Valprocom 300 Chrono

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE VALPROCOM 300 Chrono

Composizione:

Principi attivi: valproato di sodio/acido valproico;

Ogni compressa di Valprocom 300 Chrono contiene 200 mg di valproato di sodio e 87 mg di acido valproico (equivalente a 300 mg di valproato di sodio per compressa);

Eccipienti: etilcellulosa, copolimero di metacrilato ammonio (tipo B), biossido di silicio colloidale anidro, rivestimento per film (idrossipropilmetilcellulosa, glicerina, copolimero di metacrilato ammonio (tipo A), dispersione di poliacrilato, polietilenglicole 1500, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, con linea di frattura su un lato, rivestite con un film di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Derivati degli acidi grassi.

Codice ATC N03A G01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

È noto che, negli studi farmacologici sugli animali, il valproato inibisce diversi tipi di convulsioni sperimentalmente indotte (generalizzate e focali). Analogamente, anche nell'uomo l'effetto antiepilettico del valproato può manifestarsi in diversi tipi di epilessia. Il valproato agisce probabilmente potenziando l'attività GABA-ergica, inibendo o limitando la diffusione dell'impulso elettrico.

In alcuni studi in vitro è stata osservata un'azione stimolante del valproato sulla replicazione dell'HIV-1. Tuttavia, tale effetto non è molto marcato e non è riproducibile in tutti gli esperimenti. Le conseguenze cliniche di questa osservazione nei pazienti infetti da HIV-1 sono sconosciute. Questi dati devono essere considerati durante la valutazione del carico virale in caso di somministrazione di valproato di sodio a pazienti infetti da HIV-1.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità del valproato nel plasma dopo somministrazione orale è di circa il 100%.

Il medicinale Valprocom 300 Chrono è presente nel plasma sotto forma di acido valproico.

Il medicinale Valprocom 300 Chrono viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. Il suo assorbimento è costante e prolungato. Di conseguenza, non si verificano picchi di concentrazione plasmatica del farmaco e le concentrazioni terapeutiche dell'acido valproico sono meglio mantenute nel tempo.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione dell'acido valproico è principalmente limitato al sangue e al liquido extracellulare, tra i quali avviene uno scambio rapido. L'acido valproico si lega prevalentemente all'albumina plasmatica.

Il legame proteico è dipendente dalla dose e soggetto a saturazione. Con livelli plasmatici totali del farmaco compresi tra 40 e 100 mg/l, generalmente il 6-15% dell'acido valproico è presente in forma libera.

La concentrazione dell'acido valproico nel liquido cerebrospinale è simile a quella della sua frazione libera nel plasma (circa il 10%).

L'acido valproico viene eliminato durante la dialisi, ma la frazione rimossa è trascurabile (circa il 10%) a causa del legame dell'ingrediente attivo all'albumina.

L'acido valproico attraversa la barriera placentare (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento») sia negli animali che nell'uomo.

Negli animali, il valproato attraversa la barriera placentare in quantità simili a quelle osservate nell'uomo.

In alcune pubblicazioni è stata valutata la concentrazione del valproato nel cordone ombelicale dei neonati durante il parto nell'uomo. La concentrazione del valproato nel siero del cordone ombelicale, corrispondente alla concentrazione nel feto, era simile o leggermente superiore rispetto a quella nel corpo della madre.

Dopo somministrazione di 300 mg di valproato a donne in allattamento, l'acido valproico è stato escreto nel latte materno (1-10% della concentrazione totale nel siero sanguigno).

Sono necessari circa 3-4 giorni, e talvolta più a lungo, per raggiungere una concentrazione stazionaria dell'acido valproico nel siero sanguigno all'inizio di un trattamento prolungato con Valprocom 300 Chrono.

Il range terapeutico efficace per la concentrazione plasmatica dell'acido valproico è generalmente considerato compreso tra 40 e 100 mg/l (278-694 µmol/l). Se il livello totale di acido valproico nel plasma supera stabilmente i 150 mg/l (1040 µmol/l), è necessario ridurre la dose giornaliera.

Metabolismo.

Il metabolismo del medicinale Valprocom 300 Chrono avviene principalmente nel fegato. I principali percorsi metabolici sono la coniugazione con acido glucuronico e la beta-ossidazione. A differenza della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici, il valproato di sodio non accelera la propria degradazione né quella di altre sostanze, come gli estrogeni-progestinici. Questa proprietà indica che non induce gli enzimi appartenenti al sistema metabolico del citocromo P450.

Eliminazione.

Durante un trattamento prolungato, la semivita media di eliminazione dell'acido valproico dal plasma negli adulti è di 10,6 ore (ma può variare da 5 a 20 ore), che costituisce la base per uno schema posologico due volte al giorno. Nei neonati a termine, la semivita è di 20-30 ore. Tuttavia, tende rapidamente a raggiungere i valori tipici degli adulti man mano che il neonato cresce. L'acido valproico viene eliminato principalmente attraverso i reni. Una piccola frazione rimane inalterata, ma la maggior parte viene ritrovata nell'urina sotto forma di metaboliti.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

In pazienti con insufficienza renale.

Il legame all'albumina è ridotto. Pertanto, si deve considerare l'aumento della frazione libera di acido valproico nel plasma e ridurre di conseguenza la dose.

In pazienti anziani.

Sono state osservate modifiche nei parametri farmacocinetici, ma di entità trascurabile.

Pertanto, la risposta clinica del paziente (controllo delle crisi) è determinante per la scelta della dose.

Dati degli studi preclinici.

Negli studi sugli animali è stata osservata un'azione teratogena del farmaco nei topi, nei ratti e nei conigli.

<Mutagenesi. I risultati degli studi di genotossicità, riguardanti l'induzione di mutazioni geniche e aberrazioni cromosomiche, non hanno indicato effetti genotossici del valproato in vitro (test di Ames), nelle cellule di linfoma murino L5178Y nel locus della timidina chinasi (analisi del linfoma murino). Non è stata inoltre osservata induzione dell'attività di riparazione del DNA nelle colture primarie di epatociti di ratto. In vivo, dopo somministrazione orale, il valproato non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo di ratto né effetti letali dominanti nei topi.

Tuttavia, alcune pubblicazioni riportano un aumento dei casi di danno al DNA e cromosomico (rottura dei filamenti di DNA, aberrazioni cromosomiche o micronuclei) nei roditori dopo somministrazione intraperitoneale di valproato. Tuttavia, l'importanza di questi risultati, ottenuti dopo somministrazione intraperitoneale, è sconosciuta.

È stato osservato un aumento statisticamente significativo della frequenza dello scambio di cromatidi fratelli (SCE) nei pazienti che assumevano valproato, rispetto a soggetti sani non trattati con valproato. Tuttavia, questi risultati potrebbero essere imprecisi a causa dell'influenza di determinati fattori. Due studi pubblicati sulla frequenza di SCE in pazienti con epilessia trattati con valproato, rispetto a pazienti non trattati, hanno riportato risultati contrastanti. L'importanza biologica dell'aumento della frequenza di SCE è sconosciuta.

<Cancerogenesi. Sono stati condotti studi biennali sulla cancerogenesi su topi e ratti che ricevevano dosi orali di valproato di circa 80 e 160 mg/kg/giorno (dosi massime tollerate per queste specie, ma inferiori alla dose massima raccomandata per l'uomo sulla base della superficie corporea). Nei ratti maschi sono state osservate sarcomi sottocutanei, e nei topi maschi carcinomi epatocellulari e adenomi bronchiolari-alveolari con frequenza leggermente superiore rispetto ai gruppi di controllo in studi paralleli, ma comunque paragonabili ai valori di controllo. Pertanto, il valproato di sodio non è considerato cancerogeno.

<Toxicità riproduttiva.

Sviluppo embrionale e fetale e postnatale.

Effetti teratogeni (malformazioni di diversi apparati) ed embriotossici sono stati dimostrati nei topi, nei ratti, nei conigli e nelle scimmie.

Sono stati riportati alterazioni del comportamento nella prima generazione di topi e ratti dopo esposizione in utero a dosi clinicamente rilevanti di valproato. Nei topi sono state inoltre osservate alterazioni comportamentali nella seconda e terza generazione, sebbene nella terza generazione fossero meno marcate, dopo esposizione acuta in utero nella prima generazione. L'importanza di questi risultati per l'uomo è sconosciuta.

<Fertilità.

Negli studi di tossicità subcronica e cronica con somministrazione ripetuta di valproato sono stati riportati degenerazione/atrofia dei testicoli o anomalie della spermatogenesi e riduzione della massa testicolare in ratti e cani adulti dopo somministrazione orale alle dosi di 400 mg/kg/giorno e 150 mg/kg/giorno rispettivamente, mentre non sono stati osservati effetti avversi sui testicoli alle dosi di 270 mg/kg/giorno nei ratti adulti e 90 mg/kg/giorno nei cani adulti.

In uno studio sulla fertilità condotto su ratti, il valproato alle dosi fino a 350 mg/kg/giorno non ha influenzato la funzione riproduttiva dei maschi. Con dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/giorno) non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili. Una riduzione della massa testicolare è stata osservata solo a dosi superiori alla dose massima tollerata (da 240 mg/kg/giorno per via intraperitoneale o endovenosa), senza correlati istopatologici. L'importanza della sensibilità dei testicoli all'effetto del valproato nella popolazione pediatrica è sconosciuta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'indicazione principale all'uso del medicinale Valprocom 300 Chrono, preferibilmente come monoterapia, è l'epilessia generalizzata primaria: assenze epilettiche semplici/epilessia assenziale, mioclonie bilaterali massicce, crisi generalizzate tonico-cloniche con o senza componente mioclonica, forme fotosensibili di epilessia.

È inoltre efficace, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci antiepilettici, nelle seguenti condizioni:

• epilessia secondariamente generalizzata, in particolare la sindrome di West (spasmi nei bambini molto piccoli) e la sindrome di Lennox-Gastaut;
• epilessia parziale con sintomatologia semplice o complessa (forme psicosensoriali, forme psicomotorie);
• epilessia con generalizzazione secondaria;
• forme miste di epilessia (generalizzate e parziali).

Trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi affettivi bipolari, in presenza di controindicazioni all'uso o di intolleranza al litio.

Prevenzione delle ricadute di episodi distimici in adulti con disturbo bipolare che hanno mostrato risposta terapeutica al valproato durante il trattamento degli episodi maniacali.

Controindicazioni.

Trattamento dell'epilessia.

È controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esistano alternative terapeutiche e la paziente sia stata adeguatamente informata sui rischi (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

È controindicato nelle bambine e nelle donne in età fertile se non sono soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Trattamento e prevenzione dei disturbi bipolari.

È controindicato nelle donne in gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

È controindicato nelle donne in età fertile se non sono soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Tutte le indicazioni

Epatite acuta o epatite cronica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Epatite grave in anamnesi personale o familiare, specialmente se indotta da farmaci.

Pancreatite (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Ipersensibilità al valproato, divalproato, valpromide o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale in anamnesi.

Porfiria epatica.

Il valproato è controindicato nei pazienti con noti disturbi mitocondriali causati da mutazioni nel gene nucleare che codifica la polimerasi gamma mitocondriale, ad esempio nella sindrome di Alpers-Huttenlocher, nei bambini di età inferiore a due anni in cui si sospetti un disturbo legato alla polimerasi gamma, e nei pazienti con anamnesi di alterazioni del ciclo dell'ornitina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Carenza enzimatica nel ciclo dell'urea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Non utilizzare in combinazione con l'erba di San Giovanni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È controindicato nei pazienti con deficit sistemico primario di carnitina associato ad ipocarnitinemia non corretta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicate.

Erba di San Giovanni. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dell'efficacia dell'anticonvulsivante.

Effetto del valproato su altri medicinali. L'acido valproico inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2C9 e CYP3A. Per questo motivo possono verificarsi effetti metabolici prevedibili. Le interazioni particolarmente rilevanti sono le seguenti:

Neurolittici, inibitori della MAO, antidepressivi e benzodiazepine. Il medicinale Valprocom 300 Chrono può potenziare l'effetto di altri farmaci neurotropi come neurolittici, inibitori della monoaminoossidasi (MAO), antidepressivi e benzodiazepine. È pertanto necessario un monitoraggio clinico e, probabilmente, un aggiustamento della dose.

Litio. Il medicinale Valprocom 300 Chrono non influenza i livelli di litio nel siero.

Fenobarbital. Il medicinale Valprocom 300 Chrono aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) e può indurre effetti sedativi, specialmente nei bambini. Si raccomanda pertanto un monitoraggio clinico durante i primi 15 giorni di terapia combinata e una riduzione immediata della dose di fenobarbital in caso di comparsa di sedazione; se necessario, si devono determinare i livelli plasmatici di fenobarbital.

Primidone. Il medicinale Valprocom 300 Chrono aumenta i livelli plasmatici di primidone, aggravando i suoi effetti collaterali (effetto sedativo). Questa interazione si attenua con l'uso prolungato. Si raccomanda un monitoraggio clinico, specialmente all'inizio della terapia combinata, con eventuale aggiustamento della dose.

Fenitoina. Durante l'assunzione di Valprocom 300 Chrono si riducono le concentrazioni plasmatiche totali di fenitoina. In particolare, ciò porta ad un aumento della frazione libera di fenitoina con possibili segni di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame alle proteine plasmatiche e ne rallenta il catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto un monitoraggio clinico. Nella determinazione dei livelli plasmatici di fenitoina si deve prestare particolare attenzione alla sua forma libera.

Carbamazepina. Sono stati riportati casi di tossicità clinica con l'uso concomitante di valproato/acido valproico e carbamazepina, poiché il valproato/acido valproico può potenziare gli effetti tossici della carbamazepina. È indicato un attento monitoraggio clinico, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche e l'aggiustamento della dose di entrambi gli anticonvulsivanti.

Lamotrigina. Il medicinale Valprocom 300 Chrono riduce il metabolismo della lamotrigina e ne raddoppia quasi il tempo medio di emivita. Questa interazione può potenziare la tossicità della lamotrigina, in particolare causando reazioni cutanee gravi. Sono stati riportati diversi casi di reazioni cutanee serie, sviluppatesi entro le prime 6 settimane di terapia combinata, in parte migliorati dopo la sospensione della terapia e talvolta solo dopo un trattamento specifico. È necessario un attento monitoraggio clinico del paziente e, se necessario, un aggiustamento della dose (riduzione della dose di lamotrigina).

Penemi. Esiste il rischio di crisi epilettiche per rapida riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico, che possono scendere al di sotto del limite di rilevabilità.

Zidovudina. Durante l'uso concomitante di valproato/acido valproico possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di zidovudina, aumentando il rischio di tossicità.

Felbamato. Durante l'uso concomitante di Valprocom 300 Chrono, l'indice medio di eliminazione del felbamato può ridursi di circa il 16%.

Olanzapina. L'acido valproico può ridurre le concentrazioni plasmatiche di olanzapina.

Rufinamide. Possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di rufinamide, correlato alle concentrazioni di acido valproico. È necessaria cautela, specialmente nei bambini, poiché questo effetto è più marcato in questa popolazione.

Quetiapina. Possibile aumento del rischio di neutropenia/leucopenia.

Propofol. Possibile aumento dei livelli plasmatici di propofol. Nell'uso concomitante con valproato si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose di propofol.

Nimodipina. L'uso concomitante di nimodipina e acido valproico può aumentare la concentrazione plasmatica di nimodipina del 50%.

Effetto di altri medicinali sull'acido valproico.

Farmaci antiepilettici. Durante l'uso di farmaci antiepilettici con effetto induttore enzimatico (inclusi fenitoina, fenobarbital, primidone, carbamazepina) si riduce la concentrazione plasmatica di acido valproico. In caso di terapia combinata, le dosi devono essere aggiustate in base alla risposta clinica e ai livelli plasmatici.

L'uso concomitante di felbamato e acido valproico può ridurre il clearance dell'acido valproico del 22-50%, portando così a un aumento dose-dipendente delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico. È necessario un monitoraggio dei livelli plasmatici del farmaco.

Nel caso di associazione di Valprocom 300 Chrono con fenitoina o fenobarbital, può aumentare la concentrazione plasmatica di un metabolita dell'acido valproico. Per questo motivo i pazienti in trattamento con entrambi i farmaci devono essere attentamente monitorati per sintomi di iperamonemia.

Meflochina. L'uso concomitante di meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico e ha un effetto pro-convulsivante. Esiste pertanto il rischio di crisi epilettiche durante la terapia combinata.

Farmaci con elevato legame proteico. L'uso concomitante di Valprocom 300 Chrono e sostanze con elevato legame proteico (ad esempio con acido acetilsalicilico) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico non legato.

Cimetidina o eritromicina. L'uso concomitante con cimetidina o eritromicina può aumentare i livelli plasmatici di acido valproico (per inibizione del metabolismo epatico).

Carbapenemi. Sono stati riportati cali dei livelli plasmatici di acido valproico con l'uso concomitante di carbapenemi (ad esempio panipenem, meropenem, imipenem): i livelli di acido valproico diminuiscono del 60-100% entro due giorni, talvolta accompagnati da crisi epilettiche. A causa della rapidità e dell'entità della riduzione dei livelli di acido valproico, le conseguenze dell'interazione tra acido valproico e carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico sono considerate imprevedibili. Si deve evitare l'uso concomitante di Valprocom 300 Chrono con carbapenemi in pazienti il cui stato è stato stabilizzato con acido valproico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»). Se non è possibile evitare il trattamento con questi antibiotici, è necessario intensificare il monitoraggio dei livelli plasmatici di acido valproico.

Rifampicina. Durante l'uso di rifampicina può ridursi il livello plasmatico di acido valproico, causando un effetto terapeutico insufficiente. Potrebbe quindi essere necessario aggiustare la dose di valproato quando somministrato contemporaneamente alla rifampicina.

Inibitori della proteasi. L'uso concomitante con inibitori della proteasi come lopinavir e ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di valproato.

Colestiramina. L'uso concomitante con colestiramina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di valproato.

Farmaci contenenti estrogeni. Il valproato non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali poiché non induce enzimi. Tuttavia, è stato dimostrato che gli estrogeni e i farmaci contenenti estrogeni inducono l'attività dell'enzima uridina difosfo glucuronosiltransferasi (UGT) in vitro e in vivo. Gli enzimi UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 sono responsabili del 40% della biotrasformazione dell'acido valproico.

Studi farmacocinetici, pubblicazioni scientifiche e studi post-registrazione hanno dimostrato che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni possono aumentare il clearance del valproato, riducendone potenzialmente la concentrazione plasmatica e l'efficacia terapeutica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Metamizolo. Il metamizolo è un induttore di alcuni isoenzimi del citocromo P450 e un potenziale induttore delle UGT coinvolte nella biotrasformazione del valproato. Pertanto, il metamizolo può ridurre le concentrazioni plasmatiche di valproato con conseguente riduzione dell'efficacia terapeutica. Durante l'uso concomitante di valproato e metamizolo, il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o degli episodi maniacali) e avviare un monitoraggio regolare dei livelli plasmatici di valproato. In caso di riduzione dei livelli plasmatici di valproato, ricaduta delle crisi epilettiche o episodi maniacali, la dose deve essere aggiustata in base alla risposta clinica e ai livelli plasmatici del farmaco.

Metotrexato. Sono stati riportati casi di marcata riduzione dei livelli plasmatici di valproato e comparsa di sintomi clinici come crisi epilettiche, poche ore dopo l'assunzione di metotrexato. Durante l'uso concomitante di valproato e metotrexato, il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o degli episodi maniacali) e avviare un monitoraggio regolare dei livelli plasmatici di valproato.

Altre interazioni.

Rischio di epatotossicità. Si deve evitare l'uso concomitante di salicilati nei bambini a causa del rischio di epatotossicità (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

L'uso concomitante di valproato e terapia anticonvulsivante combinata aumenta il rischio di epatotossicità, specialmente nei bambini molto piccoli (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»). Durante la terapia combinata con valproato e altri farmaci anticonvulsivanti potenzialmente epatotossici, il medico deve monitorare la funzionalità epatica con esami clinici e di laboratorio. In caso di alterazioni significative degli indici epatici, si deve ridurre la dose o interrompere il trattamento con valproato e/o con i farmaci concomitanti potenzialmente epatotossici.

Farmaci potenzialmente epatotossici e alcol possono aumentare l'epatotossicità dell'acido valproico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Cannabidiolo. Negli studi clinici e nelle pubblicazioni scientifiche sono stati riportati aumenti dei livelli di ALT [alanina aminotransferasi] e AST [aspartato aminotransferasi] fino a 3 volte il limite superiore della norma in pazienti di diverse età che assumevano cannabidiolo in dosi da 10 a 25 mg/kg e valproato contemporaneamente. Il rischio di aumento delle transaminasi dipende dall'età del paziente (i bambini più piccoli sono più vulnerabili), dalla dose di cannabidiolo e dai valori basali delle transaminasi. Inoltre, l'assunzione concomitante di clonazepam rappresenta un ulteriore fattore di rischio per l'aumento delle transaminasi. È stato inoltre riportato che l'uso concomitante di valproato e cannabidiolo aumenta la frequenza di trombocitopenia, diarrea e perdita di appetito.

Durante la terapia combinata con valproato e cannabidiolo, i medici devono monitorare la funzionalità epatica (specialmente in caso di uso concomitante di clonazepam) e il numero di piastrine (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso») mediante esami clinici e/o di laboratorio. In caso di alterazioni significative, si deve ridurre la dose o interrompere il trattamento con valproato e/o cannabidiolo (vedi sottosezioni «Gravi disturbi della funzionalità epatica», «Bambini» della sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Antagonisti della vitamina K. Poiché l'acido valproico non induce generalmente enzimi, il suo uso non riduce le concentrazioni plasmatiche totali di estrogeni e progestinici nelle donne che usano contraccettivi ormonali.

Per lo stesso motivo, l'uso di acido valproico non riduce neppure i livelli plasmatici totali di antagonisti della vitamina K.

Tuttavia, durante l'assunzione di Valprocom 300 Chrono è possibile un aumento della frazione libera di warfarin, poiché il warfarin viene spostato competitivamente dai suoi siti di legame all'albumina. È pertanto necessario un monitoraggio intensificato del tempo di protrombina durante il trattamento con antagonisti della vitamina K.

Topiramato e acetazolamide. L'uso concomitante di valproato con topiramato o acetazolamide è associato a encefalopatia e/o iperamonemia. I pazienti in trattamento con questi due farmaci devono essere attentamente monitorati per sintomi di encefalopatia iperammonemica.

Medicinali coniugati con pivalato.

Non è raccomandato l'uso concomitante di valproato con medicinali coniugati con pivalato che riducono i livelli di carnitina (ad esempio cefditorene pivoxil, addefovir dipivoxil, pivmecilinam), poiché ciò può portare a ipocarnitinemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso. Pazienti a rischio di carenza di carnitina»). Se l'uso concomitante non può essere evitato, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ipocarnitinemia.

Clozapina. Il trattamento concomitante con valproato e clozapina può aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta da clozapina. In caso di necessità di uso concomitante di valproato e clozapina, è richiesto un attento monitoraggio specifico per entrambi gli effetti.

Caratteristiche di impiego.

Programma di prevenzione della gravidanza.

A causa dell'elevato potenziale teratogeno dell'acido valproico, i bambini esposti a questo principio attivo in utero presentano un elevato rischio di malformazioni congenite e disturbi neurologici (vedere il paragrafo «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento»).

Il medicinale Valprocom 300 Chrono è controindicato nei seguenti casi:

Trattamento dell’epilessia.

• Il medicinale Valprocom 300 Chrono è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esistano alternative terapeutiche e la paziente sia stata adeguatamente informata sui rischi (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento»).
• Il medicinale Valprocom 300 Chrono è controindicato nelle bambine e nelle donne in età fertile se non sono soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento»).

Trattamento e prevenzione dei disturbi bipolari.

• Il medicinale Valprocom 300 Chrono è controindicato nelle donne in stato di gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento»).
• Il medicinale Valprocom 300 Chrono è controindicato nelle donne in età fertile se non sono soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento»).

Condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza.

Il medico prescrittore deve:

• valutare in ogni caso le circostanze individuali, coinvolgendo obbligatoriamente la paziente nella discussione, garantendone la partecipazione, discutere le opzioni terapeutiche e assicurare la comprensione dei rischi e delle misure necessarie per minimizzarli;
• valutare la possibilità di gravidanza in tutte le pazienti;
• assicurarsi che la paziente comprenda e sia consapevole dei rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, in particolare l'entità di tali rischi per i bambini esposti in utero all'acido valproico;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di effettuare un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento e, se necessario, durante il trattamento;
• consigliare alla paziente di utilizzare metodi contraccettivi e verificare la capacità della paziente di aderire all'uso continuativo di metodi contraccettivi efficaci (ulteriori informazioni nel sottoparagrafo «Contraccezione» riportato più avanti) per tutta la durata del trattamento con acido valproico;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di un controllo periodico (almeno annuale) da parte di un medico specialista esperto nel trattamento dell'epilessia o dei disturbi bipolari;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di rivolgersi al medico se prevede una gravidanza, per discutere tempestivamente tale questione e passare a terapie alternative prima del concepimento e prima di interrompere l'uso di metodi contraccettivi;
• assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di insorgenza di gravidanza;
• consegnare alla paziente il foglietto illustrativo informativo;
• assicurarsi che la paziente comprenda i pericoli e le precauzioni necessarie associate all'uso dell'acido valproico (Modulo di informazione annuale sui rischi).

Queste condizioni si applicano anche alle donne che attualmente non sono sessualmente attive, salvo nei casi in cui, a giudizio del medico, esistano motivi convincenti per escludere il rischio di gravidanza.

Il farmacista deve assicurarsi che:

• a ogni dispensazione di acido valproico, alla paziente venga consegnata la tessera paziente e che la paziente comprenda le informazioni in essa contenute;
• alla paziente venga raccomandato di non interrompere l'assunzione di acido valproico e di rivolgersi immediatamente a uno specialista in caso di progettazione di una gravidanza o di sospetto di gravidanza.

Bambine.

• Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle bambine comprendano la necessità di rivolgersi immediatamente allo specialista non appena la bambina in trattamento con acido valproico inizia le mestruazioni.
• Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle bambine ricevano informazioni complete sui rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, compresa l'entità di tali rischi per i bambini esposti all'acido valproico durante lo sviluppo in utero.
• Nelle pazienti in cui sono già iniziate le mestruazioni, il medico prescrittore deve effettuare annualmente una rivalutazione della necessità del trattamento con acido valproico e considerare la possibilità di prescrivere terapie alternative. Se l'acido valproico è l'unico trattamento accettabile, si dovrà discutere la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e tutte le altre condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza. Lo specialista deve adottare tutte le misure possibili per passare le bambine a terapie alternative prima della pubertà o dell'età adulta.

Test di gravidanza. Prima dell'inizio della terapia con acido valproico è necessario escludere una gravidanza. Il trattamento con acido valproico non deve essere iniziato in donne in età fertile se non è stato ottenuto un risultato negativo al test di gravidanza effettuato sul plasma, approvato da un operatore sanitario, per evitare un uso non intenzionale del medicinale durante la gravidanza. Tale test di gravidanza deve essere ripetuto a intervalli regolari durante il trattamento.

Contraccezione. Le donne in età fertile a cui viene prescritto l'acido valproico devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci in modo continuativo per tutta la durata del trattamento con acido valproico. A queste pazienti deve essere fornita un'informazione completa sulla prevenzione della gravidanza e devono essere indirizzate a una consulenza contraccettiva se non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un metodo indipendente dall'utente, come un dispositivo intrauterino o un impianto) oppure due metodi contraccettivi complementari, di cui uno deve essere un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni caso, devono essere valutate le circostanze individuali coinvolgendo la paziente nella discussione, per garantirne la partecipazione attiva e l'aderenza alle misure preventive scelte. Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace.

Controllo annuale della terapia da parte dello specialista. Lo specialista deve rivalutare almeno annualmente se l'acido valproico sia il trattamento più appropriato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo di informazione annuale sui rischi all'inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale e assicurarsi che la paziente comprenda le informazioni in esso contenute. Il Modulo di informazione annuale sui rischi deve essere debitamente compilato e firmato dal medico prescrittore e dalla paziente (o dal suo rappresentante legale).

Pianificazione della gravidanza. Per quanto riguarda l'uso nell'epilessia, se una donna prevede una gravidanza, uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia deve rivalutare il trattamento con acido valproico e considerare la possibilità di utilizzare terapie alternative. Devono essere adottate tutte le misure possibili per passare la paziente a terapie alternative accettabili prima del concepimento e prima di interrompere l'uso di metodi contraccettivi (vedere il paragrafo «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento»). Se tale passaggio non è possibile, la donna deve ricevere consulenze aggiuntive sui rischi associati all'acido valproico per il feto, al fine di fornirle informazioni adeguate per prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare.

Per quanto riguarda l'uso nei disturbi bipolari, se una donna prevede una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nel trattamento del disturbo bipolare e la terapia con acido valproico deve essere interrotta e, se necessario, sostituita con un trattamento alternativo (farmacologico o non farmacologico) prima del concepimento e prima dell'interruzione della contraccezione.

Gravidanza. Se una donna in trattamento con acido valproico diventa incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per una rivalutazione del trattamento con acido valproico e per considerare la possibilità di terapie alternative. Le pazienti in stato di gravidanza e i loro partner che hanno assunto acido valproico durante la gravidanza devono essere indirizzati a uno specialista in teratologia per una valutazione e consulenza sul trattamento con il medicinale durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento»).

Materiali informativi. Per aiutare i professionisti sanitari e i pazienti a evitare l'uso di acido valproico durante la gravidanza, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce materiali educativi che forniscono ulteriori avvertenze sulla teratogenicità (capacità di causare malformazioni congenite) e sulla fetotossicità (capacità di causare disturbi dello sviluppo del sistema nervoso) dell'acido valproico e istruzioni sull'uso dell'acido valproico nelle donne in età fertile, nonché informazioni dettagliate sui requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza. Il foglietto illustrativo informativo e la tessera paziente devono essere consegnati a tutte le donne in età fertile che assumono acido valproico.

È necessario utilizzare, compilare e firmare debitamente il Modulo di informazione annuale sui rischi all'inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale della terapia con acido valproico da parte dello specialista, sia dalla donna che prevede una gravidanza sia da quella incinta.

Uso nei pazienti maschi in età fertile

I dati di uno studio osservazionale retrospettivo condotto in due paesi indicano una tendenza all'aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurocomportamentale (NSD) nei bambini nati da pazienti maschi che assumevano valproati nei tre mesi precedenti e/o durante il concepimento, rispetto a quelli che assumevano lamotrigina o levetiracetam (vedere il paragrafo «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento»). Il rischio per i bambini concepiti da pazienti maschi che hanno interrotto l'assunzione di valproati almeno tre mesi prima del concepimento (per completare un nuovo ciclo di spermatogenesi senza esposizione all'acido valproico) non è noto. Nonostante i limiti dello studio, come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare il paziente maschio su questo rischio potenziale (vedere il paragrafo «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento») e sulle misure preventive da adottare. Il medico deve discutere con il paziente la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, in particolare per la sua partner sessuale, durante l'assunzione di acido valproico e per almeno tre mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il medico deve inoltre informare il paziente maschio che:

• non deve donare sperma durante l'assunzione di acido valproico e per almeno tre mesi dopo l'interruzione del trattamento;
• se il paziente maschio prevede di concepire un figlio, deve consultare uno specialista prima di interrompere la contraccezione, per discutere alternative terapeutiche;
• in caso di gravidanza della partner, la coppia deve consultare tempestivamente i medici competenti se il bambino è stato concepito dal partner maschio durante l'assunzione di acido valproico o entro tre mesi dall'interruzione del trattamento, al fine di valutare i rischi e ricevere raccomandazioni.

I pazienti maschi devono essere informati sulla necessità di un controllo periodico (almeno annuale) della terapia da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia o del disturbo bipolare. Lo specialista deve verificare almeno una volta all'anno se l'acido valproico rimanga il trattamento più efficace per il paziente. Durante tale controllo, lo specialista deve assicurarsi che il paziente comprenda pienamente i rischi, comprenda le informazioni fornite e le misure preventive necessarie nell'uso di acido valproico. Deve essere fornita una versione aggiornata del foglietto illustrativo sull'uso di acido valproico a tutti i pazienti maschi in età fertile. Il paziente deve firmare il Modulo di informazione annuale sui rischi, che include la conferma della ricezione delle istruzioni sull'uso, all'inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale da parte dello specialista. I materiali informativi sono disponibili per i professionisti sanitari e i pazienti maschi. La tessera paziente viene consegnata a ogni nuova prescrizione di acido valproico.

Rischio di epatotossicità.

Condizioni di insorgenza. Sono noti casi di grave epatotossicità, talvolta con esito fatale. L'esperienza mostra che il rischio più elevato si verifica nei neonati e nei bambini fino ai 3 anni di età con grave epilessia, in particolare nei bambini con encefalopatia, ritardo mentale e/o malattie metaboliche o degenerative geneticamente determinate, inclusi i disturbi mitocondriali come la carenza di carnitina, i disturbi del ciclo dell'urea, le mutazioni del gene della DNA polimerasi gamma mitocondriale (POLG), nonché durante la terapia antiepilettica combinata, compreso l'uso di cannabidiolo.

Nei bambini di età superiore ai 3 anni, questo rischio diminuisce significativamente e si riduce progressivamente con l'età (vedere il paragrafo «Caratteristiche di impiego. Bambini»).

Nella maggior parte dei casi, l'epatotossicità si manifesta entro i primi 6 mesi di trattamento, più spesso tra la 2ª e la 12ª settimana.

Segni caratteristici e diagnosi. La diagnosi precoce dipende principalmente dal monitoraggio clinico e biologico. In particolare, si devono considerare i seguenti sintomi (che di solito insorgono improvvisamente), che possono precedere la comparsa della jaundice, specialmente nei pazienti a rischio (vedere sopra «Condizioni di insorgenza»):

• sintomi generali aspecifici, ad esempio:
• sonnolenza, depressione, indifferenza, alterazione della coscienza, confusione mentale, agitazione, movimenti anomali, malessere generale, astenia;
• anoressia, nausea, talvolta accompagnata da vomito ripetuto e dolore addominale;
• ematomi, epistassi;
• edemi localizzati o generalizzati;
• nei pazienti con epilessia — ricaduta, aumento della frequenza o intensificazione della gravità delle crisi epilettiche.

Il paziente (o i suoi familiari, se il paziente è un bambino) deve essere informato della necessità di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di tali sintomi. È necessario effettuare immediatamente un esame del paziente, compresi esami clinici e test di laboratorio della funzionalità epatica. Sono stati riportati casi fatali con valori normali della funzionalità epatica poco dopo l'insorgenza dei sintomi clinici. Pertanto, valori normali di laboratorio non escludono un'epatotossicità in un paziente con sintomi clinici di disfunzione epatica.

Prima dell'inizio della terapia con acido valproico, è necessario esaminare attentamente la storia clinica, in particolare la presenza, nel paziente o nei suoi familiari, di malattie metaboliche, epatiche, pancreatiche o disturbi della coagulazione (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Si raccomanda di esaminare la funzionalità epatica in tutti i pazienti e di effettuare un monitoraggio periodico nei primi 6 mesi, specialmente nei pazienti a rischio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Rischio di epatotossicità»).

È importante sottolineare che spesso si osserva un aumento isolato e transitorio dei livelli delle transaminasi senza segni clinici, specialmente all'inizio della terapia. In tal caso, si raccomanda di effettuare un esame biologico più approfondito (vedere di seguito), rivalutare, se necessario, il dosaggio del medicinale e ripetere gli esami in base all'andamento dei parametri.

Oltre ai test abituali, i test più informativi sono quelli che riflettono la sintesi proteica, in particolare i livelli di protrombina. In caso di conferma di livelli patologicamente bassi di protrombina, specialmente in associazione con altri parametri biologici patologici (notevole riduzione dei livelli di fibrinogeno e dei fattori della coagulazione, aumento dei livelli di bilirubina e degli enzimi epatici), è necessario interrompere immediatamente la terapia con Valprocom 300 Chrono.

Uso concomitante di cannabidiolo.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente acido valproico e cannabidiolo, si devono determinare i livelli delle transaminasi e della bilirubina totale nel siero a 2 settimane, 1, 2, 3 e 6 mesi dall'inizio della terapia combinata e successivamente in modo regolare o in base alle indicazioni terapeutiche.

Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti all'acido valproico (vedere i paragrafi «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento» e «Effetti indesiderati»). I dati degli studi clinici mostrano che l'uso di acido valproico comporta un elevato rischio di malformazioni congenite (la frequenza di insorgenza raggiunge l'11% nei bambini esposti in utero all'acido valproico).

Inoltre, i bambini esposti in utero all'acido valproico in monoterapia presentano un elevato rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (con una frequenza fino al 30–40%) (vedere i paragrafi «Impiego durante la gravidanza o l’allattamento» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti con lupus eritematoso sistemico.

Sebbene l'acido valproico sodio provochi alterazioni immunologiche solo in rari casi, nei pazienti con lupus eritematoso sistemico si deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima dell'inizio della terapia.

Pancreatite. Sono stati riportati raramente casi di pancreatite grave, talvolta con esito fatale. Questo rischio è particolarmente elevato nei bambini molto piccoli e diminuisce con l'aumentare dell'età del paziente. I fattori di rischio possono includere crisi epilettiche gravi, deficit neurologici o terapia anticonvulsivante combinata (vedere in questo paragrafo il sottoparagrafo «Bambini» più avanti e il sottoparagrafo «Rischio di epatotossicità» sopra). Sono stati riportati casi di pancreatite poco dopo l'inizio del trattamento, nonché dopo diversi anni di terapia con acido valproico. L'insufficienza epatica secondaria a pancreatite aumenta il rischio di esito fatale (vedere in questo paragrafo il sottoparagrafo «Bambini» più avanti).

Si devono informare i pazienti e i membri delle loro famiglie (se i pazienti sono bambini) della necessità di un immediato esame medico (inclusa la determinazione degli enzimi pancreatici e ulteriori esami appropriati) in caso di comparsa di dolore addominale acuto e sintomi aspecifici come nausea, perdita di appetito, anoressia e/o vomito.

Se viene diagnosticata pancreatite, il trattamento con acido valproico deve essere definitivamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento alternativo della malattia di base in base al quadro clinico.

Bambini. Il medicinale Valprocom 300 Chrono deve essere somministrato ai bambini di età inferiore ai 3 anni solo come monoterapia. La terapia in questa fascia di età deve essere prescritta solo dopo aver confrontato i vantaggi clinici e il rischio di epatotossicità o pancreatite (vedere in questo paragrafo i sottoparagrafi «Rischio di epatotossicità» e «Pancreatite»). Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di salicilati per il trattamento di tutti i pazienti a causa del rischio di epatotossicità (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'astensione dall'alimentazione durante malattie intercorrenti aumenta il rischio di epatotossicità nei bambini in trattamento con acido valproico.

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale si deve considerare un aumento delle concentrazioni circolanti di acido valproico nel sangue e ridurre di conseguenza il dosaggio.

Analisi del sangue. Si raccomanda di effettuare esami del sangue (emocromo completo con conteggio delle piastrine, valutazione del tempo di sanguinamento e dei parametri della coagulazione, compresi i livelli di fibrinogeno, tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), livello del fattore VIII e fattori della coagulazione ad esso correlati) prima della prescrizione del medicinale, a 3 e 6 mesi di trattamento e prima di qualsiasi intervento chirurgico, specialmente se la dose supera i 30 mg/kg/die, e in caso di comparsa di ematomi o emorragie spontanee (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati», sottoparagrafi «Disturbi del sangue e del sistema linfatico» e «Risultati degli esami»).

Deficit degli enzimi del ciclo dell'urea e rischio di iperamonemia. In caso di sospetto di deficit di un enzima del ciclo dell'urea, si devono effettuare indagini metaboliche prima dell'inizio del trattamento a causa del rischio di iperamonemia con l'assunzione di acido valproico (vedere il paragrafo «Controindicazioni» e i sottoparagrafi di questo paragrafo «Pazienti a rischio di carenza di carnitina» più avanti e «Rischio di epatotossicità» sopra).

Pazienti a rischio di carenza di carnitina.

L'acido valproico può ridurre la concentrazione di carnitina nei tessuti e nel plasma e, di conseguenza, alterare il metabolismo mitocondriale con conseguente alterazione della beta-ossidazione degli acidi grassi e del ciclo dell'urea.

La carenza di carnitina può svilupparsi o aggravarsi con l'uso di acido valproico. Questa carenza può causare iperamonemia (che può portare a encefalopatia iperamonemica) (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Sono stati riportati altri sintomi, come tossicità epatica, ipoglicemia ipocetonemica, miopatia, cardiomiopatia, rabdomiolisi e sindrome di Fanconi, specialmente nei pazienti con fattori di rischio di carenza di carnitina o con carenza di carnitina preesistente.

Il rischio di carenza di carnitina sintomatica durante il trattamento con acido valproico è aumentato nei pazienti con disturbi metabolici, inclusi disturbi mitocondriali legati alla carnitina (vedere in questo paragrafo il sottoparagrafo «Pazienti con sospetta o nota malattia mitocondriale» più avanti e il sottoparagrafo «Deficit degli enzimi del ciclo dell'urea e rischio di iperamonemia» sopra), pazienti con carenza di carnitina dovuta a insufficiente apporto dietetico, pazienti di età inferiore ai 10 anni, pazienti che assumono contemporaneamente medicinali coniugati con pivalato o che seguono una terapia combinata con altri antiepilettici (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Sovradosaggio»).

Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente qualsiasi segno di iperamonemia (come atassia, confusione mentale, vomito, cefalea, tremore/asterixis) per un immediato ulteriore esame.

Se compaiono sintomi clinici di carenza di carnitina, si deve considerare l'uso aggiuntivo di carnitina. In questi casi, il livello di carnitina nel sangue non è necessariamente ridotto. Potrebbero essere necessari ulteriori esami per identificare la carenza di carnitina.

L'acido valproico deve essere utilizzato nei pazienti con deficit sistemico primario di carnitina, corretto, solo se il beneficio del trattamento supera il rischio e non ci sono alternative terapeutiche. Nei pazienti con deficit sistemico secondario di carnitina, il medicinale deve essere prescritto con particolare cautela dopo correzione del deficit. Tali pazienti devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio per la ricomparsa della carenza di carnitina.

Aumento di peso.

All'inizio del trattamento si deve informare il paziente del rischio di aumento di peso e si devono adottare misure appropriate per minimizzare questo effetto, in particolare riguardo alla dieta (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Deficit di carnitina-palmitoiltransferasi (CPT) tipo II. I pazienti con deficit concomitante di carnitina-palmitoiltransferasi (CPT) tipo II devono essere avvertiti del rischio aumentato di rabdomiolisi con l'assunzione di acido valproico. Per questi pazienti può essere utile l'assunzione di carnitina.

Farmaci contenenti estrogeni.

L'acido valproico non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Tuttavia, i farmaci contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare il clearance dell'acido valproico, il che può portare a una riduzione della concentrazione di acido valproico nel siero e a una diminuzione dell'efficacia dell'acido valproico.

I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell'umore) all'inizio o all'interruzione dell'assunzione di farmaci contenenti estrogeni. Si raccomanda il monitoraggio del livello di acido valproico nel siero (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo effetto è sconosciuto e i dati attualmente disponibili non permettono di escludere un aumento di questo rischio con l'uso di acido valproico.

Pertanto, si deve osservare lo stato dei pazienti per rilevare tempestivamente pensieri e comportamenti suicidi e prescrivere un'adeguata terapia. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi, devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Gravi reazioni cutanee avverse e angioedema. Durante il trattamento con valproati sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse (GRCA), in particolare la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), l'eritema multiforme e l'angioedema. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi manifestazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi che indicano queste gravi reazioni cutanee o angioedema, è necessario effettuare immediatamente un esame del paziente e il trattamento con acido valproico deve essere immediatamente interrotto se la diagnosi di GRCA o angioedema è confermata.

Effetto del trattamento a lungo termine sul metabolismo osseo. Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, che possono indicare osteopenia o osteoporosi e persino portare a fratture atipiche, in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con acido valproico. Il meccanismo d'azione dell'acido valproico sul metabolismo osseo non è ancora chiaro (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Carbapenemi. L'uso concomitante del medicinale Valprocom 300 Chrono e dei carbapenemi non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con sospetta o nota malattia mitocondriale. L'acido valproico può indurre o aggravare i segni clinici di malattie mitocondriali esistenti causate da mutazioni del DNA mitocondriale o del gene nucleare che codifica la polimerasi gamma mitocondriale (POLG).

In particolare, nei pazienti con sindromi neuro-metaboliche ereditarie causate da mutazioni nel gene POLG (ad esempio con la sindrome di Alpers-Huttenlocher), sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta indotta da acido valproico e casi di morte per insufficienza epatica. Le alterazioni legate a POLG devono essere sospettate nei pazienti con antecedenti familiari di disturbi associati a POLG o con sintomi che indicano un tale disturbo, inclusi (ma non limitati a) encefalopatia di origine sconosciuta, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico, ritardo dello sviluppo, regressione delle funzioni psicomotorie, neuropatia sensitivo-motoria assonale, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. L'indagine per la mutazione POLG deve essere effettuata in conformità con la pratica clinica corrente per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Peggioramento delle crisi. Come con qualsiasi farmaco antiepilettico, l'assunzione di acido valproico può portare, invece di un miglioramento, a un peggioramento reversibile della frequenza e gravità delle crisi (incluso lo stato epilettico) o all'insorgenza di un nuovo tipo di crisi. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di peggioramento delle crisi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Disturbi cognitivi o extrapiramidali. I disturbi cognitivi o extrapiramidali possono essere associati a segni di atrofia cerebrale negli esami di imaging. Pertanto, questo tipo di quadro clinico può essere erroneamente interpretato come demenza o malattia di Parkinson. Tali disturbi sono reversibili dopo l'interruzione del medicinale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alcol. Durante il trattamento con acido valproico non si devono assumere bevande alcoliche.

Contenuto di sodio. Questo medicinale contiene 28,9 mg di sodio per compressa. Ciò deve essere tenuto in considerazione se il paziente segue una dieta rigorosamente iposodica.

Effetto su test di laboratorio e test diagnostici. Poiché l'acido valproico viene escreto principalmente dai reni, in parte sotto forma di corpi chetonici, l'analisi delle urine per corpi chetonici può dare un risultato falso positivo nei pazienti con diabete mellito.

Impiego durante la gravidanza o l’allattamento.

Teratogenicità e influenza sullo sviluppo intrauterino dopo esposizione in pazienti di sesso femminile e maschile.

L'acido valproico ha dimostrato la capacità di attraversare la barriera placentare sia negli animali che nell'uomo (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nelle donne, sia la monoterapia che la terapia combinata con acido valproico e altri farmaci antiepilettici sono spesso associate ad anomalie della gravidanza normale. I dati disponibili indicano un aumentato rischio di gravi malformazioni congenite e disturbi del sistema nervoso centrale con la monoterapia e la terapia combinata con acido valproico rispetto alla popolazione non esposta all'acido valproico. Negli animali, l'effetto teratogeno è stato osservato nei topi, nei ratti e nei conigli (vedi sezione «Dati preclinici»).

Malformazioni congenite dovute all'esposizione intrauterina.

Una meta-analisi che includeva registri di studi e studi di coorte ha mostrato che circa l'11% dei bambini nati da donne con epilessia trattate con monoterapia a base di acido valproico durante la gravidanza presentava gravi malformazioni congenite. Questo rischio per le malformazioni congenite più comuni è più elevato rispetto alla popolazione generale, in cui il rischio è di circa il 2-3%. Il rischio di sviluppare gravi malformazioni congenite nei bambini esposti intrauterinamente a una terapia combinata con farmaci antiepilettici, compreso l'acido valproico, è più alto rispetto alla terapia combinata senza acido valproico. Tale rischio è dose-dipendente, in particolare con terapie combinate contenenti acido valproico. Tuttavia, non è possibile stabilire un valore soglia della dose al di sotto del quale il rischio sia assente.

I dati disponibili indicano un aumento della frequenza di malformazioni lievi e gravi. Le malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale (circa il 2-3%), dismorfismi facciali, labio-palatoschisi, craniosinostosi, malformazioni cardiache, renali e degli organi del sistema urinario-genitale (in particolare ipospadia), difetti degli arti (inclusa aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple di diversi sistemi corporei.

L'esposizione all'acido valproico in utero può anche causare alterazioni o perdita dell'udito dovute a malformazioni dell'orecchio e/o del naso (effetto indesiderato) e/o tossicità diretta sulla funzione uditiva. Sono stati riportati casi di sordità unilaterale e bilaterale o perdita dell'udito. L'esito non è noto in tutti i casi. Quando noto, nella maggior parte dei casi non è stata osservata risoluzione. Si raccomanda il monitoraggio di segni e sintomi di ototossicità.

L'esposizione intrauterina all'acido valproico può causare malformazioni oculari (inclusi colobomi, microftalmia), osservate in associazione con altre malformazioni congenite. Tali malformazioni oculari possono influire sulla vista (vedi anche sezioni «Effetti indesiderati» e «Precauzioni d'impiego»).

Disturbi dello sviluppo del sistema nervoso dovuti all'esposizione intrauterina all'acido valproico (vedi sezioni «Precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

I dati disponibili indicano che l'acido valproico può causare effetti indesiderati sullo sviluppo cognitivo e fisico dei bambini esposti intrauterinamente. Il rischio di sviluppare disturbi del sistema nervoso (inclusi l'autismo) è probabilmente dose-dipendente quando l'acido valproico viene utilizzato come monoterapia, ma non è possibile stabilire, sulla base dei dati disponibili, un valore soglia della dose al di sotto del quale il rischio scompaia. Quando l'acido valproico viene utilizzato in combinazione con altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza, il rischio di sviluppare disturbi del sistema nervoso nei bambini aumenta significativamente rispetto ai rischi nella popolazione generale o nei bambini nati da donne con epilessia non trattata.

Il periodo esatto della gravidanza durante il quale sussiste il rischio di tali effetti non è definito, e la possibilità di rischio durante l'intero periodo di gravidanza non può essere esclusa.

Studi condotti su bambini in età prescolare esposti all'acido valproico durante lo sviluppo intrauterino, utilizzato come monoterapia, hanno mostrato ritardi nello sviluppo in circa il 30-40% dei casi, come ritardo nello sviluppo del linguaggio e della deambulazione, riduzione delle funzioni intellettive, competenze linguistiche inadeguate (linguaggio parlato e comprensione) e disturbi della memoria.

Sono disponibili dati che indicano che il quoziente intellettivo (QI) misurato in bambini in età scolare (6 anni) esposti all'acido valproico durante lo sviluppo intrauterino era mediamente inferiore di 7-10 punti rispetto ai bambini esposti ad altri farmaci antiepilettici.

Sebbene il ruolo di altri fattori non possa essere escluso, esistono dati probanti che indicano che il rischio di riduzione delle funzioni intellettive nei bambini esposti all'acido valproico potrebbe non dipendere dal QI materno. I dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

I dati disponibili indicano che nei bambini esposti all'acido valproico durante lo sviluppo intrauterino esiste un aumentato rischio di disturbi dello spettro autistico (circa 3 volte) e di autismo infantile (circa 5 volte) rispetto alla popolazione generale studiata.

I dati disponibili da un secondo studio basato sul Registro nazionale danese delle prescrizioni mostrano che i bambini esposti all'acido valproico intrauterinamente hanno un rischio aumentato (circa 1,5 volte) di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione con iperattività (ADHD) rispetto alla popolazione non trattata nello studio.

Preparati contenenti estrogeni.

L'acido valproico non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Tuttavia, i preparati contenenti estrogeni, in particolare i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare il clearance dell'acido valproico, il che può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico e a una potenziale riduzione della sua efficacia.

I medici che prescrivono il farmaco devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o del tono dell'umore) all'inizio o alla sospensione dell'assunzione di preparati contenenti estrogeni. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di acido valproico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una donna pianifica una gravidanza. Nell'epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione di pazienti con epilessia dovrebbe rivedere il trattamento con acido valproico e considerare alternative terapeutiche. Ove possibile, si dovrebbero adottare tutte le misure necessarie per sostituire il farmaco con un'alternativa appropriata nelle donne che pianificano una gravidanza prima del concepimento e ancora prima dell'interruzione della contraccezione (vedi sezione «Precauzioni d'impiego»). Se tale sostituzione non è possibile, alla donna dovrebbe essere fornita consulenza aggiuntiva sui rischi dell'acido valproico per il feto, affinché possa prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare.

Nel disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si dovrebbe consultare uno specialista esperto nel trattamento del disturbo bipolare e il trattamento con acido valproico dovrebbe essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo (con o senza farmaci non contenenti acido valproico) prima del concepimento e ancora prima dell'interruzione della contraccezione.

L'assunzione di acido folico prima e all'inizio della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in qualsiasi gravidanza. Tuttavia, i dati disponibili non confermano che ciò prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovuti all'esposizione all'acido valproico.

Donne in gravidanza. Il trattamento del disturbo bipolare con acido valproico è controindicato durante la gravidanza. L'uso di acido valproico per il trattamento dell'epilessia è controindicato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui altri trattamenti non siano efficaci (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni d'impiego»).

Se una donna in trattamento con acido valproico rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per valutare la possibilità di trattamenti alternativi.

Durante la gravidanza, le crisi tonico-cloniche e lo stato epilettico con ipossia nella donna comportano un rischio particolare di morte materna e fetale.

Se, dopo un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici, si decide di proseguire il trattamento con acido valproico durante la gravidanza, si raccomanda quanto segue.

Si deve utilizzare la dose efficace più bassa e suddividere la dose giornaliera in più somministrazioni durante la giornata. La formulazione a rilascio prolungato è preferibile rispetto ad altre formulazioni per evitare picchi plasmatici elevati (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Tutte le pazienti in gravidanza che hanno assunto acido valproico durante la gravidanza e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista in teratologia per una valutazione e consulenza sul trattamento durante la gravidanza.

È necessario effettuare un monitoraggio prenatale specializzato per rilevare possibili difetti del tubo neurale fetale o altre malformazioni congenite (vedi sezioni «Precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Rischi nel periodo neonatale. Molto raramente sono stati riportati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri avevano assunto acido valproico durante la gravidanza. Tale sindrome emorragica è associata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o riduzione di altri fattori della coagulazione. È stato anche riportato afibrinogenemia, che può portare a esito fatale. Tuttavia, è necessario distinguere questa sindrome dalla carenza di vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Pertanto, nei neonati è necessario determinare il numero di piastrine, il livello di fibrinogeno nel plasma, eseguire test di coagulazione e determinare i fattori della coagulazione.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri avevano assunto acido valproico durante il terzo trimestre di gravidanza.

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri avevano assunto acido valproico durante la gravidanza.

Nei neonati le cui madri avevano assunto acido valproico durante l'ultimo trimestre di gravidanza può svilupparsi una sindrome da astinenza (in particolare con agitazione nervosa, irritabilità, ipereccitabilità, iperattività neuropsichica, ipercinesi, disturbi tonici, tremore, convulsioni e disturbi della suzione).

Rischi per i bambini nati da pazienti di sesso maschile che hanno assunto acido valproico nei 3 mesi precedenti il concepimento.

I risultati di uno studio osservazionale retrospettivo condotto in tre paesi dell'Europa settentrionale indicano un aumentato rischio di disturbi neuro-psichici dello sviluppo (NPDD) nei bambini (di età compresa tra 0 e 11 anni) nati da padri che avevano assunto monoterapia con acido valproico nei 3 mesi precedenti e/o durante il concepimento, rispetto a quelli che avevano assunto monoterapia con lamotrigina o levetiracetam. Il rischio cumulativo di NPDD, aggiustato per fattori di rischio generali e fattori di rischio materni e paterni, variava a seconda del paese dal 4,0% al 5,6% nel gruppo di padri trattati con acido valproico e dal 2,3% al 3,2% nel gruppo di padri trattati con lamotrigina o levetiracetam. Il rapporto di rischio aggiustato, combinato dai dati sui NPDD nei tre paesi (considerando tutti i sottotipi), ottenuto nella meta-analisi, era di 1,50 (95% CI [intervallo di confidenza]: 1,09–2,07).

A causa delle limitazioni dello studio, non è possibile determinare quali sottotipi di NPDD studiati (disturbi dello spettro autistico, riduzione delle capacità intellettive, disturbi del linguaggio, deficit di attenzione/iperattività, alterazioni del sistema muscolo-scheletrico) contribuiscono al rischio complessivo aumentato di NPDD; inoltre, tra le limitazioni dello studio vi erano potenziali confondimenti legati all'indicazione e differenze nella durata del follow-up tra i gruppi di esposizione. La durata media del follow-up nei bambini nel gruppo acido valproico variava da 5,0 a 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni nel gruppo lamotrigina/levetiracetam. In generale, un aumentato rischio di NPDD nei bambini il cui padre ha assunto acido valproico nei 3 mesi precedenti e/o durante il concepimento è possibile, ma un legame causale con l'acido valproico non è confermato. Inoltre, nello studio non è stato valutato il rischio di NPDD nei bambini nati da uomini che avevano interrotto l'acido valproico più di 3 mesi prima del concepimento (che implica uno spermatogenesi avvenuta senza esposizione all'acido valproico).

I medici che prescrivono il farmaco devono informare i pazienti di sesso maschile in età fertile di questo potenziale rischio e delle misure preventive da adottare. Il medico deve discutere con il paziente la necessità di metodi contraccettivi efficaci, in particolare per la sua partner sessuale, durante l'assunzione di acido valproico e per almeno tre mesi dopo la sua interruzione (vedi sezione «Precauzioni d'impiego»). I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento con farmaci a base di acido valproico.

I pazienti di sesso maschile devono anche essere informati della necessità di un regolare controllo (almeno una volta all'anno) del trattamento da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia o del disturbo bipolare. Durante tale controllo, lo specialista deve assicurarsi che il paziente comprenda pienamente i rischi, comprenda le informazioni fornite e le misure preventive necessarie con l'uso di acido valproico. Lo specialista deve verificare almeno una volta all'anno se l'acido valproico rimane il trattamento più efficace per il paziente. All'inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale, il medico deve discutere con i pazienti di sesso maschile che pianificano una gravidanza alternative terapeutiche (vedi sezione «Precauzioni d'impiego»). In ogni caso, devono essere valutate le circostanze individuali.

Allattamento al seno. L'acido valproico sodico passa nel latte materno umano a concentrazioni pari dall'1 al 10% del livello plasmatico materno. Questo farmaco può avere un effetto farmacologico sui neonati allattati al seno. Si raccomanda di interrompere l'allattamento al seno.

Fertilità. Sono stati riportati casi di amenorrea, sindrome dell'ovaio policistico e aumento dei livelli di testosterone nelle donne che assumevano acido valproico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di acido valproico può anche causare alterazioni della funzione fertile negli uomini (in particolare riduzione della motilità degli spermatozoi) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, si riferisce che l'alterazione della fertilità sia reversibile e scompaia almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Un numero limitato di casi registrati indica che le alterazioni dello spermiogramma non sono state reversibili anche dopo diversi mesi. In altri casi, le conseguenze di tali alterazioni sono sconosciute (vedi sezione «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici. Fertilità»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

A causa degli effetti indesiderati possibili, l'acido valproico può influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono anche essere avvertiti del rischio di sonnolenza, in particolare se ricevono una terapia anticonvulsivante combinata o una terapia concomitante con benzodiazepine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Valprocom 300 Chrono è una formulazione a rilascio prolungato del principio attivo che consente di ridurre la concentrazione massima e di garantire una concentrazione più uniforme del principio attivo nel plasma nell'arco della giornata. Il medicinale deve essere assunto per via orale, preferibilmente durante i pasti. La dose giornaliera può essere assunta in una o due somministrazioni. La somministrazione singola è possibile in caso di epilessia ben controllata. La compressa deve essere ingerita intera, senza frantumarla né masticarla, accompagnata da mezzo bicchiere di acqua, latte o altra bevanda non alcolica. A causa del processo di rilascio prolungato e del tipo di eccipienti presenti nel medicinale, la matrice inerte non viene assorbita nel tratto gastrointestinale e viene espulsa durante la defecazione dopo il rilascio del principio attivo.

Donne in età fertile, adolescenti di sesso femminile, bambine e donne in gravidanza. Il trattamento con questo medicinale deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico specialista con esperienza nel trattamento dell’epilessia o dei disturbi bipolari. Il trattamento con valproato deve essere prescritto a bambine, adolescenti e donne in età fertile soltanto quando altre terapie si sono dimostrate inefficaci o non tollerate dal paziente (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»). In questo caso, il valproato deve essere prescritto conformemente ai requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»). Il rapporto beneficio/rischio di questo medicinale deve essere attentamente rivalutato durante ogni controllo periodico del trattamento. In singoli casi, quando il valproato rappresenta l’unica opzione terapeutica durante la gravidanza in donne con epilessia, deve essere prescritto in monoterapia alla dose più bassa possibile in grado di garantire l’effetto terapeutico, preferibilmente in una formulazione a rilascio prolungato per evitare picchi plasmatici elevati. Se si utilizza una formulazione a rilascio non prolungato, la dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due somministrazioni (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Uomini.

Si raccomanda che il trattamento con il medicinale Valprocom 300 Chrono sia avviato e controllato da un medico specialista con esperienza nel trattamento dell’epilessia o dei disturbi bipolari (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Medicinali contenenti estrogeni.

Il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Tuttavia, i medicinali contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali, possono aumentare il clearance del valproato, il che può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica del valproato con conseguente potenziale riduzione dell’efficacia terapeutica.

I medici che prescrivono il medicinale devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell’umore) all’inizio o alla sospensione della terapia con medicinali contenenti estrogeni. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di valproato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Epilessia.

Dose abituale. La dose giornaliera deve essere determinata in base all’età e al peso corporeo del paziente. Tuttavia, si deve considerare che l’intervallo di sensibilità individuale al valproato è piuttosto ampio. La dose ottimale deve essere stabilita in base alla risposta clinica ottenuta. Quando il controllo delle crisi non è soddisfacente o in caso di sospetto di possibili reazioni avverse, oltre al monitoraggio clinico, può essere necessario determinare la concentrazione del medicinale nel plasma.

Come monoterapia di prima linea.

La formulazione a rilascio prolungato consente di somministrare il medicinale in una singola dose giornaliera. Idealmente, il medicinale dovrebbe essere assunto all’inizio del pasto. Si raccomandano le seguenti dosi giornaliere:

• 25 mg/kg per i bambini;
• 20–25 mg/kg per gli adolescenti;
• 20 mg/kg per gli adulti;
• 15–20 mg/kg per i pazienti anziani.

Se possibile, il trattamento con Valprocom 300 Chrono dovrebbe essere avviato gradualmente. La dose giornaliera iniziale è di 10–15 mg/kg, da aumentare ogni 2–3 giorni fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata in circa una settimana. Dopo aver raggiunto la dose necessaria del medicinale utilizzato come monoterapia, ad esempio 15 mg/kg/giorno per i pazienti anziani, 20 mg/kg/giorno per adulti o adolescenti, 25 mg/kg/giorno per i bambini, può essere necessario un periodo di osservazione. Se l’efficacia clinica a questo stadio è soddisfacente, si deve continuare con questa dose.

In rari casi, specialmente in monoterapia, può essere necessario utilizzare dosi giornaliere superiori a 25 mg/kg per i pazienti anziani, 30 mg/kg per adulti o adolescenti, o 35 mg/kg per i bambini.

Se queste dosi non consentono ancora di ottenere un controllo soddisfacente delle crisi, è possibile continuare ad aumentare le dosi. Se la dose giornaliera supera i 50 mg/kg, si raccomanda di suddividerla in tre somministrazioni, con ulteriore monitoraggio clinico e controllo degli esami ematici biochimici (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Uso di Valprocom 300 Chrono in associazione con altri medicinali antiepilettici.

Il trattamento con valproato di sodio deve essere avviato nello stesso modo previsto per la monoterapia di prima linea. La dose giornaliera media è generalmente identica a quella raccomandata per la monoterapia. Tuttavia, in alcuni casi può essere necessario aumentare la dose di 5–10 mg/kg rispetto alla dose utilizzata in monoterapia.

Si deve inoltre tenere conto dell’effetto di Valprocom 300 Chrono sugli altri medicinali antiepilettici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostituzione di un altro medicinale antiepilettico con Valprocom 300 Chrono.

Se si prevede di sostituire gradualmente e completamente un precedente medicinale antiepilettico con Valprocom 300 Chrono, il medicinale deve essere assunto secondo le raccomandazioni per la monoterapia di prima linea. La dose di alcuni farmaci precedenti, in particolare i barbiturici, deve essere ridotta immediatamente e successivamente diminuita gradualmente fino alla sospensione completa. La sospensione deve avvenire nell’arco di 2–8 settimane.

Episodi di mania in pazienti con disturbo bipolare.

La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 20 mg/kg/giorno. Questa dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino a raggiungere la dose terapeutica minima necessaria per ottenere l’effetto clinico desiderato.

In genere, l’effetto clinico desiderato si ottiene con una concentrazione plasmatica di valproato compresa tra 45 e 125 µg/ml.

La dose di mantenimento raccomandata nel trattamento del disturbo bipolare è di 1000–2000 mg al giorno. Raramente, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 3000 mg/giorno. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta clinica individuale.

Bambini e adolescenti: l’efficacia e la sicurezza del valproato nel trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi bipolari non sono state studiate.

Per il profilo di sicurezza del valproato nei bambini, si veda la sezione «Effetti indesiderati».

Prevenzione delle ricadute degli episodi di mania nel disturbo bipolare. La dose per la prevenzione delle ricadute corrisponde alla dose efficace più bassa in grado di controllare adeguatamente i sintomi dell’episodio acuto di mania. Non si deve superare la dose massima giornaliera di 3000 mg.

Pazienti con insufficienza renale.

Ai pazienti con insufficienza renale può essere necessaria una riduzione della dose, mentre ai pazienti in emodialisi può essere necessaria un’aumento della dose. Il valproato di sodio viene eliminato durante la dialisi (vedi sezione «Sovradosaggio»). La dose deve essere modificata in base ai risultati del monitoraggio clinico del paziente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Bambini.

Per informazioni sul trattamento dell’epilessia nei bambini, si vedano le sezioni «Indicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Nei pazienti di età inferiore a 18 anni non è stata valutata l’efficacia e la sicurezza di Valprocom 300 Chrono nel trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi bipolari.

Sovradosaggio

Le manifestazioni cliniche di un sovradosaggio acuto significativo comprendono coma, più o meno profondo, associato ad ipotonia muscolare, iporeflexia, miosi, depressione respiratoria, acidosi metabolica, depressione miocardica con ipotensione, collasso circolatorio o shock.

La prognosi in caso di sovradosaggio è generalmente favorevole. Tuttavia, sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con esito fatale.

I sintomi possono variare; sono stati segnalati inizio di crisi epilettiche con livelli elevati del medicinale nel plasma. Sono stati descritti anche alcuni casi di aumento della pressione intracranica associato a edema cerebrale.

In caso di sovradosaggio, può verificarsi ipernatriemia a causa della presenza di sodio nel valproato.

Le misure di emergenza in ambiente ospedaliero devono includere lavanda gastrica se il medicinale è stato assunto entro le ultime 10–12 ore e un attento monitoraggio cardiovascolare e respiratorio.

In caso di sovradosaggio di valproato associato a iperamonemia, può essere somministrato carnitina per via endovenosa per normalizzare i livelli di ammoniaca.

In singoli casi, il naloxone si è dimostrato efficace. In caso di sovradosaggio grave, emodialisi ed emoperfusione si sono dimostrate efficaci.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per sistemi organi e la frequenza di insorgenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (≥ 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Malformazioni congenite, familiari e disturbi genetici. Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Comune: anemia, trombocitopenia.

L’uso di valproato può causare una riduzione del livello delle piastrine, spesso correlata alla dose e di natura transitoria (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Esami del sangue»).

Non comune: pancitopenia, leucopenia.

Raro: aplasia del midollo osseo, aplasia eritroide, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Esami del sangue»).

Frequenza non nota: anomalia acquisita di Pelger-Huët (osservata principalmente, ma non esclusivamente, nel sindrome mielodisplastico).

Risultati degli esami.

Raro: riduzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), risultati patologici nei test di coagulazione (ad esempio, allungamento del tempo di protrombina, allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, allungamento del tempo di trombina, aumento del rapporto internazionale normalizzato [INR]). Sono stati riportati casi di disturbo della coagulazione compatibile con la malattia di von Willebrand di tipo I (vedere «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Esami del sangue»).

Raro: carenza di biotina / carenza di biotinidasi.

Disturbi del sistema nervoso.

Molto comune: tremore.

Comune: disturbi extrapiramidali (talvolta irreversibili), stordimento, sonnolenza, convulsioni, peggioramento della memoria, cefalea, nistagmo, nausea o vertigini (in caso di iniezione endovenosa, le vertigini insorgono alcuni minuti dopo l’iniezione e di solito si risolvono spontaneamente dopo alcuni minuti).

Non comune: coma, encefalopatia, letargia, sindrome parkinsoniana reversibile, atassia, parestesia, peggioramento delle convulsioni (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Raro: diplopia, demenza reversibile con atrofia cerebrale, disturbi cognitivi.

Sono stati riportati diversi casi di iperattività e irritabilità all’inizio del trattamento, soprattutto nei bambini.

Sono stati riportati raramente casi di effetti neurologici come confusione mentale (di solito di breve durata) in pazienti trattati con valproato di sodio in associazione con altri farmaci antiepilettici, principalmente fenobarbitali, senza graduale introduzione del farmaco.

Durante il trattamento con valproato sono stati osservati casi di stordimento o letargia, talvolta con esito in coma transitorio/encefalopatia. Tali episodi si sono presentati sia in forma isolata che associati a recidiva delle convulsioni per le quali era in corso il trattamento, e si sono risolti dopo l’interruzione o la riduzione della dose del farmaco. Tali effetti si verificano più frequentemente in caso di terapia combinata (in particolare con fenobarbitali o topiramato) o dopo un rapido aumento della dose di valproato di sodio.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto.

Comune: sordità (talvolta irreversibile).

Frequenza non nota: tinnito.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico.

Non comune: versamento pleurico (eosinofilo).

Disturbi gastrointestinali.

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, malattie gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolore epigastrico, diarrea, che di solito si risolvono entro pochi giorni senza interrompere il trattamento. La frequenza di questi disturbi può essere notevolmente ridotta con un’iniziale somministrazione molto graduale di valproato (in compresse rivestite con film) e assumendo il farmaco all’inizio dei pasti. Ai pazienti con tali sintomi è indicato un trattamento sintomatico.

Non comune: pancreatite, talvolta con esito fatale, che richiede l’immediata interruzione del farmaco (vedere nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» i sottosezioni «Pancreatite» e «Bambini»).

Si raccomanda una tempestiva valutazione medica (dosaggio degli enzimi pancreatici, altri esami appropriati) in tutti i pazienti in trattamento con valproato di sodio / acido valproico che presentino dolore addominale acuto.

Disturbi epatobiliari.

Comune: danno epatico (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di grave danno epatico, talvolta con esito fatale, in pazienti in terapia con valproato (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso. Rischio di danno epatico», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Rischio di danno epatico»).

Disturbi renali e urinari.

Comune: incontinenza urinaria.

Non comune: insufficienza renale.

Raro: enuresi, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome di Fanconi, il cui meccanismo fisiopatologico non è ancora chiaro.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: ipersensibilità, alopecia transitoria e/o dipendente dalla dose, alterazioni delle unghie e del letto ungueale.

Non comune: angioedema, eruzioni cutanee.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome DRESS (sindrome da rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici) o sindrome di ipersensibilità da farmaco, alterazioni della crescita dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambiamento del colore dei capelli, crescita anomala dei capelli).

Frequenza non nota: iperpigmentazione.

Disturbi endocrini.

Non comune: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, iperandrogenismo nelle donne (irsutismo, virilizzazione, acne, alopecia androgenetica e/o aumento dei livelli degli ormoni androgeni).

Raro: ipotiroidismo (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Frequenza non nota: alterazioni nei livelli degli ormoni sessuali (ad esempio, testosterone, ormone follicolo-stimolante, ormone luteinizzante e prolattina) (vedere anche «Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie» di seguito e la sezione «Dati dagli studi preclinici»).

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Comune: aumento di peso (nel 5–10% dei pazienti), in particolare negli adolescenti e nelle giovani donne. Poiché l’aumento di peso può aggravare i sintomi clinici della sindrome dell’ovaio policistico, la massa corporea deve essere attentamente monitorata.

Comune: iponatriemia.

Raro: iperamonemia* (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»), obesità.

* Sono stati riportati casi isolati di moderata iperamonemia senza significative alterazioni nei risultati dei test standard di funzionalità epatica. In assenza di sintomi clinici, l’interruzione del trattamento non è necessaria. Tuttavia, se l’iperamonemia è accompagnata da sintomi neurologici, sono necessarie ulteriori indagini (vedere anche nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» i sottosezioni «Insufficienza degli enzimi del ciclo dell’urea e rischio di iperamonemia» e «Pazienti a rischio di carenza di carnitina»).

Frequenza non nota: carenza di carnitina (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi).

Raro: sindrome mielodisplastica.

Disturbi vascolari.

Comune: emorragia (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Non comune: vasculite.

Disturbi generali.

Non comune: lievi edemi periferici, ipotermia.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Comune: dismenorrea.

Non comune: amenorrea (vedere «Disturbi endocrini» sopra, nonché le sezioni «Uso in gravidanza e allattamento. Fertilità» e «Dati dagli studi preclinici»).

Frequenza non nota: infertilità negli uomini, ovaio policistico, alterazioni dello spermiogramma. Sono stati riportati casi di riduzione del volume testicolare, nei quali non è stato possibile stabilire chiaramente un legame con il valproato (vedere «Disturbi endocrini» sopra, nonché le sezioni «Uso in gravidanza e allattamento. Fertilità» e «Dati dagli studi preclinici»).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Non comune: riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con valproato. Il meccanismo con cui il valproato influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.

Raro: lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi psichiatrici.

Comune: confusione mentale, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbi dell’attenzione*.

Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, difficoltà di apprendimento*.

* Questi effetti si osservano prevalentemente nei bambini.

Bambini.

Il profilo di sicurezza del valproato nei bambini è simile a quello degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono più gravi o si osservano prevalentemente nei bambini. Esiste un rischio aumentato di grave danno epatico nei neonati e nei bambini piccoli, specialmente di età inferiore ai 3 anni. I bambini piccoli hanno anche un rischio aumentato di pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l’età (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Disturbi psichiatrici come aggressività, agitazione, disturbi dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e difficoltà di apprendimento si osservano principalmente nei bambini.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare né congelare!

Confezionamento.

10 compresse in blister; 1, 3 o 10 blister in confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Farma Start».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 03124, Kiev, viale Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande sulla sicurezza d’uso del medicinale, si prega di contattare il reparto di farmacovigilanza della società «ASINO UCRAINA» all’indirizzo: viale Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.