Валавир®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВАЛАВИР® (VALAVIR)

Состав:

Действующее вещество: valaciclovir;

1 таблетка содержит валацикловира гидрохлорид 556 мг, что соответствует валацикловиру 100 % в пересчете на безводное вещество — 500 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (101), повидон, диоксид кремния коллоидный безводный, кроссповидон, стеарат магния;

Состав оболочки: Sepifilm 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоз游戏副本 микрокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), кандурин.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, с риской, покрытые пленочной перламутровой оболочкой, почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Код АТХ J05A B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валавир® — противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, являющийся аналогом пуринового (гуанинового) нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин под действием фермента валацикловиргидролазы. Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro в отношении вирусов простого герпеса I и II типа, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр и вируса герпеса человека VI типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирус-специфичного фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна — Барр этим ферментом является вирусная тимидинкиназа (ТК), присутствующая только в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и опосредуется продуктом гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Трифосфат ацикловира конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и встраивается в вирусную ДНК, что приводит к обязательному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и блокировке репликации вируса.

Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к избыточному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловируру связано с появлением штаммов вируса с изменённой структурой вирусной ТК или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих вариантов вируса схожа с таковой у дикого штамма.

Многолетний мониторинг клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у пациентов, получавших ацикловир, показал, что вирусы со сниженной чувствительностью к ацикловируру встречаются исключительно редко у пациентов с нормальным иммунитетом и проявляются преимущественно у пациентов с тяжёлым иммунодефицитом, например после трансплантации органов или костного мозга, при химиотерапии злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Валацикловир ускоряет прекращение боли при лечении опоясывающего герпеса, сокращает продолжительность болевого синдрома, а также число пациентов с постгерпетической невралгией, включая острую и хроническую формы.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловира снижает риск острого отторжения трансплантата (у пациентов после пересадки почки), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, вызванных вирусами герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приёма внутрь валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, по-видимому, происходит под действием фермента валацикловиргидролазы, выделенного из печени человека. Биодоступность ацикловира при приёме 1 г валацикловира составляет 54 % и не снижается при приёме пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции снижаются с увеличением дозы, что приводит к менее пропорциональному увеличению Cmax в пределах терапевтического диапазона доз и к снижению биодоступности при применении доз свыше 500 мг. Средняя пиковая концентрация ацикловира составляет 10–37 мкмоль (2,2–8,3 мкг/мл) после однократного приёма дозы 250–2000 мг валацикловира здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации — 1–2 часа. Пиковая концентрация валацикловира в плазме крови составляет всего 4 % от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30–100 минут, а через 3 часа снижается ниже измеряемого уровня. Фармакокинетические параметры валацикловира и ацикловира после однократного и повторного введения схожи.

Распределение

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое — 15 %. Проникновение в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), определяемое соотношением ЦСЖ/AUC плазмы крови, составляет приблизительно 25 % для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира и 2,5 % для метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Метаболизм

После перорального применения валацикловир превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первом прохождении через кишечник и/или печень. Незначительная часть ацикловира превращается в метаболит 9-карбоксиметоксиметилгуанин с участием алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир — с участием альдегидоксидазы. Приблизительно 88 % общей экспозиции препарата в плазме крови приходится на ацикловир, 11 % — на 9-карбоксиметоксиметилгуанин и 1 % — на 8-гидроксиацикловир. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома Р450.

Выведение

Период полувыведения ацикловира после однократного и многократного введения валацикловира пациентам с нормальной функцией почек составляет приблизительно 3 часа. Валацикловир выводится с мочой преимущественно в виде ацикловира (более 80 % дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Особые группы пациентов

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира составляет приблизительно 14 часов.

Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не изменяют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального приёма валацикловира.

В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира в поздние сроки беременности площадь под кривой «концентрация — время» ацикловира в фазе плато после приёма валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после приёма ацикловира перорально в дозе 1200 мг в сутки.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакокинетические характеристики ацикловира после однократного или многократного приёма доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира не отличались от таковых у здоровых лиц.

У реципиентов трансплантатов органов, получавших валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза/сут, максимальная концентрация ацикловира была равна или превышала таковую у здоровых добровольцев, получавших ту же дозу препарата, а суточные показатели площади под кривой «концентрация — время» были значительно выше.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster).

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес.

Лечение лабиального герпеса (герпеса на губах).

Профилактическое лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

Снижение риска передачи вируса генитального герпеса здоровому партнёру при применении Валавира® в качестве супрессивной терапии в сочетании с соблюдением правил безопасного секса.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Противопоказания.

Валавир® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к валацикловиру, ацикловиру или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Ацикловир выводится преимущественно в неизменённом виде с мочой путём активной канальцевой секреции. Любые одновременно применяемые препараты, влияющие на этот механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови после применения Валавира®. При приёме Валавира® в дозе 1 г вместе с циметидином и пробенецидом, которые блокируют канальцевую секрецию, увеличивается площадь под кривой «концентрация/время» ацикловира и снижается его почечный клиренс, однако необходимость изменения дозы отсутствует ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира.

У пациентов, получающих более высокие дозы Валавира® (4 г и более в сутки), следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с препаратами, конкурирующими с ацикловиром за пути выведения, поскольку это может привести к повышению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитов. При одновременном применении с микофенолата мофетилом (иммуносупрессивным препаратом, применяемым после трансплантации органов) повышается уровень в плазме крови ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.

Следует соблюдать осторожность (с мониторингом изменений функции почек) при одновременном назначении высоких доз Валавира® (4 г и более) и других препаратов, влияющих на функцию почек (например, циклоспорина, такролимуса).

Особенности применения.

Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

При применении валацикловира сообщалось о развитии синдрома DRESS, который может угрожать жизни или иметь летальный исход. При назначении валацикловира пациентам следует информировать о признаках и симптомах синдрома DRESS и тщательно контролировать возможные кожные реакции. При появлении признаков и симптомов, указывающих на синдром DRESS, необходимо немедленно отменить валацикловир и при необходимости рассмотреть альтернативную терапию. Если у пациента развился синдром DRESS, повторное применение валацикловира этому пациенту противопоказано.

Гидратация: у пациентов с повышенным риском дегидратации, особенно у пожилых пациентов, следует поддерживать адекватный уровень поступления жидкости.

Применение при нарушении функции почек и у пожилых пациентов

Ацикловир выводится почками, поэтому дозу Валавира® следует снижать у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пожилых пациентов наблюдается снижение функции почек, поэтому им требуется коррекция дозы. У пациентов с нарушением функции почек и у пожилых пациентов повышается риск развития неврологических осложнений — за ними необходим тщательный контроль с целью выявления этих эффектов. Такие реакции в большинстве случаев обратимы после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение более высоких доз Валавира® при печеночной недостаточности и после трансплантации печени

Данных о применении более высоких доз Валавира® (4 г и более в сутки) для лечения пациентов с заболеваниями печени недостаточно, поэтому назначение более высоких доз Валавира® этим пациентам следует проводить с осторожностью. Специальных исследований применения валацикловира при трансплантации печени не проводилось; однако установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловира снижает частоту инфицирования и заболеваний, вызванных цитомегаловирусом.

Применение при лечении опоясывающего герпеса

При лечении пациентов, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно отслеживать клинический ответ. При недостаточной эффективности терапии рекомендуется применение внутривенной противовирусной терапии. Пациентов с осложненным опоясывающим герпесом, например с поражением висцеральных органов, диссеминацией вируса, моторной нейропатией, энцефалитом и цереброваскулярными нарушениями, следует лечить внутривенными противовирусными средствами.

Кроме того, пациентам с ослабленным иммунитетом, имеющим герпетические поражения глаз или высокий риск диссеминации заболевания и поражения висцеральных органов, необходимо проводить лечение внутривенными противовирусными средствами.

Снижение риска передачи вируса генитального герпеса

Супрессивная терапия Валавиром® снижает риск передачи генитального герпеса. Она не излечивает герпетическую инфекцию и не исключает полностью риск передачи вируса. Помимо терапии Валавиром®, пациентам рекомендуется соблюдать правила безопасного секса.

Применение при цитомегаловирусной инфекции

Информация об эффективности препарата, полученная при лечении пациентов с высоким риском цитомегаловирусной инфекции с целью профилактики после трансплантации органов, показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по соображениям безопасности было прекращено применение валганцикловира или ганцикловира. Применение высоких доз валацикловира, необходимых для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может приводить к более частому возникновению побочных реакций, включая нарушения со стороны нервной системы, по сравнению с применением более низких доз, используемых при других показаниях. Необходимо внимательно контролировать функцию почек пациентов и проводить соответствующую коррекцию дозы препарата.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на животных валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Однако применение высоких парентеральных доз ацикловира вызывало тестикулярные эффекты у крыс и собак.

Клинические исследования по изучению влияния валацикловира на фертильность человека не проводились, однако после 6 месяцев ежедневного применения ацикловира в дозе от 400 мг до 1 г изменений в количестве, морфологии и подвижности сперматозоидов не наблюдалось.

Беременность

Данные о применении валацикловира в период беременности ограничены. Валавир® можно применять при лечении беременных только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Имеются задокументированные данные из регистра наблюдения за беременными, принимавшими валацикловир или любую форму ацикловира (активного метаболита валацикловира): 111 и 1 246 женщин соответственно (29 и 756 беременных соответственно принимали валацикловир или любую форму ацикловира в I триместре беременности). По результатам наблюдений не было выявлено увеличения врождённых пороков у новорождённых, чьи матери принимали ацикловир во время беременности, по сравнению с общей популяцией таких пациентов. Ни один врождённый порок не имел уникального или постоянного характера, чтобы можно было определить единую причину его возникновения. Учитывая небольшое количество беременных, за которыми проводилось наблюдение, достоверного и окончательного вывода о безопасности применения валацикловира у беременных сделать нельзя (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Грудное вскармливание

Ацикловир — основной метаболит валацикловира — проникает в грудное молоко. Установлено, что после ежедневного приёма 500 мг валацикловира средняя пиковая концентрация ацикловира в грудном молоке превышала концентрацию ацикловира в плазме крови матери в 0,5–2,3 раза (в среднем в 1,4 раза). Соотношение концентрации ацикловира в грудном молоке к концентрации в плазме крови матери составляет от 1,4 до 2,6 (в среднем 2,2). Средняя концентрация ацикловира в грудном молоке составляла 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль). При приёме матерью валацикловира в дозе 500 мг дважды в сутки ребёнок с грудным молоком получает дозу ацикловира примерно 0,61 мкг/кг в сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока аналогичен таковому из плазмы крови. Неизменённый валацикловир в плазме крови матери, грудном молоке или моче новорождённого не обнаруживается.

Назначать Валавир® женщинам в период грудного вскармливания следует с осторожностью, только в случаях клинической необходимости. Однако ацикловир применяют для лечения новорождённых с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, путём внутривенного введения в дозах 30 мг/кг в сутки.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Данных клинических исследований по этому вопросу нет, фармакология валацикловира не даёт оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Валавира®.

Способ применения и дозы.

Лечение опоясывающего герпеса: взрослым назначать по 1000 мг (2 таблетки) Валавира® 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса.

Пациенты с нормальным иммунитетом (взрослые): 500 мг (1 таблетка) препарата 2 раза в сутки.

Для рецидивирующих форм лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. При первичном течении, которое может быть более тяжелым, лечение следует продолжить с 5 до 10 дней. Лечение следует начинать как можно раньше. Для рецидивирующих форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным является применение лекарственного средства в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Валавир® может предотвратить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

В качестве альтернативы, для лечения лабиального герпеса (лихорадки на губах) эффективной дозой Валавира® является 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует применить примерно через 12 часов (не ранее чем через 6 часов) после первой дозы. При таком режиме дозирования срок лечения не должен превышать 1 дня, поскольку доказано, что более длительное применение не увеличивает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса (ощущение покалывания, зуда или жжения в области губ).

Профилактическое лечение (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса:

• пациентам с нормальным иммунитетом (взрослые) назначать 500 мг (1 таблетка) препарата 1 раз в сутки;
• пациентам с иммунодефицитом (взрослые) назначать дозу 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Снижение передачи вируса генитального герпеса.

Инфицированному партнёру среди взрослых гетеросексуалов с нормальным иммунитетом, имеющих 9 или менее обострений в год, Валавир® назначают в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Данных о снижении передачи вируса генитального герпеса у других групп пациентов нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет: Валавир® назначают в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы уменьшаются (см. «Дозирование при нарушении функции почек»). Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но может быть продлена для пациентов с высокой степенью риска.

Дозирование при нарушении функции почек

Необходимо осторожно назначать валацикловир пациентам с нарушением функции почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний и приведён в таблице.

*Применять при наличии таблеток препарата в дозе 250 мг.

Пациентам, находящимся на прерывистом гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы Валавира®, что и пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Дозы следует назначать после проведения гемодиализа.

Клиренс креатинина необходимо постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например, сразу после трансплантации. Соответственно, следует корректировать дозу Валавира®.

Дозирование при нарушении функции печени

Изменение дозы у пациентов с лёгкой или умеренной степенью цирроза не требуется (синтезирующая функция печени сохранена). Данные фармакокинетики при поздних стадиях цирроза (с нарушением синтезирующей функции печени и наличием признаков портального шунтирования) свидетельствуют об отсутствии необходимости изменения дозирования, однако клинический опыт ограничен.

О применении более высоких доз (4000 мг в сутки и более) см. раздел «Особенности применения».

Пациенты пожилого возраста

Доза Валавира® требует коррекции для предотвращения возможных нарушений функции почек (см. «Дозирование при нарушении функции почек»).

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Дети.

Применяется детям в возрасте от 12 лет для профилактики цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Передозировка.

Симптомы. При передозировке валацикловира сообщалось о развитии острой почечной недостаточности и неврологических симптомах, включая спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, снижение интеллектуальных способностей и кому. Возможны тошнота и рвота. Для предотвращения случайной передозировки следует соблюдать осторожность при применении. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов, которым не была соответствующим образом уменьшена доза.

Лечение. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсичности. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из крови и поэтому может рассматриваться как оптимальный способ лечения в случае симптоматической передозировки.

Побочные реакции.

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями по данным клинических исследований были головная боль и тошнота. Среди более серьезных побочных реакций сообщалось о тромботической тромбоцитопенической пурпуре / гемолитическом уремическом синдроме, острой почечной недостаточности и неврологических нарушениях.

Ниже приведены побочные реакции, классифицированные по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

По данным клинических исследований

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота.

По данным пострегистрационного наблюдения

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: лейкопения (в основном наблюдается у пациентов с иммунодефицитом), тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психические расстройства

Редко: головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, снижение когнитивных способностей.

Очень редко: возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.

Вышеперечисленные симптомы в большинстве случаев являются обратимыми и наблюдаются в основном у пациентов с почечной недостаточностью или другими факторами предрасположенности (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов после трансплантации органов, получающих валацикловир для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах (8 г в сутки), неврологические реакции возникают чаще, чем у пациентов, получающих меньшие дозы.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки

Нечасто: одышка.

Со стороны пищеварительной системы

Редко: дискомфорт в животе, рвота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: обратимое повышение уровня печеночных функциональных проб.

Иногда описывается как гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, включая явления фотосенсибилизации.

Редко: зуд.

Очень редко: крапивница, ангионевротический отек.

Неизвестно: реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко: нарушение функции почек.

Очень редко: острая почечная недостаточность, боль в почках (может быть ассоциирована с почечной недостаточностью), гематурия (часто ассоциируется с другими нарушениями функции почек). Сообщалось о формировании преципитатов ацикловира в канальцах почек. Во время лечения следует обеспечить адекватный уровень гидратации пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит.

Прочие: имеются сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации) у тяжелобольных пациентов с иммунодефицитом, особенно у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, получавших высокие дозы (8000 мг в сутки) валацикловира в течение длительного времени в клинических исследованиях. Эти же явления отмечались у пациентов с аналогичными заболеваниями, которые не получали валацикловир.

Срок годности. 3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 таблеток в блистере. По 7 блистеров в пачке.

По 10 таблеток в блистере. По 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.