Цисплатин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦИСПЛАТИН (CISPLATIN)

Состав:

действующее вещество: цисплатин;

1 мл раствора содержит 1 мг цисплатина;

1 флакон содержит 10 мг, или 50 мг, или 100 мг цисплатина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Противоопухолевое средство. Код АТХ L01X A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цисплатин является противоопухолевым средством, содержащим платину. Цисплатин обладает биохимическими свойствами, подобными бифункциональным алкилирующим агентам. Он ингибирует синтез ДНК путем образования поперечных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также подавляется, однако в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина в основном связано с ингибированием синтеза ДНК, другие механизмы, включая повышение иммуногенности опухолей, могут участвовать в его антинеопластическом действии. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными, антимикробными свойствами и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла. Помимо опухолевых клеток, целевыми тканями являются преимущественно те, которые характеризуются быстрой клеточной пролиферацией, такие как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и половые железы.

Фармакокинетика

Абсорбция

Цисплатин обычно следует вводить внутривенно, преимущественно путем внутривенной инфузии в течение 6–8 часов. Во время обычных внутривенных инфузий уровни общей платины в плазме крови постепенно повышаются и достигают пика в конце инфузии.

Распределение

Цисплатин хорошо распределяется в почках, печени, предстательной железе и кишечнике. Более 90 % соединения платины распределяется в крови путем связывания (возможно, необратимого) с белками плазмы крови.

Степень проникновения в спинномозговую жидкость (СМЖ) низкая, хотя значительное количество цисплатина может обнаруживаться во внутричерепных опухолях.

Выведение общей платины из плазмы крови происходит быстро в первые 4 часа после внутривенного введения, однако затем замедляется из-за ковалентного связывания с белками сыворотки крови. Уровни свободной платины снижаются с периодом полувыведения от 20 минут до 1 часа в зависимости от скорости инфузии.

После повторных курсов лечения платина может накапливаться в тканях организма и обнаруживаться в некоторых тканях спустя 6 месяцев после последней дозы лекарственного средства.

Биотрансформация

Метаболический путь цисплатина полностью не выяснен. Биотрансформация происходит путем быстрого неферментативного превращения в неактивные метаболиты, которые точно не идентифицированы.

Выведение

Выведение свободного вещества и различных платиносодержащих продуктов биотрансформации происходит с мочой. Около 15–25 % введенной платины быстро выводится из организма в первые 2–4 часа после применения цисплатина. Такое раннее выведение в основном касается преимущественно свободного цисплатина. В первые 24 часа после применения цисплатина выводится 20–80 %, а остаток представляет собой вещество, связанное с тканями или белками плазмы крови.

Клинические характеристики

Показания

• Распространенный или метастатический рак яичка;
• распространенный или метастатический рак яичника;
• распространенный или метастатический рак мочевого пузыря;
• распространенный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи;
• распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого;
• распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легкого.

Лечение опухолей шейки матки в комбинации с другой химиотерапией и с лучевой терапией.

Цисплатин можно применять как монотерапию, а также в комбинированной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к цисплатину или к любому компоненту препарата, либо к другим препаратам, содержащим платину.

У некоторых пациентов цисплатин может вызывать аллергические реакции. Применение противопоказано пациентам с аллергической реакцией в анамнезе на цисплатин или другие соединения, содержащие платину, либо на любой компонент препарата.

Цисплатин вызывает нефротоксичность, которая является кумулятивной, поэтому он противопоказан пациентам с нарушениями функции почек в анамнезе.

Также установлено, что цисплатин обладает кумулятивной нейротоксичностью (включая ототоксичность), и его не следует применять пациентам с нарушениями слуха в анамнезе.

Цисплатин также противопоказан пациентам с миелосупрессией и дегидратацией.

Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Цисплатин можно применять в комбинации с другими цитостатиками, имеющими соответствующие механизмы действия. В таких случаях может возникать дополнительная токсичность.

Миелосупрессивное действие цисплатина может быть дополнительным к уже существующим нарушениям или к аналогичной токсичности других агентов, таких как цефалоридин, фуросемид, аминогликозиды и т.д., применяемых одновременно.

Нефротоксичные вещества

Нефротоксические препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В или рентгеноконтрастные препараты) усиливают токсическое действие цисплатина на почки. Нефротоксичность может быть вызвана аминогликозидами, применяемыми одновременно или через 1–2 недели после лечения цисплатином. Одновременное применение других потенциально нефротоксических лекарств (например, амфотерицина В) не рекомендуется во время лечения цисплатином.

Вещества, выделяющиеся почками

Во время или после лечения цисплатином следует с особой осторожностью применять вещества, выделяющиеся преимущественно почками, например такие цитостатические агенты, как блеомицин и метотрексат, из-за потенциального снижения их выведения почками.

При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина или при предшествующем применении цисплатина у пациентов усиливается нефротоксичность ифосфамида.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях отмечалось снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровни лития.

Ототоксичные вещества

Одновременное и/или последовательное применение ототоксичных лекарственных средств (например, аминогликозидов и петлевых диуретиков) усиливает токсическое действие цисплатина на слуховую функцию, особенно при наличии почечной недостаточности.

За исключением пациентов, которым цисплатин необходимо вводить в дозах свыше 60 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) и у которых диурез не превышает 1000 мл за 24 часа, пациентам не следует проводить форсированный диурез с использованием петлевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усилению ототоксичности.

Ифосфамид также усиливает ототоксическое действие цисплатина.

Ослабленные живые вакцины

Вакцина против желтой лихорадки строго противопоказана из-за риска летального системного вакцинального заболевания (см. раздел «Противопоказания»). В связи с риском развития системного заболевания рекомендуется применять инактивированные вакцины.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень международного нормализованного отношения (МНО).

Фенотиазины, антигистаминные и другие средства

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при сопутствующем применении антигистаминных препаратов, букарезина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантенов или триметобензамидов.

Пиридоксин + алтремамина, комбинация

В ходе одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что ответ на терапию цисплатином у пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при сопутствующем применении пиридоксина и алтремамина (гексаметилмеламина).

Паклитаксел

Установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 33 %, что может привести к усилению нейротоксичности.

Противосудорожные средства

У пациентов, одновременно получающих цисплатин и противосудорожные средства (например, фенитоин), концентрация последнего в сыворотке крови может снижаться и потенциально становиться субтерапевтической. Это обусловлено преимущественно снижением абсорбции фенитоина и/или усилением его метаболизма. Необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Цисплатин может взаимодействовать с алюминием (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

Лечение цисплатином должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога только в специализированных подразделениях при условиях, позволяющих обеспечить надлежащий мониторинг и наблюдение. Для контроля анафилактических реакций необходимо наличие соответствующего реанимационного оборудования.

Цисплатин реагирует с алюминием с образованием чёрного осадка платины. Следует обязательно избегать применения всех систем, содержащих алюминий, для внутривенных инфузий, игл, катетеров и шприцев. Перед введением раствора пациенту необходимо убедиться в прозрачности раствора и отсутствии включений.

Цисплатин, раствор для инфузий, нельзя смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или вспомогательными веществами.

Надлежащий контроль и управление лечением и его осложнениями возможны только при наличии адекватного диагноза и чётких схем терапии.

Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:

• функцию почек;
• функцию печени;
• функцию кроветворной системы (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов);
• уровни электролитов сыворотки крови (концентрации кальция, натрия, калия, магния).

Анализы следует повторять еженедельно на протяжении всего периода лечения цисплатином.

Следующий курс терапии нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно:

• креатинин сыворотки крови: ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);
• мочевина: < 25 мг/дл;
• количество лейкоцитов: > 4,0 ´ 10⁹/л;
• количество тромбоцитов: > 100 ´ 10⁹/л;
• аудиограмма: результаты в пределах нормальных показателей.

Для цисплатина характерны кумулятивные ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действия. Его токсичность может усиливаться при комбинированном применении с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на указанные органы и системы.

Нефротоксичность

Цисплатин вызывает тяжёлые кумулятивные нефротоксические эффекты, которые могут потенцироваться при применении аминогликозидов. Цисплатин не следует применять чаще одного раза в каждые 3–4 недели. Для обеспечения выделения мочи и уменьшения почечной токсичности рекомендуется применение цисплатина путём внутривенной инфузии в течение 6–8 часов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повторные курсы цисплатина не следует применять, если только уровни креатинина в плазме ниже 1,5 мг/100 мл (130 мкмоль/л) или уровень мочевины в крови ниже 55 мг/100 мл (9 ммоль/л), и показатели циркулирующей крови приемлемы. Поскольку нефротоксичность цисплатина носит кумулятивный характер, перед началом терапии и перед каждым последующим курсом необходимо определять уровни азота мочевины крови, креатинина плазмы крови или скорость клубочковой фильтрации (СКФ)/клиренс креатинина (ККр).

Необходимо обеспечить адекватную гидратацию до и во время терапии для минимизации риска нефротоксичности. Диурез 100 мл/ч или более должен минимизировать нефротоксическое действие цисплатина. Надлежащий диурез может быть обеспечен за счёт предварительной гидратации путём внутривенного введения 2 л подходящего раствора или аналогичной гидратации после введения цисплатина (рекомендуется введение раствора в объёме 2500 мл/м²/ППТ в течение 24 часов). Если активная гидратация недостаточна для поддержания надлежащего диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например, 10 % раствор маннитола).

Особое внимание следует уделять пациентам, получающим одновременную терапию другими потенциально нефротоксическими средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными веществами и другие виды взаимодействий»).

Функция костного мозга

Необходимо часто контролировать уровень форменных элементов крови у пациентов, получающих цисплатин. Хотя гематотоксичность обычно умеренная и обратимая, могут возникать тяжёлая тромбоцитопения и лейкопения. У пациентов, у которых развилась тромбоцитопения, рекомендуются специальные профилактические меры: осторожность при проведении инвазивных процедур; наблюдение за признаками кровотечения или появлением синяков; исследование мочи, кала и рвотных масс на наличие крови; избегание применения аспирина и других НПВС. Пациентов, у которых развилась лейкопения, следует тщательно обследовать на признаки инфекции, и им может потребоваться антибиотикотерапия и переливание крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Нейропатии

Сообщалось о случаях тяжёлой нейропатии. Эти нейропатии могут быть необратимыми и проявляться парестезией, арефлексией, потерей проприоцептивной чувствительности и вибрационной чувствительности. Также сообщалось о случаях потери двигательной функции. Неврологические обследования пациентов следует проводить регулярно. По-видимому, нейротоксичность имеет кумулятивный характер. Перед началом каждого курса необходимо убедиться в отсутствии симптомов периферической нейропатии.

Ототоксичность

Ототоксичность наблюдалась у 31 % пациентов, которым применяли однократную дозу цисплатина 50 мг/м²; и проявлялась шумом в ушах и/или ухудшением слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). В отдельных случаях может наблюдаться нарушение слуха в речевом диапазоне. Ототоксический эффект может быть более выраженным у детей, получающих лечение цисплатином. Сообщалось о случаях отсроченной потери слуха у педиатрических пациентов. Рекомендуется длительное наблюдение за этой категорией пациентов. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и встречается чаще и тяжелее при повторном введении препарата, но в отдельных случаях сообщалось о развитии глухоты после первого введения цисплатина. Предшествующее или одновременное облучение области черепа увеличивает риск ототоксических осложнений, что может быть связано с пиком концентрации цисплатина в плазме крови. Не установлено, является ли индуцированная цисплатином ототоксичность обратимой. Аудиометрия должна быть проведена перед началом терапии и повторно при возникновении слуховых симптомов или клинических изменений слуха. Также сообщалось о вестибулярной токсичности (см. раздел «Побочные реакции»).

Аллергические реакции

Сообщалось об анафилактических реакциях на цисплатин. Эти реакции возникали в течение нескольких минут после введения у пациентов, ранее получавших цисплатин, и были ослаблены введением адреналина, стероидов и антигистаминных препаратов.

Как и при применении других платиносодержащих лекарственных средств, могут возникать реакции гиперчувствительности, в большинстве случаев — во время перфузии. Они требуют прекращения перфузии и проведения соответствующей симптоматической терапии. Сообщалось о перекрёстных реакциях, иногда летальных, со всеми соединениями платины (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Функция печени и состав крови

Следует регулярно контролировать состав крови и функцию печени.

Возможность канцерогенного действия

В отдельных случаях у людей развитие острой лейкемии совпадало по времени с применением цисплатина; эти случаи, как правило, были связаны с применением других лейкемогенных средств. Цисплатин является бактериальным мутагеном и вызывает хромосомные аберрации в культурах клеток животных. Канцерогенность возможна, но пока не была продемонстрирована. Цисплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие на мышей.

Реакции в месте введения

При введении цисплатина могут возникать реакции в месте введения. С учётом возможной экстравазации при введении препарата следует внимательно наблюдать за местом инфузии на предмет возможной инфильтрации. Специфическая терапия при возникновении реакций экстравазации в настоящее время неизвестна.

В случае парафлебитного введения препарата необходимо:

• немедленно прекратить инфузию цисплатина;
• не двигая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9 % раствором натрия хлорида (особенно при применении раствора для инфузий с концентрацией цисплатина выше рекомендованной).

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с периферической нейропатией, не вызванной цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

После введения цисплатина часто наблюдаются тошнота, рвота и диарея (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти симптомы исчезают в течение 24 часов. Менее выраженная тошнота и анорексия могут сохраняться до 7 дней после лечения. Тошнота и рвота могут быть интенсивными и требуют адекватного противорвотного лечения. Профилактическое применение противорвотных средств может помочь предотвратить тошноту и рвоту или уменьшить их интенсивность. Потерю жидкости вследствие рвоты или диареи необходимо компенсировать.

Предупреждения

Этот цитостатический препарат обладает более выраженной токсичностью, чем обычные средства противоопухолевой химиотерапии.

Нефротоксичность, которая является в первую очередь кумулятивной, тяжёлая и требует особых профилактических мер при введении препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет ототоксичности, миелосупрессии и анафилактических реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Доказан мутагенный эффект цисплатина. Этот препарат также может отрицательно влиять на фертильность. Известно, что другие антинеопластические средства обладают канцерогенным действием, и эту возможность следует учитывать при длительном применении цисплатина.

Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует заранее проконсультироваться у специалиста-генетика, поскольку лечение цисплатином может вызвать необратимое бесплодие у мужчин, которые в будущем хотят стать отцами. Необходимо позаботиться о криоконсервации их спермы до начала терапии.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит 3,5 мг натрия на мл, что эквивалентно 0,18 % от максимальной рекомендованной ВОЗ нормы потребления натрия 2 г для взрослых.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин. В связи с генотоксическим потенциалом цисплатина женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в период лечения цисплатином и в течение 7 месяцев после завершения терапии. Мужчинам рекомендуется применять эффективные средства контрацепции и избегать зачатия в период применения цисплатина и в течение 4 месяцев после завершения лечения.

Беременность. Отсутствует достаточная информация об использовании цисплатина у беременных женщин, однако, исходя из фармакологических свойств цисплатина, можно ожидать серьёзные врождённые пороки. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Цисплатин не следует применять при беременности, если для этого нет жизненно важных показаний.

Кормление грудью. Цисплатин проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность. Поскольку цисплатин может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, которые в будущем хотят стать отцами, следует рекомендовать криоконсервацию спермы до начала терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований по влиянию на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Однако профиль побочных реакций (например, нефротоксичность) может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Взрослые пациенты и дети

Дозы цисплатина следует определять в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции на терапию, а также с учетом необходимости применения цисплатина в виде монотерапии или как компонента комбинированной химиотерапии. Нижеуказанные дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендованы следующие схемы лечения:

• однократное введение дозы 50–120 мг/м² площади тела каждые 3–4 недели;
• ежедневное введение доз 15–20 мг/м² площади тела в течение 5 дней с повторением курсов каждые 3–4 недели.

При комбинированной терапии дозы должны быть ниже. Обычно цисплатин следует назначать в дозе 20 мг/м² площади тела или более каждые 3–4 недели.

Для лечения цервикальных опухолей цисплатин необходимо применять в комбинации с лучевой терапией или другими химиотерапевтическими лекарственными средствами. Обычно цисплатин следует назначать в дозе 40 мг/м² площади тела еженедельно в течение 6 недель.

Начинать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии нарушений функции почек или угнетении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Раствор для инфузий, приготовленный в соответствии с инструкциями, приведенными в разделе «Особые меры безопасности», можно вводить только путем внутривенной капельной инфузии в течение 6–8 часов.

Гидратация

В течение 2–12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина следует проводить адекватную гидратацию организма. Она необходима для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация у взрослых осуществляется путем внутривенного введения 0,9 % раствора натрия хлорида или смеси 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы в соотношении 1:1.

Гидратация до лечения цисплатином: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов с общим объемом не менее 1 л.

Гидратация после введения препарата: внутривенная инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов.

Если после гидратации диурез составляет менее 100–200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно следует ввести 37,5 г маннитола (375 мл 10 % раствора) или применять диуретики (при условии нормальной функции почек).

Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м² ППТ.

Пациенты должны употреблять большое количество жидкости в течение 24 часов после введения цисплатина для обеспечения достаточного диуреза.

Стерильный концентрат Цисплатин 1 мг/мл необходимо разводить перед введением. Инструкции по разведению препарата перед применением см. в разделе «Особые меры безопасности».

Несмотря на то, что цисплатин вводится внутривенно, лекарственное средство также вводится путем интраперитонеальной инсталляции пациентам с интраперитонеальными злокачественными новообразованиями (например, опухоли яичников). Благодаря интраперитонеальному введению могут быть достигнуты резкие градиенты концентраций между интраперитонеальным и плазменным уровнем лекарственного средства.

При введении необходимо избегать использования любых устройств, содержащих алюминий, которые могут контактировать с цисплатином (системы для внутривенных инфузий, иглы, катетеры, шприцы).

Подготовка и приготовление раствора для внутривенного введения

Как и все другие противоопухолевые лекарственные средства, цисплатин следует применять с осторожностью. Перед использованием его необходимо разбавить. Разведение должно проводиться в асептических условиях обученным персоналом в специально предназначенной для этого зоне; необходимо надевать защитные перчатки. Следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать контакта с кожей и слизистыми оболочками. Если все же произошел контакт с кожей, следует немедленно промыть кожу водой с мылом. При контакте с кожей наблюдаются покалывание, ожоги и покраснение. При попадании на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. Сообщалось о развитии одышки, боли в груди, раздражении горла и тошноте после попадания в дыхательные пути.

Беременным необходимо избегать контакта с цитостатическими препаратами.

Необходимо с осторожностью утилизировать физиологические отходы и рвотные массы.

Если раствор непрозрачный или обнаружен осадок, который не растворяется, флакон следует выбросить.

Поврежденный флакон следует утилизировать так же, как и загрязненные отходы. Загрязненные отходы необходимо хранить в контейнерах для мусора, специально помеченных для этой цели.

Подготовка к внутривенному введению

Взять необходимое количество раствора из бутылки и разбавить не менее чем 1 литром следующих растворов:

• натрия хлорид 0,9 %;
• смесь натрия хлорид 0,9 % / глюкоза 5 % (1:1) (конечные концентрации: натрия хлорид 0,45 %, глюкоза 2,5 %);
• натрия хлорид 0,9 % и маннитол 1,875 %;
• натрия хлорид 0,45 %, глюкоза 2,5 % и 1,875 % маннитола.

Всегда необходимо осматривать раствор для инъекций перед использованием. Если раствор непрозрачный или образуется нерастворимый осадок, его использовать нельзя. Следует вводить только прозрачный раствор, свободный от частиц.

Не следует контактировать с инъекционным материалом, содержащим алюминий. Не вводить неразбавленным.

Химическая и физическая стабильность при использовании после разведения инфузионными растворами указывает на то, что после разведения рекомендуемыми жидкостями для внутривенного введения препарат остается стабильным в течение 24 часов при комнатной температуре 20–25 °C.

Разведенный раствор следует защищать от света. Не хранить разведенные растворы в холодильнике или морозильной камере.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения перед использованием несет пользователь, а разведение должно происходить в контролируемых асептических условиях. Все материалы, которые были использованы для приготовления и введения или которые каким-либо образом контактировали с цисплатином, должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями по цитотоксичности. Лекарственные средства нельзя выбрасывать в сточные воды или бытовые отходы.

Дети

У детей перед началом следующего курса лечения основные показатели (креатинин сыворотки крови, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к соответствующим возрастным нормам.

Передозировка

Следует соблюдать осторожность для предотвращения случайной передозировки.

Острая передозировка цисплатина может привести к усилению его ожидаемой токсичности, такой как почечная недостаточность, печеночная недостаточность, тяжелая нейросенсорная токсичность (глухота), офтальмотоксичность (включая отслойку сетчатки), значительное угнетение функции костного мозга, неукротимая тошнота и рвота и/или неврит. Передозировка может быть летальной.

Следует ежедневно контролировать функцию почек, сердечно-сосудистой системы и показатели крови, чтобы оценить потенциальную токсичность для этих систем. Необходимо тщательно контролировать уровень магния и кальция в сыворотке крови, а также симптомы и признаки произвольного раздражения мышц. При развитии симптоматической тетании следует ввести добавки электролитов. После острой передозировки следует ежедневно контролировать печеночные ферменты в сыворотке крови и уровень мочевой кислоты.

Специфического антидота при передозировке цисплатином не существует. Гемодиализ эффективен, даже частично, только при проведении в первые 3 часа после применения цисплатина. Если провести гемодиализ в течение 4 часов после передозировки, эффект от выведения цисплатина из организма будет очень незначительным из-за быстрого и обширного связывания платины с белками крови.

При передозировке показаны общие поддерживающие мероприятия.

При возникновении лихорадки во время длительной миелосупрессии после посева культуры необходимо применение соответствующей антибиотикотерапии.

Побочные реакции

Побочными явлениями при применении цисплатина, о которых сообщалось чаще всего, были: гематологические (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушения слуха (нарушение слуха), почечные нарушения (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.

Почти у 1/3 пациентов, получавших цисплатин в виде монотерапии, отмечались серьезные ото- и нефротоксические эффекты, влияние на костный мозг; эти эффекты, как правило, являются дозозависимыми и кумулятивными. У детей ототоксичность может быть более тяжелой.

При оценке побочных реакций использовались следующие критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до ≤1/100), редко (от ≥1/10000 до ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Часто — сепсис; частота неизвестна — инфекцияa.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто — угнетение функции костного мозга, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; частота неизвестна — гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса, тромботическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), нейтропения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко — острая лейкемия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — анафилактоидные реакцииb.

Со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна — повышение уровня амилазы в сыворотке крови, неадекватная секреция антидиуретического гормона (САДГ).

Со стороны метаболизма

Очень часто — гипонатриемия; нечасто — гипомагниемия; частота неизвестна — дегидратация, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипокальциемия, тетания.

Со стороны нервной системы

Редко — судороги, периферическая нейропатия, лейкоэнцефалопатия, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии; частота неизвестна — цереброваскулярные осложнения, геморрагический инсульт, ишемический инсульт, потеря вкуса, церебральный артериит, симптом Лермитта, миелопатия, автономная нейропатия.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна — нечеткость зрения, нарушение цветового восприятия, корковая слепота, ретробульбарный неврит, отек диска зрительного нерва, пигментация сетчатки.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто — ототоксичность; частота неизвестна — шум в ушах, глухота.

Со стороны сердца

Часто — аритмия, брадикардия, тахикардия; редко — инфаркт миокарда; очень редко — остановка сердца; частота неизвестна — нарушение сердечной деятельности.

Со стороны сосудов

Часто — венозная тромбоэмболия; частота неизвестна — феномен Рейно.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко — стоматит; частота неизвестна — рвота, тошнота, анорексия, икота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы

Частота неизвестна — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна — легочная эмболия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частота неизвестна — сыпь, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Частота неизвестна — спазм мышц.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Частота неизвестна — острая почечная недостаточность, почечная недостаточностьc, нарушение функции почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто — нарушение сперматогенеза.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Частота неизвестна — лихорадка (очень часто), астения, недомогание, экстравазация в месте инъекцииd.

a — осложнения инфекции были летальными у некоторых пациентов;

b — симптомы включают: отек лица, свистящее дыхание, бронхоспазм; тахикардия и артериальная гипотензия включаются в скобки для анафилактоидной реакции в перечне частоты побочных реакций, указанном выше;

c — повышение уровня азота мочевины крови, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови и/или снижение клиренса креатинина относятся к почечной недостаточности;

d — местная токсичность для мягких тканей, включая фиброз, целлюлит и некроз (часто), боль (часто), отек (часто) и эритему (часто), является результатом экстравазации.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 мл (10 мг) или 50 мл (50 мг), или 100 мл (100 мг) в флаконе; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Еуропеан Фарма Хаб Кфт / European Pharma Hub Kft.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Gorcsev Ivan Utca 5, Gyal, 2360, Hungary /

улица Горчев Иван, 5, Дьяль, 2360, Венгрия.

Заявитель. Мили Хелскере Лимитед / Mili Healthcare Limited.

Местонахождение заявителя.

2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания /

Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.