilepsia (generalizadas y parciales).

Tratamiento de episodios maníacos asociados a trastornos afectivos bipolares cuando existan contraindicaciones o intolerancia al litio.

Prevención de recaídas de episodios distímicos en adultos con trastornos bipolares que hayan respondido terapéuticamente al tratamiento con valproato durante episodios maníacos.

Contraindicaciones.

Tratamiento de la epilepsia.

Está contraindicado durante el embarazo, salvo en casos en que no existan alternativas terapéuticas y la paciente haya sido informada detalladamente sobre los riesgos (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Está contraindicado en niñas y mujeres en edad fértil si no se cumplen las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Tratamiento y prevención de trastornos bipolares.

Está contraindicado en mujeres embarazadas (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Está contraindicado en mujeres en edad fértil si no se cumplen las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Todas las indicaciones

Hepatitis aguda o crónica (ver sección «Precauciones de uso»).

Hepatitis grave en la historia clínica personal o familiar del paciente, especialmente si fue inducida por medicamentos.

Pancreatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

Hipersensibilidad al valproato, divalproato, valpromida o a cualquiera de los componentes del medicamento en la historia clínica.

Porfiria hepática.

El valproato está contraindicado en pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por mutaciones en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial, por ejemplo, el síndrome de Alpers-Huttenlocher, en niños menores de dos años en los que se sospeche un trastorno relacionado con la polimerasa gamma, así como en pacientes con alteraciones del ciclo de la ornitina en la historia clínica (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia de enzimas del ciclo de la urea (ver sección «Precauciones de uso»).

No debe usarse en combinación con hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Está contraindicado en pacientes con deficiencia sistémica primaria de carnitina con hipocarnitinemia no corregida (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones contraindicadas.

Hipérico. Riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y reducción de la eficacia del anticonvulsivante.

Efecto del valproato sobre otros medicamentos. El ácido valproico inhibe los isoenzimas del citocromo P450 CYP2C9 y CYP3A. Debido a esto, pueden preverse efectos metabólicos esperados. Las interacciones especialmente relevantes son:

Neurolépticos, inhibidores de la MAO, antidepresivos y benzodiazepinas. El medicamento Valprocom 300 Chrono puede potenciar el efecto de otros fármacos neuropsicotrópicos, como neurolépticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), antidepresivos y benzodiazepinas. Por lo tanto, se requiere vigilancia clínica y, probablemente, ajuste de la dosis del medicamento.

Litio. El medicamento Valprocom 300 Chrono no afecta el nivel de litio en suero sanguíneo.

Fenobarbital. El medicamento Valprocom 300 Chrono aumenta las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (debido a la inhibición del catabolismo hepático) y puede provocar efectos sedantes, especialmente en niños. Por ello, se recomienda monitoreo clínico durante los primeros 15 días de tratamiento combinado y reducción inmediata de la dosis de fenobarbital si aparece efecto sedante; si es necesario, se deben determinar los niveles de fenobarbital en plasma.

Primidona. El medicamento Valprocom 300 Chrono aumenta los niveles de primidona en plasma, intensificando sus efectos adversos (efecto sedante). Esta interacción cesa tras el uso prolongado. Se recomienda monitoreo clínico, especialmente al inicio de la terapia combinada, con ajuste de dosis si es necesario.

Fenitoína. Con el uso del medicamento Valprocom 300 Chrono, las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína disminuyen. En particular, esto provoca un aumento de la fracción libre de fenitoína con posibles signos de sobredosis (el ácido valproico desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a proteínas plasmáticas y retrasa su catabolismo hepático). Por lo tanto, se recomienda monitoreo clínico. Al determinar los niveles de fenitoína en plasma, especialmente debe considerarse su forma no unida.

Carbamazepina. Se han notificado manifestaciones de toxicidad clínica con el uso de valproato de sodio / ácido valproico en combinación con carbamazepina, ya que el valproato de sodio / ácido valproico puede potenciar los efectos tóxicos de la carbamazepina. Se recomienda vigilancia clínica, determinación de concentraciones del fármaco en plasma y ajuste de la dosis de ambos anticonvulsivantes.

Lamotrigina. El medicamento Valprocom 300 Chrono disminuye el metabolismo de lamotrigina y casi duplica su semivida media. Esta interacción puede provocar un aumento de la toxicidad de lamotrigina, incluyendo reacciones cutáneas graves. Se han notificado varios casos de reacciones cutáneas graves que se desarrollaron durante las primeras 6 semanas de terapia combinada y que disminuyeron parcialmente tras la suspensión de dicho tratamiento, o a veces solo tras el tratamiento adecuado. Es necesario realizar un control clínico riguroso del estado del paciente y, si es necesario, ajustar la dosis (reduciendo la dosis de lamotrigina).

Penems. Existe riesgo de convulsiones debido a la rápida disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico, que pueden alcanzar niveles por debajo del umbral de detección.

Zidovudina. Con el uso de valproato de sodio / ácido valproico pueden aumentar las concentraciones de zidovudina en plasma, lo que incrementa el riesgo de toxicidad de la zidovudina.

Felbamato. Con el uso del medicamento Valprocom 300 Chrono, la tasa media de eliminación del felbamato puede disminuir casi un 16 %.

Olanzapina. El ácido valproico puede disminuir las concentraciones de olanzapina en plasma.

Rufinamida. Posible aumento de las concentraciones de rufinamida en plasma, dependiente de las concentraciones de ácido valproico. Debe tenerse precaución, especialmente en niños, ya que este efecto es más pronunciado en esta población.

Quetiapina. Posible aumento del riesgo de neutropenia/leucopenia.

Propofol. Posible aumento del nivel de propofol en sangre. Al administrarse simultáneamente con valproato, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis de propofol.

Nimodipino. La administración simultánea de nimodipino y ácido valproico puede aumentar la concentración de nimodipino en plasma en un 50 %.

Efecto de otros medicamentos sobre el ácido valproico.

Medicamentos antiepilépticos. Con el uso de medicamentos antiepilépticos que inducen enzimas (incluyendo fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina), la concentración de ácido valproico en suero sanguíneo disminuye. En caso de uso del medicamento en terapia combinada, las dosis deben ajustarse según la respuesta clínica y los niveles del fármaco en sangre.

La administración conjunta de felbamato y ácido valproico puede provocar una disminución del aclaramiento del ácido valproico entre un 22-50 % y, por lo tanto, llevar a un aumento dependiente de la dosis de las concentraciones de ácido valproico en suero. Es necesario monitorear los niveles del fármaco en plasma.

Al prescribir el medicamento junto con fenitoína o fenobarbital, puede aumentar la concentración del metabolito del ácido valproico en suero. Por ello, los pacientes que reciben ambos medicamentos deben controlarse cuidadosamente por síntomas de hiperamonemia.

Mefloquina. Con el uso de mefloquina se intensifica el metabolismo del ácido valproico, además de observarse un efecto convulsivógeno. Por lo tanto, existe riesgo de crisis epilépticas durante la administración combinada de los medicamentos.

Medicamentos con alto grado de unión a proteínas. La administración simultánea del medicamento Valprocom 300 Chrono y sustancias con alto nivel de unión a proteínas (por ejemplo, con ácido acetilsalicílico) puede provocar un aumento de las concentraciones de ácido valproico no unido en suero.

Cimetidina o eritromicina. Al administrarse simultáneamente con cimetidina o eritromicina existe probabilidad de aumento del nivel de ácido valproico en suero (inhibición del metabolismo hepático).

Carbapenems. Se han notificado disminuciones de los niveles de ácido valproico en sangre al administrarse simultáneamente con carbapenems (por ejemplo, panipenem, meropenem e imipenem): los niveles de ácido valproico disminuyen entre 60-100 % en dos días, lo que a veces se acompaña de convulsiones. Debido al rápido desarrollo y al alto grado de disminución de las concentraciones de ácido valproico, las consecuencias de la posible interacción entre ácido valproico y carbapenems en pacientes cuyo estado era estable con ácido valproico se consideran incontrolables. Debe evitarse la administración conjunta del medicamento con carbapenems en pacientes cuyo estado se haya estabilizado con ácido valproico (ver sección «Precauciones de uso»). Si no es posible evitar el tratamiento con estos antibióticos, debe reforzarse el monitoreo de los niveles de ácido valproico en plasma.

Rifampicina. Con el uso de rifampicina puede disminuir el nivel de ácido valproico en sangre, lo que conduce a una eficacia terapéutica insuficiente. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administre simultáneamente con rifampicina.

Inhibidores de proteasas. La administración conjunta con inhibidores de proteasas, como lopinavir y ritonavir, aumenta las concentraciones de valproato en plasma.

Colestiramina. La administración conjunta con colestiramina puede provocar una disminución de las concentraciones de valproato en plasma.

Medicamentos con estrógenos. El valproato no disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales, ya que no induce enzimas. Sin embargo, se ha demostrado que los estrógenos y los medicamentos con estrógenos inducen la actividad de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) in vitro e in vivo. Las enzimas UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7 son responsables del 40 % de la biotransformación del ácido valproico.

Estudios farmacocinéticos, publicaciones científicas y estudios poscomercialización han demostrado que los anticonceptivos hormonales con estrógenos pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que puede provocar una disminución de la concentración de valproato en suero y una posible reducción de la eficacia del valproato (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Metamizol. El metamizol es un inductor de ciertos isoenzimas del sistema del citocromo P450 y un inductor potencial de UGT, que participan en la biotransformación del valproato. Por lo tanto, el metamizol puede disminuir las concentraciones de valproato en suero, con posible reducción de la eficacia terapéutica del valproato. Durante la administración combinada de valproato y metamizol, el médico que prescribe el tratamiento debe controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o episodios maníacos) y comenzar un monitoreo regular adecuado del nivel de valproato en suero. Si disminuye el nivel de valproato en suero, o reaparecen convulsiones o episodios maníacos, debe ajustarse la dosis según la respuesta clínica y el nivel del fármaco en sangre.

Metotrexato. Se han notificado casos de disminución significativa del nivel de valproato en suero y aparición de síntomas clínicos como convulsiones, pocas horas después de la ingestión de metotrexato. Durante la administración combinada de valproato y metotrexato, el médico que prescribe el tratamiento debe controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o episodios maníacos) y comenzar un monitoreo regular adecuado del nivel de valproato en suero. Si disminuye el nivel de valproato en suero, o reaparecen convulsiones o episodios maníacos, debe ajustarse la dosis según la respuesta clínica y el nivel del fármaco en sangre.

Otras formas de interacción.

Riesgo de daño hepático. Debe evitarse la administración simultánea de salicilatos a niños debido al riesgo de daño hepático tóxico (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración simultánea de valproato y terapia anticonvulsivante combinada aumenta el riesgo de daño hepático, especialmente en niños pequeños (ver sección «Precauciones de uso»). Durante la terapia combinada con valproato y otros medicamentos anticonvulsivantes potencialmente hepatotóxicos, el médico debe controlar la función hepática mediante exámenes clínicos y de laboratorio. Si aparecen desviaciones significativas en los parámetros hepáticos, debe reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento con valproato y/o con los medicamentos concomitantes potencialmente hepatotóxicos.

Los medicamentos potencialmente hepatotóxicos y el alcohol pueden aumentar la hepatotoxicidad del ácido valproico (ver sección «Precauciones de uso»).

Cannabidiol. En estudios clínicos y publicaciones científicas se ha notificado un aumento de los niveles de ALT [alanina aminotransferasa] y AST [aspartato aminotransferasa] hasta tres veces por encima del límite superior normal en pacientes de diferentes edades que recibieron cannabidiol en dosis de 10 a 25 mg/kg y valproato simultáneamente. El riesgo de aumento de transaminasas depende de la edad del paciente (los niños pequeños son más vulnerables), la dosis de cannabidiol y los valores basales de transaminasas. Además, la administración concomitante de clobazam es un factor de riesgo adicional para el aumento de transaminasas. También se ha notificado que la administración simultánea de valproato y cannabidiol aumenta la frecuencia de trombocitopenia, diarrea y pérdida de apetito.

Durante la terapia combinada con valproato y cannabidiol, los médicos deben controlar la función hepática (especialmente con administración concomitante de clobazam) y el recuento de plaquetas (ver sección «Precauciones de uso») mediante exámenes clínicos y/o de laboratorio. Si aparecen desviaciones significativas de la norma, debe reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento con valproato y/o cannabidiol (ver subsecciones «Alteraciones hepáticas graves» y «Niños» en la sección «Precauciones de uso»).

Antagonistas de la vitamina K. Dado que el ácido valproico generalmente no induce enzimas, su uso no provoca una disminución de las concentraciones totales de estrógeno y progestágeno en plasma en mujeres que usan métodos anticonceptivos hormonales.

Por la misma razón, el uso de ácido valproico tampoco provoca una disminución de los niveles totales de antagonistas de la vitamina K en plasma.

Sin embargo, con el uso del medicamento Valprocom 300 Chrono puede ocurrir un aumento de la fracción libre de warfarina, ya que la warfarina es desplazada competitivamente de sus sitios de unión a la albúmina. Por lo tanto, durante el tratamiento con antagonistas de la vitamina K se requiere un monitoreo reforzado de los niveles de protrombina.

Topiramato y acetazolamida. La administración concomitante de valproato y topiramato o acetazolamida se asocia con encefalopatía y/o hiperamonemia. Los pacientes que reciben estos dos medicamentos deben controlarse cuidadosamente por síntomas de encefalopatía hiperamoniémica.

Medicamentos conjugados con pivoxilo.

No se recomienda la administración simultánea de valproato con medicamentos conjugados con pivoxilo que reducen el nivel de carnitina (por ejemplo, cefditoren pivoxilo, adefovir dipivoxilo, pivmecilina), ya que esto puede provocar hipocarnitinemia (ver sección «Precauciones de uso. Pacientes con riesgo de deficiencia de carnitina»). Si no es posible evitar la administración conjunta, los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia por signos y síntomas de hipocarnitinemia.

Clozapina. El tratamiento simultáneo con valproatos y clozapina puede aumentar el riesgo de neutropenia y miocarditis inducida por clozapina. Si es necesario el uso simultáneo de valproato y clozapina, se requiere un monitoreo cuidadoso específico para ambos fenómenos.

Características de uso.

Programa de prevención del embarazo.

Debido al alto potencial teratogénico del valproato, los niños expuestos a este medicamento in utero tienen un alto riesgo de malformaciones congénitas y trastornos neurológicos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El medicamento Valprocom 300 Crono está contraindicado en los siguientes casos:

Tratamiento de la epilepsia.

• El medicamento Valprocom 300 Crono está contraindicado durante el embarazo, salvo en casos donde no existan alternativas terapéuticas y la paciente haya sido informada detalladamente sobre los riesgos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• El medicamento Valprocom 300 Crono está contraindicado en niñas y mujeres en edad fértil si no se cumplen las condiciones del Programa de prevención del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Tratamiento y prevención de los trastornos bipolares.

• El medicamento Valprocom 300 Crono está contraindicado en mujeres embarazadas (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• El medicamento Valprocom 300 Crono está contraindicado en mujeres en edad fértil si no se cumplen las condiciones del Programa de prevención del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Condiciones del Programa de prevención del embarazo.

El médico que prescribe el medicamento debe:

• Evaluar en cada caso las circunstancias individuales, involucrando obligatoriamente a la paciente en la discusión, garantizando su participación, discutir opciones terapéuticas y asegurar la comprensión de los riesgos y medidas necesarias para minimizarlos.
• Evaluar la posibilidad de embarazo en todas las pacientes.
• Asegurarse de que la paciente comprenda y entienda los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, especialmente la importancia de estos riesgos para los niños expuestos in utero al valproato.
• Asegurarse de que la paciente entienda la necesidad de realizar un análisis de embarazo antes de iniciar el tratamiento y, si es necesario, durante el tratamiento.
• Aconsejar a la paciente el uso de métodos anticonceptivos y verificar su capacidad para cumplir con el uso continuo de métodos anticonceptivos eficaces (más información en el subapartado «Anticoncepción» más adelante) durante todo el período de tratamiento con valproato.
• Asegurarse de que la paciente entienda la necesidad de revisiones periódicas (al menos anuales) con un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o trastornos bipolares.
• Asegurarse de que la paciente entienda la necesidad de consultar al médico si planea quedarse embarazada, para discutir oportunamente esta cuestión y cambiar a terapias alternativas antes de la fecundación y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos.
• Asegurarse de que la paciente entienda la necesidad de consultar inmediatamente a su médico si queda embarazada.
• Entregar el folleto informativo para el paciente.
• Asegurarse de que la paciente comprenda los peligros y las medidas preventivas necesarias relacionadas con el uso de valproato (Formulario anual de información sobre riesgos).

Estas condiciones también se aplican a mujeres que actualmente no son sexualmente activas, salvo en casos donde, según el criterio del médico, existan razones convincentes para afirmar la ausencia de riesgo de embarazo.

El farmacéutico debe asegurarse de que:

• En cada dispensación de valproato, se entregue a la paciente la tarjeta del paciente y que esta comprenda la información que contiene.
• Se recomiende a la paciente no interrumpir el valproato y que consulte inmediatamente al especialista si planea un embarazo o sospecha de embarazo.

Niñas.

• El médico que prescribe el medicamento debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas que toman valproato comprendan la necesidad de consultar inmediatamente al especialista cuando la niña comience la menstruación.
• El médico que prescribe el medicamento debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas hayan recibido información completa sobre los riesgos de malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neurológico, incluyendo la magnitud de estos riesgos para niños expuestos al valproato durante su desarrollo in utero.
• En pacientes que ya hayan comenzado la menstruación, el médico que prescribe el medicamento debe realizar anualmente una reevaluación de la necesidad de tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de recetar terapias alternativas. Si el valproato es el único tratamiento aceptable, se debe discutir la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces y todas las demás condiciones del Programa de prevención del embarazo. El especialista debe tomar todas las medidas posibles para cambiar a niñas a terapias alternativas antes de que alcancen la pubertad o la edad adulta.

Análisis de embarazo. Antes de iniciar la terapia con valproato, se debe excluir el embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con valproato en mujeres en edad fértil sin un resultado negativo en el análisis de embarazo en plasma sanguíneo, validado por un profesional sanitario, para evitar el uso inadvertido del medicamento durante el embarazo. Este análisis de embarazo debe repetirse periódicamente durante el tratamiento.

Anticoncepción. Las mujeres en edad fértil que reciben valproato deben usar métodos anticonceptivos eficaces de forma continua durante todo el período de tratamiento con valproato. A estas pacientes se les debe proporcionar información completa sobre prevención del embarazo y derivarlas para consulta sobre anticoncepción si no usan métodos anticonceptivos eficaces. Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (preferiblemente una forma independiente del usuario, como un dispositivo intrauterino o implante) o dos métodos anticonceptivos complementarios, uno de los cuales debe ser un método barrera. En cada caso, se debe evaluar la situación individual con participación de la paciente para garantizar su participación activa y cumplimiento de las medidas preventivas recomendadas. Incluso si la paciente presenta amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz.

Revisión anual del tratamiento por un especialista. El especialista debe reevaluar al menos anualmente si el valproato sigue siendo el tratamiento más adecuado para esta paciente. El especialista debe discutir el Formulario anual de información sobre riesgos al inicio del tratamiento y en cada revisión anual, y asegurarse de que la paciente comprenda la información que contiene. El Formulario anual de información sobre riesgos debe completarse y firmarse adecuadamente por el médico que prescribe el medicamento y por la paciente (o su representante legal).

Planificación del embarazo. En relación con el uso en epilepsia, si una mujer planea quedarse embarazada, un especialista con experiencia en el manejo de pacientes epilépticos debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar la posibilidad de usar terapias alternativas. Se deben tomar todas las medidas posibles para cambiar a la paciente a terapias alternativas aceptables antes de la concepción y antes de dejar de usar métodos anticonceptivos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si este cambio no es posible, la mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre los riesgos del valproato para el feto, para garantizar que esté adecuadamente informada y pueda tomar decisiones informadas sobre la planificación familiar.

En relación con el uso en trastornos bipolares, si una mujer planea quedarse embarazada, se debe consultar con un especialista con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar, y la terapia con valproato debe suspenderse y, si es necesario, sustituirse por un tratamiento alternativo (con medicamentos que no contengan ácido valproico o sin ellos) antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción.

Embarazo. Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para reevaluar el tratamiento con valproato y considerar terapias alternativas. A las pacientes embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el tratamiento con el medicamento durante el embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Materiales educativos. Para ayudar a los profesionales sanitarios y a los pacientes a evitar el uso de valproato durante el embarazo, el titular del registro proporciona materiales educativos que destacan especialmente las advertencias sobre teratogenicidad (capacidad de causar malformaciones congénitas) y fetotoxicidad (capacidad de causar trastornos del desarrollo neurológico) del valproato, y ofrecen instrucciones sobre el uso de valproato en mujeres en edad fértil y una información detallada sobre los requisitos del Programa de prevención del embarazo. El folleto informativo para el paciente y la tarjeta del paciente deben entregarse a todas las mujeres en edad fértil que usen valproato.

Debe usarse, completarse y firmarse adecuadamente el Formulario anual de información sobre riesgos al inicio del tratamiento y en cada revisión anual del tratamiento con valproato por el especialista, y por la mujer que planee un embarazo o esté embarazada.

Uso en pacientes masculinos en edad fértil

Datos de un estudio observacional retrospectivo realizado en dos países indican una tendencia al aumento del riesgo de trastornos del desarrollo neuropsicológico (TNP) en niños nacidos de pacientes masculinos que tomaron valproatos durante los tres meses previos y/o durante la concepción, en comparación con aquellos que tomaron lamotrigina o levetiracetam (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). El riesgo para niños concebidos por pacientes masculinos que suspendieron el valproato al menos tres meses antes de la concepción (para completar un nuevo ciclo de espermatogénesis sin exposición al valproato) es desconocido. A pesar de las limitaciones del estudio, como medida preventiva, el médico que prescribe el medicamento debe informar al paciente masculino sobre este riesgo potencial (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia») y sobre las medidas preventivas que deben tomarse. El médico debe discutir con el paciente la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces, especialmente para su pareja sexual, durante el uso de valproato y al menos durante tres meses después de suspenderlo. El médico también debe informar al paciente masculino que:

• No debe donar esperma durante el uso de valproato ni durante al menos tres meses después de suspenderlo.
• Si el paciente masculino planea concebir un hijo, debe consultar con un médico especialista antes de suspender la anticoncepción para discutir alternativas terapéuticas.
• Si la pareja queda embarazada, tanto ella como su pareja deben consultar lo antes posible con los médicos correspondientes si el niño fue concebido por un hombre durante el uso de valproato o dentro de los tres meses posteriores a su suspensión, con el fin de evaluar los riesgos y recibir recomendaciones.

A los pacientes masculinos se les debe informar sobre la necesidad de revisiones regulares (al menos una vez al año) del tratamiento con un médico especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o el trastorno bipolar. El médico especialista debe verificar al menos una vez al año si el valproato sigue siendo el tratamiento más eficaz para el paciente. Durante esta revisión, el médico especialista debe asegurarse de que el paciente comprenda plenamente los riesgos, entienda la información proporcionada y las medidas preventivas necesarias con el uso de valproato. Se debe proporcionar la versión actualizada de las instrucciones sobre el uso de valproato a todos los pacientes masculinos en edad fértil. El paciente debe firmar el Formulario anual de información sobre riesgos, que incluye confirmación de recepción de las instrucciones, al inicio del tratamiento y en cada revisión anual con el médico especialista. Los materiales informativos están disponibles para profesionales sanitarios y pacientes masculinos. La tarjeta del paciente se entrega en cada nueva prescripción de valproato.

Riesgo de hepatotoxicidad.

Condiciones de aparición. Se han descrito casos de hepatotoxicidad grave, que a veces puede ser fatal. La experiencia muestra que el riesgo más alto se observa en lactantes y niños menores de 3 años con epilepsia grave, especialmente en aquellos con lesión cerebral, retraso mental y/o enfermedades metabólicas o degenerativas de origen genético, incluyendo enfermedades mitocondriales como deficiencia de carnitina, trastornos del ciclo de la urea, mutaciones en el gen de la ADN polimerasa mitocondrial gamma (POLG), así como durante terapia antiepiléptica combinada, incluyendo el uso de cannabidiol.

En niños mayores de 3 años, este riesgo disminuye significativamente y continúa reduciéndose con la edad (ver sección «Características de uso. Niños»).

En la mayoría de los casos, la hepatotoxicidad ocurre durante los primeros 6 meses de tratamiento, más frecuentemente entre las semanas 2 y 12.

Signos característicos y diagnóstico. El diagnóstico precoz depende principalmente del monitoreo clínico y biológico. Especialmente, se deben considerar los siguientes síntomas (que generalmente aparecen de forma repentina), que pueden preceder a la ictericia, especialmente en pacientes de alto riesgo (ver «Condiciones de aparición» más arriba):

• Síntomas generales inespecíficos, por ejemplo:
• Somnolencia, depresión, indiferencia, alteración de la conciencia, confusión, excitación, movimientos anormales, malestar físico, astenia.
• Anorexia, náuseas, a veces con episodios repetidos de vómitos y dolor abdominal.
• Hematomas, epistaxis.
• Edemas localizados o generalizados.
• En pacientes con epilepsia: recurrencia, aumento de la frecuencia o severidad de las crisis epilépticas.

Se debe informar al paciente (o a sus familiares si el paciente es un niño) sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas. Se debe realizar inmediatamente una evaluación del paciente, incluyendo exámenes clínicos y pruebas de laboratorio de función hepática. Se han reportado casos fatales con resultados normales de función hepática poco después de la aparición de síntomas clínicos. Por lo tanto, resultados normales de laboratorio no excluyen hepatotoxicidad en un paciente con síntomas clínicos de disfunción hepática.

Antes de iniciar la terapia con valproato, se debe realizar una historia clínica detallada, especialmente sobre antecedentes familiares o personales de enfermedades metabólicas, hepáticas, pancreáticas o trastornos de la coagulación (ver sección «Contraindicaciones»). Se recomienda evaluar la función hepática en todos los pacientes y realizar monitoreo periódico durante 6 meses, especialmente en pacientes de alto riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Riesgo de hepatotoxicidad»).

Debe destacarse que con frecuencia se observa un aumento aislado y transitorio de transaminasas sin signos clínicos, especialmente al inicio del tratamiento. En tal caso, se recomienda realizar un estudio de laboratorio más amplio (ver más abajo), revisar, si es necesario, la dosis del medicamento y repetir los análisis según la evolución de los resultados.

Además de los exámenes habituales, los más informativos son aquellos que reflejan la síntesis proteica, especialmente los niveles de protrombina. Si se confirma un nivel patológicamente bajo de protrombina, especialmente en combinación con otros indicadores biológicos anormales (reducción significativa de fibrinógeno y factores de coagulación, aumento de bilirrubina y enzimas hepáticas), se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Valprocom 300 Crono.

Uso concomitante de cannabidiol.

En pacientes que usan simultáneamente valproato y cannabidiol, se deben determinar los niveles de transaminasas y bilirrubina total en suero a las 2 semanas, 1, 2, 3, 6 meses después del inicio de la terapia combinada, y posteriormente de forma regular o según indicaciones terapéuticas.

Anomalías congénitas y trastornos del desarrollo neurológico en niños expuestos a valproato (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»). Los datos de estudios clínicos muestran que el uso de valproato conlleva un alto riesgo de malformaciones congénitas (la frecuencia alcanza el 11 % en niños expuestos in utero al valproato).

Además, los niños expuestos in utero al valproato como monoterapia tuvieron un alto riesgo de trastornos del desarrollo neurológico (con frecuencia de hasta el 30–40 %) (ver secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

Pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Aunque se sabe que el valproato sódico causa trastornos inmunológicos solo en casos excepcionales, en pacientes con lupus eritematoso sistémico se debe evaluar la relación beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento.

Pancreatitis. Muy raramente se han observado casos de pancreatitis grave, a veces con desenlace fatal. Este riesgo es especialmente alto en niños pequeños y disminuye con la edad del paciente. Los factores de riesgo pueden incluir crisis epilépticas graves, déficit neurológico o terapia anticonvulsivante combinada (ver subapartado «Niños» más abajo en esta sección y subapartado «Riesgo de hepatotoxicidad» más arriba). Se han reportado casos de pancreatitis poco después del inicio del tratamiento, así como tras varios años de terapia con valproato. La insuficiencia hepática provocada por pancreatitis aumenta el riesgo de desenlace fatal (ver subapartado «Niños» más abajo en esta sección).

Se debe informar a los pacientes y a sus familiares (si el paciente es un niño) sobre la necesidad de una evaluación médica inmediata (incluyendo medición de enzimas pancreáticas y pruebas complementarias adecuadas) ante la aparición de dolor abdominal agudo y síntomas inespecíficos como náuseas, pérdida de apetito, anorexia y/o vómitos.

Si se diagnostica pancreatitis, el tratamiento con valproato debe suspenderse definitivamente y comenzar un tratamiento alternativo para la enfermedad de base según el cuadro clínico.

Niños. El medicamento Valprocom 300 Crono debe usarse en niños menores de 3 años solo como monoterapia. A los pacientes de este grupo de edad se debe recetar solo tras comparar los beneficios clínicos frente al riesgo de hepatotoxicidad o desarrollo de pancreatitis (ver subapartados «Riesgo de hepatotoxicidad» y «Pancreatitis» más arriba en esta sección). Como medida preventiva, debe evitarse el uso concomitante de salicilatos en todos los pacientes debido al riesgo de hepatotoxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La privación de alimentos durante enfermedades intercurrentes aumenta el riesgo de hepatotoxicidad en niños que reciben valproato.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal, se debe considerar el aumento de las concentraciones circulantes de ácido valproico y ajustar la dosis en consecuencia.

Análisis de sangre. Se recomienda realizar análisis de sangre (hemograma completo con recuento de plaquetas, evaluación del tiempo de sangrado y pruebas de coagulación, incluyendo niveles de fibrinógeno, tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), factor VIII y factores asociados de coagulación) antes de prescribir el medicamento, a los 3 y 6 meses de tratamiento, y antes de cualquier intervención quirúrgica, especialmente si la dosis excede los 30 mg/kg/día, y ante la aparición de hematomas o hemorragias espontáneas (ver sección «Reacciones adversas», subapartados «Trastornos de la sangre y del sistema linfático» y «Resultados de pruebas»).

Deficiencia de enzimas del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia. En caso de sospecha de deficiencia de enzimas del ciclo de la urea, se deben realizar estudios metabólicos antes de iniciar el tratamiento debido al riesgo de hiperamonemia con el uso de valproato (ver sección «Contraindicaciones» y subapartados «Pacientes con riesgo de deficiencia de carnitina» más abajo y «Riesgo de hepatotoxicidad» más arriba).

Pacientes con riesgo de deficiencia de carnitina.

El valproato puede reducir la concentración de carnitina en tejidos y plasma sanguíneo y, como consecuencia, alterar el metabolismo mitocondrial, afectando la beta-oxidación de ácidos grasos y el ciclo de la urea.

La deficiencia de carnitina puede desarrollarse o agravarse con el uso de valproato. Esta deficiencia puede provocar hiperamonemia (que puede llevar a encefalopatía hiperamoniémica) (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»). Se han reportado otros síntomas como toxicidad hepática, hipoglucemia hipocetónica, miopatía, cardiomiopatía, rabdomiólisis y síndrome de Fanconi, especialmente en pacientes con factores de riesgo de deficiencia de carnitina o con deficiencia preexistente.

Los pacientes con mayor riesgo de deficiencia sintomática de carnitina durante el tratamiento con valproato incluyen aquellos con trastornos metabólicos, incluyendo trastornos mitocondriales relacionados con la carnitina (ver subapartado «Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada» más abajo en esta sección y «Deficiencia de enzimas del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia» más arriba), pacientes con deficiencia de carnitina por ingesta inadecuada, pacientes menores de 10 años, pacientes que usan simultáneamente medicamentos conjugados con pivamato o que reciben terapia combinada con otros antiepilépticos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Sobredosis»).

Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier signo de hiperamonemia (como ataxia, confusión, vómitos, cefalea, temblor/asterixis) para una evaluación inmediata.

Si aparecen síntomas clínicos de deficiencia de carnitina, se debe considerar la administración adicional de carnitina. En estos casos, el nivel de carnitina en sangre no necesariamente está reducido. Pueden ser necesarias pruebas adicionales para detectar deficiencia de carnitina.

El valproato debe usarse en pacientes con deficiencia sistémica primaria de carnitina corregida solo si el beneficio del tratamiento supera el riesgo y no hay alternativas terapéuticas. A los pacientes con deficiencia sistémica secundaria de carnitina se debe recetar el medicamento con especial precaución tras corregir la deficiencia. Estos pacientes deben estar bajo vigilancia estrecha por recurrencia de deficiencia de carnitina.

Aumento de peso.

Al inicio del tratamiento, se debe informar al paciente sobre el riesgo de aumento de peso, y deben tomarse medidas adecuadas, principalmente relacionadas con la dieta, para minimizar este efecto (ver sección «Reacciones adversas»).

Deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT) tipo II. A los pacientes con deficiencia concomitante de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT) tipo II se les debe advertir sobre el riesgo aumentado de rabdomiólisis con el uso de valproato. Para estos pacientes, puede ser conveniente la administración de carnitina.

Medicamentos que contienen estrógenos.

El valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, los medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales con estrógenos, pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que puede provocar una disminución de la concentración sérica de valproato y una reducción de su eficacia.

Los médicos que recetan el medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o control del estado de ánimo) al inicio o suspensión del uso de medicamentos con estrógenos. Se recomienda el monitoreo del nivel sérico de valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Ideación y comportamiento suicida. Se han reportado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de datos de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este efecto es desconocido, y los datos actuales no permiten excluir un aumento de este riesgo con el uso de valproato.

Por ello, se debe vigilar a los pacientes para detectar oportunamente pensamientos y comportamientos suicidas y proporcionar el tratamiento adecuado. A los pacientes (y a quienes los cuidan) se les debe advertir que deben buscar atención médica inmediata si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Reacciones adversas cutáneas graves y angioedema. Durante el tratamiento con valproatos se han reportado reacciones cutáneas adversas graves (RCAG), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), eritema multiforme y angioedema. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de manifestaciones cutáneas graves y vigilarlos cuidadosamente. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones cutáneas graves o angioedema, se debe realizar una evaluación inmediata del paciente y suspender inmediatamente el tratamiento con valproato si se confirma el diagnóstico de RCAG o angioedema.

Efecto del tratamiento prolongado sobre el metabolismo óseo. Se han reportado casos de disminución de la densidad mineral ósea, que pueden indicar osteopenia u osteoporosis e incluso llevar a fracturas atípicas, en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con ácido valproico. El mecanismo de acción del ácido valproico sobre el metabolismo óseo aún no está claro (ver sección «Reacciones adversas»).

Carbapenémicos. No se recomienda el uso concomitante del medicamento Valprocom 300 Crono con carbapenémicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada. El valproato puede desencadenar o empeorar las manifestaciones clínicas de enfermedades mitocondriales preexistentes causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o en el gen nuclear que codifica la polimerasa mitocondrial gamma (POLG).

Específicamente, en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen POLG (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher), se han reportado casos de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y muertes por fallo hepático. Las alteraciones relacionadas con POLG deben sospecharse en pacientes con antecedentes familiares de trastornos asociados con POLG o con síntomas que sugieran tal alteración, incluyendo (pero no limitado a) encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico, retraso en el desarrollo, regresión de funciones psicomotoras, neuropatía sensitivomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. Los estudios para detectar mutaciones en POLG deben realizarse según la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de estos trastornos (ver sección «Contraindicaciones»).

Exacerbación de convulsiones. Como con cualquier medicamento antiepiléptico, el uso de valproato puede, en lugar de mejorar el estado, provocar un empeoramiento reversible en la frecuencia y severidad de las convulsiones (incluyendo estado epiléptico) o la aparición de un nuevo tipo de convulsión. Se debe recomendar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si hay un empeoramiento de las convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»).

Trastornos cognitivos o extrapiramidales. Los trastornos cognitivos o extrapiramidales pueden acompañarse de signos de atrofia cerebral en estudios de imagen. Por lo tanto, este tipo de cuadro clínico puede interpretarse erróneamente como demencia o enfermedad de Parkinson. Estos trastornos son reversibles tras la suspensión del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Alcohol. No se deben consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento con valproato.

Contenido de sodio. Este medicamento contiene 28,9 mg de sodio por comprimido. Esto debe tenerse en cuenta si el paciente sigue una dieta estricta con bajo contenido de sodio.

Efecto sobre pruebas de laboratorio y diagnóstico. Dado que el valproato se excreta principalmente por los riñones, parcialmente en forma de cuerpos cetónicos, el análisis de orina para cuerpos cetónicos puede dar un falso positivo en pacientes con diabetes mellitus.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Teratogenicidad y efecto sobre el desarrollo intrauterino tras exposición en pacientes de sexo femenino y masculino.

El valproato ha demostrado capacidad de atravesar la barrera placentaria tanto en animales como en humanos (ver sección «Farmacocinética»).

En mujeres, tanto la terapia con valproato en monoterapia como la terapia combinada con valproato y otros medicamentos antiepilépticos se asocian frecuentemente con alteraciones del embarazo normal. Los datos disponibles indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves y trastornos del sistema nervioso central con la monoterapia y la terapia combinada con valproato en comparación con la población no expuesta al valproato. En animales, el efecto teratogénico se ha observado en ratones, ratas y conejos (ver sección «Datos de estudios preclínicos»).

Anomalías congénitas debidas al efecto intrauterino.

Un metaanálisis que incluyó registros de estudios y estudios de cohortes mostró que aproximadamente el 11 % de los niños nacidos de mujeres con epilepsia que recibieron monoterapia con valproato durante el embarazo presentaron malformaciones congénitas graves. Este riesgo es mayor que en la población general, donde el riesgo es aproximadamente del 2-3 %. El riesgo de malformaciones congénitas graves en niños expuestos intraúterinamente a terapia combinada con antiepilépticos que incluyeron valproato es mayor que con terapia combinada sin valproato. Este riesgo es dependiente de la dosis, especialmente en terapia combinada con valproato. Sin embargo, no se ha podido establecer un umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente.

Los datos disponibles indican un aumento en la frecuencia de malformaciones menores y mayores. Las malformaciones más comunes incluyen defectos del tubo neural (aproximadamente 2-3 %), dismorfismo facial, labio leporino y paladar hendido, craneostenosis, defectos cardíacos, renales y del sistema urinogenital (especialmente hipospadia), defectos de las extremidades (incluyendo aplasia radial bilateral) y múltiples anomalías en diferentes sistemas orgánicos.

La exposición al valproato in utero también puede provocar alteración o pérdida de la audición debido a malformaciones del oído y/o nariz (efecto adverso) y/o toxicidad directa sobre la función auditiva. Se han descrito casos de sordera unilateral y bilateral o pérdida auditiva. Los resultados no se conocen en todos los casos. Cuando se informaron, la mayoría de los casos no fueron detectados. Se recomienda controlar signos y síntomas de ototoxicidad.

La exposición intrauterina a valproatos puede provocar malformaciones oculares (incluyendo coloboma, microftalmia), observadas en combinación con otras malformaciones congénitas. Estas malformaciones oculares pueden afectar la visión (ver también secciones «Reacciones adversas» y «Precauciones de empleo»).

Alteraciones del desarrollo del sistema nervioso debido al efecto intrauterino del valproato (ver secciones «Precauciones de empleo» y «Reacciones adversas»).

Los datos disponibles indican que el valproato puede provocar efectos indeseables sobre el desarrollo cognitivo y físico de los niños expuestos intraúterinamente. El riesgo de trastornos del sistema nervioso (incluyendo autismo) probablemente es dependiente de la dosis cuando se utiliza valproato en monoterapia, aunque no se ha podido establecer, con base en los datos disponibles, un umbral de dosis por debajo del cual el riesgo desaparezca. Cuando se utiliza valproato en combinación con otros medicamentos antiepilépticos durante el embarazo, el riesgo de trastornos del sistema nervioso en los niños también aumenta significativamente en comparación con los riesgos en la población general o en niños nacidos de mujeres con epilepsia no tratada.

El período exacto del embarazo durante el cual existe riesgo de estos efectos no se ha determinado, y no puede descartarse la posibilidad de riesgo durante todo el embarazo.

Estudios en niños en edad preescolar expuestos al valproato durante el desarrollo intrauterino, cuando se utilizó como monoterapia, mostraron retrasos en su desarrollo en aproximadamente el 30-40 % de los casos, tales como retraso en el desarrollo del habla y la marcha, disminución de funciones intelectuales, habilidades lingüísticas deficientes (habla y comprensión del lenguaje) y alteraciones de la memoria.

Existen datos que indican que el coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (de 6 años de edad), expuestos al valproato durante el desarrollo intrauterino, fue en promedio entre 7 y 10 puntos más bajo que en niños expuestos a otros medicamentos antiepilépticos.

Aunque no puede descartarse el papel de otros factores, existen evidencias de que el riesgo de disminución de funciones intelectuales en niños expuestos al valproato puede no depender del CI materno. Los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Los datos disponibles indican que los niños expuestos al valproato durante el desarrollo intrauterino tienen un riesgo aumentado de trastornos del espectro autista (aproximadamente 3 veces más) y autismo infantil (aproximadamente 5 veces más) en comparación con la población general estudiada.

Datos disponibles de un segundo estudio basado en el Registro Nacional Danés de Recetas indican que los niños expuestos intraúterinamente al valproato tienen un riesgo aumentado (aproximadamente 1,5 veces mayor) de desarrollar síntomas del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en comparación con la población no tratada en el estudio.

Medicamentos que contienen estrógenos.

El valproato no disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, los medicamentos que contienen estrógenos, incluidos los anticonceptivos hormonales con estrógenos, pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que puede provocar una disminución de la concentración sérica de valproato y una posible reducción de su eficacia.

Los médicos que prescriban este medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o control del estado de ánimo) al iniciar o suspender el uso de medicamentos que contengan estrógenos. Se recomienda el monitoreo del nivel sérico de valproato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si una mujer planea quedar embarazada. En epilepsia, si una mujer planea quedar embarazada, un especialista con experiencia en el manejo de pacientes con epilepsia debe reevaluar el tratamiento con valproato y considerar alternativas terapéuticas. Siempre que sea posible, se deben tomar todas las medidas necesarias para sustituir el medicamento en mujeres que planean quedar embarazadas por un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción y aún antes de suspender los métodos anticonceptivos (ver sección «Precauciones de empleo»). Si esta sustitución no es posible, se debe ofrecer a la mujer asesoramiento adicional sobre el riesgo del uso de valproato para el feto, para que pueda tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

En trastornos bipolares, si una mujer planea quedar embarazada, debe consultarse con un especialista con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar, y el tratamiento con valproato debe suspenderse y, si es necesario, sustituirse por un tratamiento alternativo (con o sin medicamentos que no contengan ácido valproico) antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción.

La administración de ácido fólico antes del embarazo y al comienzo del mismo puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural, que pueden ocurrir en cualquier embarazo. Sin embargo, los datos disponibles no confirman que esto prevenga defectos obstétricos o malformaciones debidos al efecto del valproato.

Mujeres embarazadas. Está contraindicado el uso de valproato durante el embarazo para el tratamiento del trastorno bipolar. El uso de valproato para el tratamiento de la epilepsia está contraindicado durante el embarazo, excepto cuando otros tratamientos no sean eficaces (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de empleo»).

Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe derivarse inmediatamente a un especialista para considerar la posibilidad de utilizar tratamientos alternativos.

Durante el embarazo, las crisis tónicoclónicas y el estado epiléptico con hipoxia en la mujer conllevan un riesgo especial de mortalidad materna y fetal.

Si, tras una evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios, se decide continuar el tratamiento con valproato durante el embarazo, se recomienda lo siguiente:

Debe utilizarse la dosis eficaz más baja posible, y la dosis diaria de valproato debe dividirse en varias tomas durante el día. La formulación de liberación prolongada es preferible a otras formas farmacéuticas para evitar concentraciones plasmáticas máximas elevadas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

A todas las mujeres embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el tratamiento durante el embarazo.

Debe realizarse un monitoreo prenatal especializado para detectar posibles defectos del tubo neural fetal u otras malformaciones (ver secciones «Precauciones de empleo» y «Reacciones adversas»).

Riesgo en el período neonatal. Muy raramente se han notificado casos de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está asociado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de coagulación. También se ha notificado afibrinogenemia, que puede llevar a consecuencias fatales. Sin embargo, debe diferenciarse este síndrome de la disminución de vitamina K provocada por fenobarbital e inductores enzimáticos. Por ello, en recién nacidos debe determinarse el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno en plasma, pruebas de coagulación y factores de coagulación.

Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el tercer trimestre del embarazo.

Se han notificado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

En recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el último trimestre del embarazo puede desarrollarse un síndrome de abstinencia (especialmente manifestado como agitación nerviosa, irritabilidad, hiperexcitabilidad, hiperreflexia, hiperquinesia, trastornos tónicos, temblor, convulsiones y alteraciones en la succión).

Riesgo para niños nacidos de padres de sexo masculino que recibieron valproato durante los 3 meses previos a la concepción.

Los resultados de un estudio observacional retrospectivo realizado en tres países del norte de Europa indican un mayor riesgo de trastornos neurodesarrolladores (TND) en niños (de 0 a 11 años) nacidos de hombres que recibieron monoterapia con valproato durante los 3 meses previos y/o durante la concepción, en comparación con aquellos cuyos padres recibieron monoterapia con lamotrigina o levetiracetam. El riesgo acumulado de TND, ajustado por factores de riesgo generales y factores de riesgo paternos y maternos, varió según el país entre 4,0 % y 5,6 % en el grupo de padres que recibieron valproato, y entre 2,3 % y 3,2 % en el grupo de padres que recibieron monoterapia con lamotrigina o levetiracetam. El coeficiente de riesgo ajustado, combinado a partir de datos sobre TND en los tres países (incluyendo todos los subtipos), obtenido en el metaanálisis, fue de 1,50 (IC 95 % [intervalo de confianza]: 1,09–2,07).

Debido a las limitaciones del estudio, no es posible determinar cuáles de los subtipos estudiados de TND (trastornos del espectro autista, disminución de la función intelectual, trastornos del habla, déficit de atención/hiperactividad, alteraciones del sistema musculoesquelético) contribuyen al mayor riesgo general de TND. Además, entre las limitaciones del estudio se incluyen posibles confusiones por indicación y diferencias en la duración del seguimiento entre los grupos expuestos. El período medio de seguimiento de los niños en el grupo de valproato fue de 5,0 a 9,2 años frente a 4,8 y 6,6 años en el grupo de lamotrigina/levetiracetam. En general, es posible un mayor riesgo de TND en niños cuyos padres tomaron valproato durante los 3 meses previos y/o durante la concepción, aunque no se ha confirmado un vínculo causal con el valproato. Además, el estudio no evaluó el riesgo de TND en niños nacidos de hombres que suspendieron el valproato más de 3 meses antes de la concepción (lo que implica que la espermatogénesis ocurrió sin exposición al valproato).

Los médicos que prescriban este medicamento deben informar a los pacientes de sexo masculino en edad reproductiva sobre este riesgo potencial y las medidas preventivas necesarias. El médico debe discutir con el paciente la necesidad de métodos anticonceptivos eficaces, especialmente para su pareja sexual, durante el tratamiento con valproato y al menos durante 3 meses después de su suspensión (ver sección «Precauciones de empleo»). Los pacientes de sexo masculino no deben donar semen durante el tratamiento ni durante al menos 3 meses después de suspender el tratamiento con medicamentos que contengan ácido valproico.

También se debe informar a los pacientes de sexo masculino sobre la necesidad de revisiones periódicas (al menos anuales) del tratamiento con un médico especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o el trastorno bipolar. Durante estas revisiones, el médico especialista debe asegurarse de que el paciente comprende plenamente los riesgos, entiende la información proporcionada y las medidas preventivas necesarias con el uso de valproato. El especialista debe verificar al menos una vez al año si el valproato sigue siendo el tratamiento más eficaz para el paciente. Al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual del medicamento, el médico debe discutir con los pacientes de sexo masculino que planeen tener un hijo opciones terapéuticas alternativas (ver sección «Precauciones de empleo»). En cada caso, deben evaluarse las circunstancias individuales.

Lactancia. El valproato sódico pasa a la leche materna humana en concentraciones que representan entre el 1 % y el 10 % de su nivel en el plasma materno. Este medicamento puede tener un efecto farmacológico en lactantes amamantados. Se recomienda suspender la lactancia.

Fertilidad. Se han notificado casos de amenorrea, síndrome de ovario poliquístico y aumento de los niveles de testosterona en mujeres que tomaron valproato (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de valproato también puede provocar alteraciones en la función fértil masculina (especialmente disminución de la movilidad espermática) (ver sección «Reacciones adversas»). En algunos casos, se indica que la alteración de la fertilidad es reversible y desaparece al menos 3 meses después de suspender el tratamiento. Un número limitado de casos registrados indica que las alteraciones en el espermiograma no fueron reversibles incluso varios meses después. En otros casos, las consecuencias de estas alteraciones son desconocidas (ver secciones «Reacciones adversas» y «Datos de estudios preclínicos. Fertilidad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Debido a posibles efectos adversos, el valproato puede afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Asimismo, se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de somnolencia, especialmente si reciben terapia anticonvulsiva combinada o terapia concomitante con benzodiazepinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Vía de administración y dosis.

Valprocom 300 Crono es una forma farmacéutica de liberación prolongada del principio activo que permite reducir la concentración máxima y asegurar una concentración más uniforme del principio activo en plasma durante 24 horas. El medicamento debe tomarse por vía oral, preferiblemente durante las comidas. La dosis diaria se recomienda administrarla en una o dos tomas. La administración única puede ser posible en caso de epilepsia bien controlada. La tableta debe tragarse entera, sin triturar ni masticar, acompañada de medio vaso de agua, leche u otra bebida no alcohólica. Debido al proceso de liberación prolongada del medicamento y al tipo de excipientes presentes en su formulación, la matriz inerte no se absorbe en el tracto gastrointestinal y se elimina por las heces tras la liberación del principio activo.

Niñas, adolescentes de sexo femenino, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas .
El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo supervisión de un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o de los trastornos bipolares. El tratamiento con valproato debe prescribirse a niñas y mujeres en edad fértil solo cuando otros tratamientos no han sido eficaces o no han sido tolerados por las pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). En este caso, el valproato debe administrarse cumpliendo los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Los beneficios y riesgos del uso de este medicamento deben evaluarse cuidadosamente durante cada revisión rutinaria del tratamiento. En casos excepcionales, cuando el valproato sea la única opción de tratamiento durante el embarazo en mujeres con epilepsia, debe administrarse en monoterapia, a la dosis más baja posible que produzca efecto terapéutico, y si es posible, en una forma farmacéutica de liberación prolongada, para evitar altas concentraciones plasmáticas en pico. Si se utiliza una forma farmacéutica de liberación no prolongada, la dosis diaria debe dividirse al menos en dos tomas (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hombres .
Se recomienda que el tratamiento con Valprocom 300 Crono sea iniciado y controlado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o de los trastornos bipolares (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Medicamentos que contienen estrógenos .
El valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, los medicamentos que contienen estrógenos, incluidos los anticonceptivos hormonales, pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que puede provocar una disminución de la concentración sérica de valproato y una posible reducción de su eficacia.

Los médicos que prescriban este medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o estabilidad del estado de ánimo) al iniciar o suspender el tratamiento con medicamentos que contengan estrógenos. Se recomienda realizar un seguimiento de los niveles séricos de valproato (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Epilepsia .

Dosificación habitual. La dosis diaria debe determinarse según la edad y el peso del paciente. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el rango de sensibilidad individual al valproato es bastante amplio. La dosis óptima debe establecerse según la respuesta clínica obtenida. Cuando el control de las convulsiones no sea satisfactorio o exista sospecha de posibles reacciones adversas, además del seguimiento clínico, puede ser necesario determinar la concentración del medicamento en plasma sanguíneo.

Como monoterapia de primera línea .
La forma farmacéutica de liberación prolongada permite la administración del medicamento en una única dosis diaria. Idealmente, el medicamento debe tomarse al comienzo de las comidas. Se recomiendan las siguientes dosis diarias:

• 25 mg/kg para niños;
• 20–25 mg/kg para adolescentes;
• 20 mg/kg para adultos;
• 15–20 mg/kg para pacientes de edad avanzada.

Siempre que sea posible, el tratamiento con Valprocom 300 Crono debe iniciarse de forma progresiva. La dosis diaria inicial es de 10–15 mg/kg, que debe aumentarse cada 2–3 días hasta alcanzar la dosis diaria recomendada en aproximadamente una semana. Tras alcanzar la dosis necesaria del medicamento administrado como monoterapia, por ejemplo 15 mg/kg/día para pacientes de edad avanzada, 20 mg/kg/día para adultos o adolescentes, o 25 mg/kg/día para niños, puede ser necesario mantener un período de observación. Si la eficacia clínica en esta fase es satisfactoria, debe mantenerse dicha dosis.

En casos raros, especialmente en monoterapia, puede ser necesario utilizar dosis diarias superiores a 25 mg/kg para pacientes de edad avanzada, 30 mg/kg para adultos o adolescentes, o 35 mg/kg para niños.

Si estas dosis aún no permiten controlar las convulsiones, puede continuarse aumentando la dosis. Si la dosis diaria supera los 50 mg/kg, se recomienda dividirla en tres tomas, y en este caso son necesarios un seguimiento clínico adicional y controles de los parámetros del análisis bioquímico de sangre (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso de Valprocom 300 Crono en combinación con otros medicamentos antiepilépticos .
El inicio del tratamiento con valproato sódico debe hacerse de la misma manera que en la monoterapia de primera línea. La dosis diaria media suele ser similar a la recomendada para monoterapia. Sin embargo, en algunos casos puede ser necesario aumentar la dosis en 5–10 mg/kg en comparación con la dosis utilizada en monoterapia.

También debe tenerse en cuenta el efecto del medicamento Valprocom 300 Crono sobre otros medicamentos antiepilépticos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustitución de otro medicamento antiepiléptico por Valprocom 300 Crono .
Si se planea sustituir progresiva y completamente un medicamento antiepiléptico previamente utilizado por Valprocom 300 Crono, este último debe administrarse según las recomendaciones para la monoterapia de primera línea. La dosis de ciertos medicamentos previos, especialmente los barbitúricos, debe reducirse inmediatamente y luego disminuirse progresivamente hasta su suspensión total. Este proceso de retirada debe durar entre 2 y 8 semanas.

Episodios de manía en pacientes con trastornos bipolares .
La dosis inicial recomendada es de 20 mg/kg/día. Esta dosis debe aumentarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la dosis terapéutica mínima que permita obtener el efecto clínico deseado.

Por lo general, el efecto clínico deseado se alcanza con una concentración de valproato en plasma sanguíneo entre 45 y 125 µg/ml.

La dosis de mantenimiento recomendada en el tratamiento del trastorno bipolar es de 1000–2000 mg por día. En raras ocasiones, la dosis puede aumentarse hasta el nivel máximo de 3000 mg/día. La dosis debe ajustarse según la respuesta clínica individual.

Niños y adolescentes: no se han estudiado la eficacia ni la seguridad del valproato para el tratamiento de episodios de manía asociados a trastornos bipolares.

Para conocer el perfil de seguridad del valproato en niños, véase la sección «Reacciones adversas».

Prevención de recaídas de episodios de manía asociados a trastornos bipolares .
La dosis para la prevención de recaídas corresponde a la dosis eficaz más baja que permita un control adecuado de los síntomas de la manía aguda. No debe superarse la dosis diaria máxima de 3000 mg.

Pacientes con insuficiencia renal .
Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir una reducción de la dosis, mientras que los pacientes sometidos a hemodiálisis pueden necesitar un aumento de la dosis. El valproato sódico se elimina durante la diálisis (véase la sección «Sobredosis»). La dosis debe ajustarse según los resultados del seguimiento clínico del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

• Niños *.
  Para obtener información sobre el tratamiento de la epilepsia en niños, véanse las secciones «Indicaciones», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis».

En pacientes menores de 18 años, no se ha evaluado la eficacia ni la seguridad de Valprocom 300 Crono para el tratamiento de episodios maníacos asociados a trastornos bipolares.

*** Sobredosis ***.
La manifestación clínica de una sobredosis aguda significativa es coma, más o menos profundo, acompañado de hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, depresión de la función respiratoria, signos de acidosis metabólica, depresión miocárdica que conduce a hipotensión, colapso circulatorio o shock.

El pronóstico tras una sobredosis suele ser favorable. Sin embargo, se han descrito varios casos de sobredosis con desenlace letal.

Los síntomas pueden variar; se han notificado casos de inicio de crisis epilépticas con niveles elevados del medicamento en plasma sanguíneo. También se han descrito varios casos de aumento de la presión intracraneal asociado a edema cerebral.

En caso de sobredosis, puede presentarse hipernatremia debido a la presencia de sodio en la composición del valproato.

La atención de urgencia en condiciones hospitalarias debe incluir lavado gástrico si han transcurrido menos de 10–12 horas desde la ingestión del medicamento, y una observación cuidadosa del sistema cardiovascular y respiratorio.

En caso de sobredosis de valproato que cause hiperamonemia, puede administrarse carnitina por vía intravenosa para normalizar los niveles de amoníaco.

En casos aislados se ha utilizado con éxito naloxona. En sobredosis significativas, la hemodiálisis y la hemoperfusión han demostrado ser eficaces.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican por sistemas orgánicos; la frecuencia de su aparición se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (≥ 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos congénitos, familiares y genéticos.
Malformaciones congénitas y alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: anemia, trombocitopenia.

La administración de valproato puede provocar una disminución del nivel de plaquetas, generalmente dependiente de la dosis y de carácter transitorio (ver sección «Precauciones de uso. Análisis de sangre»).

Poco frecuentes: pancitopenia, leucopenia.

Raras: aplasia de médula ósea, aplasia eritroide, agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis (ver sección «Precauciones de uso. Análisis de sangre»).

Frecuencia desconocida: anomalía adquirida de Pelger-Huët (observada principalmente, aunque no exclusivamente, en el síndrome mielodisplásico).

Resultados de pruebas.

Raras: disminución de uno o más factores de coagulación, resultados patológicos en pruebas de coagulación (por ejemplo, prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de trombina, aumento del valor de la relación internacional normalizada [INR]). Se han publicado casos de trastorno de la coagulación compatibles con la enfermedad de von Willebrand tipo I (ver «Precauciones de uso. Análisis de sangre»).

Raras: deficiencia de biotina / deficiencia de biotinidasa.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuentes: temblor.

Frecuentes: trastornos extrapiramidales (a veces irreversibles), estupor, somnolencia, convulsiones, deterioro de la memoria, cefalea, nistagmo, náuseas o vértigo (tras la inyección intravenosa, el vértigo aparece generalmente a los pocos minutos y desaparece espontáneamente tras unos minutos más).

Poco frecuentes: coma, encefalopatía, letargo, síndrome de Parkinson reversible, ataxia, parestesia, empeoramiento de las convulsiones (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: diplopía, demencia reversible con atrofia cerebral, trastornos cognitivos.

Se han notificado varios casos de hiperactividad e irritabilidad al inicio del tratamiento, principalmente en niños.

Muy raras: se han notificado casos de efectos neurológicos como confusión mental (generalmente leve y transitoria) en pacientes que recibieron valproato sódico en combinación con otros medicamentos antiepilépticos, principalmente fenobarbital, sin introducción progresiva del fármaco.

Durante el tratamiento con valproato se han observado casos de estupor o letargo, que en ocasiones han conducido a coma transitorio o encefalopatía. Estos episodios pueden presentarse de forma aislada o acompañados de recurrencia de las convulsiones que motivaron el tratamiento, y suelen remitir tras la suspensión del fármaco o la reducción de la dosis. Estos efectos ocurren principalmente durante el tratamiento combinado (especialmente con fenobarbital o topiramato) o tras un aumento brusco de la dosis de valproato sódico.

Trastornos del oído y del oído interno.

Frecuentes: sordera (a veces irreversible).

Frecuencia desconocida: tinnitus.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino.

Poco frecuentes: derrame pleural (eosinofílico).

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos, enfermedad de encías (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor epigástrico, diarrea, que generalmente desaparecen tras unos días sin necesidad de suspender el fármaco. La frecuencia de estos trastornos puede reducirse significativamente mediante una introducción muy gradual del valproato (en forma de comprimidos recubiertos con película) y administrando el medicamento al comienzo de las comidas. En estos pacientes se recomienda tratamiento sintomático.

Poco frecuentes: pancreatitis, a veces con desenlace fatal, que requiere suspensión inmediata del fármaco (ver en la sección «Precauciones de uso» los subapartados «Pancreatitis» y «Niños»).

Se recomienda una evaluación médica oportuna (análisis de enzimas pancreáticas, otras pruebas pertinentes) en todos los pacientes que reciben valproato sódico / ácido valproico y presenten dolor abdominal agudo.

Trastornos hepatobiliares.

Frecuentes: afectación hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de afectación hepática grave, a veces con desenlace fatal, en pacientes cuyo tratamiento incluía valproato (ver secciones «Precauciones de uso. Riesgo de daño hepático» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Riesgo de daño hepático»).

Trastornos renales y del tracto urinario.

Frecuentes: incontinencia urinaria.

Poco frecuentes: insuficiencia renal.

Raras: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi, cuyo mecanismo fisiopatológico aún no está aclarado.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: hipersensibilidad, alopecia transitoria y/o dependiente de la dosis, lesiones de uñas y lecho ungueal.

Poco frecuentes: angioedema, erupción cutánea.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome DRESS (síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) o síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, alteraciones del crecimiento del cabello (como textura anormal del cabello, cambio de color del cabello, crecimiento anormal del cabello).

Frecuencia desconocida: hiperpigmentación.

Trastornos endocrinos.

Poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, hiperandrogenismo en mujeres (hirsutismo, virilización, acné, alopecia androgenética y/o aumento de los niveles de hormonas androgénicas).

Raras: hipotiroidismo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Frecuencia desconocida: alteraciones en los niveles de hormonas sexuales (por ejemplo, testosterona, hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante y prolactina) (ver también «Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias» más adelante y sección «Datos de estudios preclínicos»).

Trastornos metabólicos y nutricionales.

Frecuentes: aumento de peso (en un 5-10 % de los pacientes), especialmente en adolescentes y mujeres jóvenes. Dado que el aumento de peso puede empeorar los síntomas clínicos del síndrome de ovario poliquístico, es necesario controlar cuidadosamente el peso corporal.

Frecuentes: hiponatremia.

Raras: hiperamonemia* (ver sección «Precauciones de uso»), obesidad.

* Se han notificado casos aislados de hiperamonemia moderada sin alteraciones significativas en las pruebas habituales de función hepática. En ausencia de síntomas clínicos, no es necesario interrumpir el tratamiento. Sin embargo, si la hiperamonemia se acompaña de síntomas neurológicos, se requieren pruebas adicionales (ver también en la sección «Precauciones de uso» los subapartados «Insuficiencia de enzimas del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia» y «Pacientes con riesgo de deficiencia de carnitina»).

Frecuencia desconocida: deficiencia de carnitina (ver también secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidas quistes y pólipos).

Raras: síndrome mielodisplásico.

Trastornos vasculares.

Frecuentes: hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: vasculitis.

Trastornos generales.

Poco frecuentes: edemas periféricos leves, hipotermia.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Frecuentes: dismenorrea.

Poco frecuentes: amenorrea (ver «Trastornos endocrinos» anteriormente, así como secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia. Fertilidad» y «Datos de estudios preclínicos»).

Frecuencia desconocida: infertilidad en hombres, ovario poliquístico, alteraciones en el espermiograma. Se han notificado casos de reducción del volumen testicular, aunque no se ha podido establecer claramente una relación con el valproato (ver «Trastornos endocrinos» anteriormente, así como secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia. Fertilidad» y «Datos de estudios preclínicos»).

Trastornos del sistema músculo-esquelético, del tejido conjuntivo y de los huesos.

Poco frecuentes: disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis, fracturas en pacientes que han recibido tratamiento prolongado con valproato. El mecanismo por el cual el valproato afecta al metabolismo óseo no está definido.

Raras: lupus eritematoso sistémico, rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos psiquiátricos.

Frecuentes: confusión mental, alucinaciones, agresión*, excitación*, trastorno de atención*.

Raras: comportamiento anormal*, hiperactividad psicomotriz*, dificultades de aprendizaje*.

*Estos efectos se observan principalmente en niños.

Niños.

El perfil de seguridad del valproato en niños es similar al de los adultos, aunque algunas reacciones adversas son más graves o se presentan principalmente en niños. Existe un riesgo aumentado de daño hepático grave en lactantes y niños pequeños, especialmente menores de 3 años. Los niños pequeños también tienen un riesgo aumentado de desarrollar pancreatitis. Estos riesgos disminuyen con la edad (ver sección «Precauciones de uso»). Los trastornos psiquiátricos, como agresión, excitación, trastorno de atención, comportamiento anormal, hiperactividad psicomotriz y dificultades de aprendizaje, se observan principalmente en niños.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años. No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C. No refrigerar ni congelar.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 1, 3 o 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «Farma Start».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 03124, ciudad de Kiev, bulevar Vatslava Havela, 8.

En caso de aparición de efectos adversos o preguntas sobre la seguridad del medicamento, rogamos contactar con el departamento de farmacovigilancia de S.L. «ASINO UCRANIA» en la dirección: bulevar Vatslava Havela, 8, ciudad de Kiev, 03124, teléfono/fax: +38 044 281 2333.