Cisplatino

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento CISPLATINO (CISPLATIN)

Composición:

Principio activo: cisplatino;

1 ml de solución contiene 1 mg de cisplatino;

1 vial contiene 10 mg, o 50 mg, o 100 mg de cisplatino;

Excipientes: cloruro de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente, incolora o ligeramente amarilla.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino. Medicamento antitumoral. Código ATC L01X A01.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

El cisplatino es un agente antineoplásico que contiene platino. El cisplatino posee propiedades bioquímicas similares a las de los agentes alquilantes bifuncionales. Inhibe la síntesis de ADN mediante la formación de enlaces cruzados (puentes) dentro de las cadenas de ADN y entre ellas. También se suprime la síntesis de proteínas y ARN, aunque en menor grado.

Aunque la acción antineoplásica del cisplatino está principalmente relacionada con la inhibición de la síntesis de ADN, otros mecanismos, incluido el aumento de la inmunogenicidad tumoral, podrían contribuir a su efecto antineoplásico. El cisplatino también posee propiedades inmunosupresoras, antimicrobianas y aumenta la sensibilidad a la radiación.

La acción del cisplatino sobre las células no depende de la fase del ciclo celular. Además de las células tumorales, los tejidos diana principales son aquellos que se caracterizan por una rápida proliferación celular, como la médula ósea, la mucosa del tracto gastrointestinal y las glándulas sexuales.

Farmacocinética

Absorción

El cisplatino debe administrarse generalmente por vía intravenosa, preferiblemente mediante infusión intravenosa durante 6-8 horas. Durante las infusiones intravenosas habituales, los niveles de platino total en plasma sanguíneo aumentan progresivamente y alcanzan su pico al final de la infusión.

Distribución

El cisplatino se distribuye bien en los riñones, hígado, próstata e intestino. Más del 90 % del compuesto de platino se distribuye en la sangre mediante unión (posiblemente irreversible) a las proteínas del plasma sanguíneo.

El grado de penetración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es bajo, aunque puede encontrarse una cantidad considerable de cisplatino en tumores intracraneales.

La eliminación del platino total del plasma sanguíneo es rápida durante las primeras 4 horas tras la administración intravenosa, pero luego se vuelve más lenta debido a la unión covalente con las proteínas séricas. Los niveles de platino libre disminuyen con un período de semivida de entre 20 minutos y 1 hora, dependiendo de la velocidad de infusión.

Tras cursos repetidos de tratamiento, el platino puede acumularse en los tejidos del organismo y ha sido detectado en ciertos tejidos hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento.

Biotransformación

La vía metabólica del cisplatino no está completamente esclarecida. La biotransformación ocurre mediante una transformación no enzimática rápida en metabolitos inactivos, que no han sido identificados con precisión.

Eliminación

La eliminación de la sustancia libre y de diversos productos de biotransformación que contienen platino se produce por vía urinaria. Aproximadamente entre el 15 y el 25 % del platino administrado se elimina rápidamente del organismo en las primeras 2-4 horas tras la administración de cisplatino. Esta eliminación temprana corresponde principalmente al cisplatino libre. En las primeras 24 horas tras la administración de cisplatino se elimina entre el 20 y el 80 %, mientras que el resto corresponde a sustancia unida a tejidos o proteínas del plasma sanguíneo.

Características clínicas

Indicaciones

• Cáncer testicular avanzado o metastásico;
• cáncer ovárico avanzado o metastásico;
• cáncer de vejiga avanzado o metastásico;
• cáncer de cabeza y cuello de células escamosas avanzado o metastásico;
• cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico;
• cáncer de pulmón microcítico avanzado o metastásico.

Tratamiento de tumores cervicales en combinación con otra quimioterapia y con radioterapia.

El cisplatino puede administrarse como monoterapia o en terapia combinada.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al cisplatino o a cualquiera de los componentes del medicamento o a otros medicamentos que contengan platino.

En algunos pacientes, el cisplatino puede provocar reacciones alérgicas. Está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción alérgica al cisplatino, a otros compuestos que contengan platino o a cualquier componente del medicamento.

El cisplatino causa nefrotoxicidad, que es acumulativa; por lo tanto, está contraindicado en pacientes con antecedentes de alteraciones de la función renal.

Asimismo, se ha demostrado que el cisplatino posee neurotoxicidad acumulativa (incluida ototoxicidad) y no debe administrarse a pacientes con antecedentes de alteraciones auditivas.

El cisplatino también está contraindicado en pacientes con mielosupresión y deshidratación.

Periodo de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Administración concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El cisplatino puede administrarse en combinación con otros citostáticos que tengan mecanismos de acción compatibles. En tales casos, puede aparecer una toxicidad adicional.

El efecto mielosupresor del cisplatino puede sumarse a alteraciones preexistentes o a toxicidades similares de otros agentes, como cefaloridina, furosemida, aminoglucósidos, etc., que se administren simultáneamente.

Sustancias nefrotóxicas

Los medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, cefalosporinas, aminoglucósidos, anfotericina B o agentes de contraste radiológico) potencian el efecto tóxico del cisplatino sobre los riñones. La nefrotoxicidad puede ser causada por aminoglucósidos administrados simultáneamente o dentro de las 1-2 semanas posteriores al tratamiento con cisplatino. No se recomienda la administración concomitante de otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, anfotericina B) durante el tratamiento con cisplatino.

Sustancias excretadas por los riñones

Durante o después del tratamiento con cisplatino, debe prestarse especial atención a las sustancias que se excretan principalmente por vía renal, como ciertos agentes citostáticos tales como bleomicina y metotrexato, debido al posible descenso en su excreción renal.

La combinación de ifosfamida y cisplatino, o la administración previa de cisplatino a pacientes que reciben ifosfamida, potencia la nefrotoxicidad de esta última.

En terapia combinada con cisplatino, bleomicina y etopósido, en varios casos se ha observado una disminución en la concentración sanguínea de litio. Por lo tanto, durante el tratamiento se recomienda controlar los niveles de litio.

Sustancias ototóxicas

La administración concomitante y/o secuencial de medicamentos ototóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos y diuréticos de asa) potencia el efecto tóxico del cisplatino sobre la función auditiva, especialmente en caso de insuficiencia renal.

Salvo en pacientes que deban recibir cisplatino en dosis superiores a 60 mg/m² de superficie corporal (SC) y cuya diuresis no exceda los 1000 ml en 24 horas, no se debe realizar diuresis forzada con diuréticos de asa, ya que esto podría provocar daño renal y aumentar la ototoxicidad.

La ifosfamida también potencia el efecto ototóxico del cisplatino.

Vacunas vivas atenuadas

La vacuna contra la fiebre amarilla está estrictamente contraindicada debido al riesgo de enfermedad vacunal sistémica letal (ver sección «Contraindicaciones»). Debido al riesgo de enfermedad sistémica, se recomienda el uso de vacunas inactivadas.

Anticoagulantes orales

Cuando se administren concomitantemente anticoagulantes orales, se recomienda realizar controles regulares del valor del cociente internacional normalizado (INR).

Fenotiazinas, antihistamínicos y otros agentes

Los síntomas del efecto ototóxico del cisplatino (por ejemplo, vértigo, acúfenos) pueden enmascararse con el uso concomitante de antihistamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazinas, tiocantenos o trimetobenzamidas.

Piridoxina + altretamina, combinación

En un ensayo clínico aleatorizado se observó que la respuesta al tratamiento con cisplatino en pacientes con cáncer ovárico progresivo era peor cuando se administraba conjuntamente piridoxina y altretamina (hexametilmelamina).

Paclitaxel

Se ha demostrado que la administración de paclitaxel tras el cisplatino puede reducir el aclaramiento del paclitaxel en un 33 %, lo que podría aumentar su neurotoxicidad.

Medicamentos anticonvulsivantes

En pacientes que reciben concomitantemente cisplatino y medicamentos anticonvulsivantes (por ejemplo, fenitoína), la concentración sérica de este último puede disminuir y potencialmente alcanzar niveles subterapéuticos. Esto se debe principalmente a una disminución en la absorción de fenitoína y/o un aumento en su metabolismo. Es necesario controlar los niveles plasmáticos de fenitoína y ajustar la dosis en consecuencia.

El cisplatino puede interactuar con el aluminio (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características de uso.

El tratamiento con cisplatino debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico oncólogo calificado, en unidades especializadas que dispongan de las condiciones adecuadas para el monitoreo y seguimiento apropiados. Debe haber equipo de reanimación disponible para el manejo de reacciones anafilácticas.

El cisplatino reacciona con el aluminio formando un precipitado negro de platino. Es imprescindible evitar el uso de todos los dispositivos que contengan aluminio para infusiones intravenosas, agujas, catéteres y jeringas. Antes de la administración al paciente, se debe verificar la claridad de la solución y la ausencia de partículas en suspensión.

No se debe mezclar la solución para perfusión de cisplatino con ningún otro medicamento ni excipientes.

El control y manejo adecuados del tratamiento y sus complicaciones solo son posibles con un diagnóstico preciso y esquemas terapéuticos bien definidos.

Antes, durante y después del tratamiento con cisplatino, deben controlarse:

• la función renal;
• la función hepática;
• la función del sistema hematopoyético (recuentos de eritrocitos, leucocitos y plaquetas);
• los niveles séricos de electrolitos (concentraciones de calcio, sodio, potasio y magnesio).

Los análisis deben repetirse semanalmente durante todo el período de tratamiento con cisplatino.

No se debe iniciar un nuevo ciclo de tratamiento hasta que los parámetros principales hayan regresado a valores normales, específicamente:

• creatinina sérica: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• urea: < 25 mg/dl;
• recuento de leucocitos: > 4,0 × 10⁹/l;
• recuento de plaquetas: > 100 × 10⁹/l;
• audiograma: resultados dentro de los límites normales.

El cisplatino produce efectos ototóxico, nefrotóxico y neurotóxico de carácter acumulativo. Su toxicidad puede aumentar cuando se administra junto con otros medicamentos que ejercen efectos tóxicos sobre los mismos órganos y sistemas.

Nefrotoxicidad

El cisplatino provoca efectos nefrotóxicos graves y acumulativos, cuya intensidad puede potenciarse con el uso de aminoglucósidos. No debe administrarse el cisplatino con una frecuencia superior a una vez cada 3-4 semanas. Para favorecer la diuresis y reducir la toxicidad renal, se recomienda la administración de cisplatino mediante perfusión intravenosa durante 6-8 horas (ver sección «Modo de administración y dosis»).

No se deben repetir los ciclos de tratamiento con cisplatino a menos que los niveles de creatinina en plasma sean inferiores a 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) o los niveles de urea en sangre sean inferiores a 55 mg/100 ml (9 mmol/l), y los parámetros sanguíneos circulantes sean aceptables. Debido a que la nefrotoxicidad del cisplatino es acumulativa, se deben determinar los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina plasmática o la velocidad de filtración glomerular (VFG)/clearance de creatinina (ClCr) antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo subsiguiente.

Debe asegurarse una hidratación adecuada antes y durante el tratamiento para minimizar el riesgo de nefrotoxicidad. Una diuresis de 100 ml/hora o superior minimiza el efecto nefrotóxico del cisplatino. Esta diuresis adecuada puede lograrse mediante una hidratación previa con la administración intravenosa de 2 litros de solución adecuada, o una hidratación similar después de la administración del cisplatino (se recomienda administrar una solución en volumen de 2500 ml/m² de superficie corporal durante 24 horas). Si la hidratación activa no es suficiente para mantener una diuresis adecuada, pueden administrarse diuréticos osmóticos (por ejemplo, solución al 10 % de manitol).

Debe prestarse especial atención a los pacientes que reciben terapia concomitante con otros agentes potencialmente nefrotóxicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Función de la médula ósea

Debe monitorearse frecuentemente el recuento de elementos formes de la sangre en pacientes que reciben cisplatino. Aunque la hematotoxicidad generalmente es de moderada intensidad y reversible, pueden presentarse trombocitopenia y leucopenia graves. En pacientes que desarrollen trombocitopenia, se recomiendan medidas preventivas especiales: precaución durante procedimientos invasivos; vigilancia de signos de hemorragia o aparición de equimosis; análisis de orina, heces y vómitos para detectar sangre; y evitar el uso de aspirina y otros AINE. Los pacientes con leucopenia deben examinarse cuidadosamente en busca de signos de infección y pueden requerir tratamiento de apoyo con antibióticos y transfusiones sanguíneas (ver sección «Reacciones adversas»).

Neuropatías

Se han notificado casos de neuropatía grave. Estas neuropatías pueden ser irreversibles y manifestarse como parestesias, arreflexia, pérdida de la sensibilidad propioceptiva y sensibilidad a la vibración. También se han notificado casos de pérdida de la función motora. Los exámenes neurológicos deben realizarse de forma regular en los pacientes. Parece que la neurotoxicidad tiene un carácter acumulativo. Antes de iniciar cada ciclo, debe confirmarse la ausencia de síntomas de neuropatía periférica.

Ototoxicidad

La ototoxicidad se ha observado en el 31 % de los pacientes que recibieron una dosis única de cisplatino de 50 mg/m², manifestándose como acúfenos y/o deterioro de la audición en el rango de frecuencias altas (4000–8000 Hz). En algunos casos, puede presentarse pérdida auditiva en el rango del habla. El efecto ototóxico puede ser más pronunciado en niños que reciben tratamiento con cisplatino. Se han notificado casos de pérdida auditiva tardía en pacientes pediátricos. Se recomienda un seguimiento a largo plazo en esta categoría de pacientes. La pérdida auditiva puede ser unilateral o bilateral, y su frecuencia y gravedad aumentan con la administración repetida del fármaco, aunque en casos aislados se ha notificado sordera tras la primera dosis de cisplatino. La radioterapia previa o concomitante en la región craneal incrementa el riesgo de complicaciones ototóxicas, posiblemente relacionado con el pico de concentración plasmática de cisplatino. No se ha determinado si la ototoxicidad inducida por cisplatino es reversible. Se debe realizar audiometría antes del inicio del tratamiento y repetirla ante la aparición de síntomas auditivos o cambios clínicos en la audición. También se ha notificado toxicidad vestibular (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones alérgicas

Se han notificado reacciones anafilácticas a cisplatino. Estas reacciones ocurren en cuestión de minutos tras la administración en pacientes previamente expuestos al fármaco, y se han controlado con adrenalina, esteroides y antihistamínicos.

Como con otros medicamentos que contienen platino, pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, generalmente durante la perfusión. Estas reacciones requieren la interrupción inmediata de la perfusión y el tratamiento sintomático adecuado. Se han notificado reacciones cruzadas, a veces fatales, con todos los compuestos de platino (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Función hepática y fórmula sanguínea

Debe controlarse regularmente la fórmula sanguínea y la función hepática.

Posibilidad de efecto carcinogénico

En casos aislados, en humanos se ha observado leucemia aguda en relación temporal con el uso de cisplatino; estos casos generalmente se asociaron con el uso de otros agentes leucemogénicos. El cisplatino es un mutágeno bacteriano y provoca aberraciones cromosómicas en cultivos celulares de animales. La carcinogenicidad es posible, aunque aún no ha sido demostrada. El cisplatino tiene efectos teratogénicos y embriotóxicos en ratones.

Reacciones en el sitio de administración

Durante la administración de cisplatino pueden presentarse reacciones en el sitio de inyección. Debido al riesgo de extravasación, debe observarse cuidadosamente el sitio de infusión durante la administración del fármaco. Actualmente no existe terapia específica para las reacciones por extravasación.

En caso de administración paravenosa del fármaco, debe:

• interrumpirse inmediatamente la perfusión de cisplatino;
• sin mover la aguja, aspirar el extravasado del tejido y lavarlo con solución de cloruro sódico al 0,9 % (especialmente si se utiliza la solución para perfusión con una concentración de cisplatino superior a la recomendada).

Debe tenerse especial precaución al tratar pacientes con neuropatía periférica no causada por cisplatino, así como en pacientes con infecciones bacterianas o virales agudas.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal

Tras la administración de cisplatino, es frecuente la náusea, vómitos y diarrea (ver sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los pacientes, estos síntomas desaparecen en un plazo de 24 horas. Náuseas más leves y anorexia pueden persistir hasta 7 días tras el tratamiento. Las náuseas y vómitos pueden ser intensos y requerir un tratamiento antiemético adecuado. La administración profiláctica de antieméticos puede ayudar a prevenir o reducir la intensidad de las náuseas y vómitos. La pérdida de líquidos debida a vómitos o diarrea debe compensarse.

Advertencias

Este agente citostático tiene una toxicidad más pronunciada que los fármacos convencionales de quimioterapia antineoplásica.

La toxicidad renal, principalmente de carácter acumulativo, es grave y requiere medidas preventivas especiales durante la administración del fármaco (ver secciones «Modo de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

Debe controlarse cuidadosamente al paciente en busca de signos de ototoxicidad, mielosupresión y reacciones anafilácticas (ver sección «Reacciones adversas»).

Se ha demostrado el efecto mutagénico del cisplatino. Este fármaco también puede afectar negativamente la fertilidad. Se sabe que otros agentes antineoplásicos tienen efecto carcinogénico, y esta posibilidad debe tenerse en cuenta en el uso prolongado de cisplatino.

Si tras finalizar el tratamiento el paciente desea tener hijos, debe consultar previamente con un especialista en genética, ya que el tratamiento con cisplatino puede causar infertilidad irreversible en hombres que deseen ser padres en el futuro. Se recomienda considerar la criopreservación del semen antes de iniciar el tratamiento.

Excipientes

Este medicamento contiene 3,5 mg de sodio por ml, lo que equivale al 0,18 % del valor máximo recomendado por la OMS para la ingesta diaria de sodio (2 g) en adultos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres. Debido al potencial genotóxico del cisplatino, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con cisplatino y durante 7 meses tras la finalización del mismo. Se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante la administración de cisplatino y durante 4 meses tras finalizar el tratamiento.

Embarazo. No existe información suficiente sobre el uso de cisplatino en mujeres embarazadas, pero basándose en las propiedades farmacológicas del fármaco, puede esperarse la aparición de malformaciones graves. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se debe administrar cisplatino durante el embarazo, salvo que existan indicaciones vitales.

Lactancia. El cisplatino atraviesa la leche materna, por lo tanto, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con cisplatino (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad. Dado que el cisplatino puede causar infertilidad irreversible, a los hombres que deseen ser padres en el futuro se les debe recomendar la criopreservación del semen antes de iniciar el tratamiento.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto del fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, el perfil de reacciones adversas (por ejemplo, nefrotoxicidad) podría afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Dosificación

Pacientes adultos y niños

Las dosis de cisplatino deben determinarse según la patología específica, la respuesta esperada al tratamiento y si el cisplatino debe administrarse como monoterapia o como parte de una quimioterapia combinada. Las dosis indicadas a continuación son recomendadas tanto para adultos como para niños.

En monoterapia, los esquemas de tratamiento recomendados son:

• Administración única de 50-120 mg/m² de superficie corporal cada 3-4 semanas;
• Administración diaria de 15-20 mg/m² de superficie corporal durante 5 días, con ciclos repetidos cada 3-4 semanas.

En terapia combinada, las dosis deben ser más bajas. Habitualmente, el cisplatino debe administrarse en dosis de 20 mg/m² de superficie corporal o más, cada 3-4 semanas.

Para el tratamiento de tumores cervicales, el cisplatino debe emplearse en combinación con radioterapia u otros medicamentos quimioterapéuticos. Normalmente, el cisplatino debe administrarse en dosis de 40 mg/m² de superficie corporal semanalmente durante 6 semanas.

El inicio del siguiente ciclo de tratamiento solo podrá realizarse tras una evaluación completa del estado del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

En caso de alteraciones de la función renal o supresión de la médula ósea, las dosis del medicamento deben reducirse adecuadamente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Vía de administración

La solución para perfusión, preparada según las instrucciones descritas en la sección «Precauciones especiales de manipulación», solo debe administrarse mediante perfusión intravenosa gota a gota durante 6-8 horas.

Hidratación

Debe administrarse una hidratación adecuada 2-12 horas antes de la administración del medicamento y durante al menos 6 horas después de finalizar la perfusión con cisplatino. Esta hidratación es necesaria para mantener un diuresis suficiente durante y tras la administración del cisplatino. En adultos, la hidratación se realiza mediante infusión intravenosa de solución de cloruro sódico al 0,9 % o de una mezcla de solución de cloruro sódico al 0,9 % y solución de glucosa al 5 % en proporción 1:1.

Hidratación previa al tratamiento con cisplatino: infusión intravenosa de una de las soluciones mencionadas a una velocidad de 100-200 ml/h durante 6-12 horas, con un volumen total de al menos 1 litro.

Hidratación tras la administración del medicamento: infusión intravenosa adicional de 2 litros de una de las soluciones mencionadas a una velocidad de 100-200 ml/h durante 6-12 horas.

Si tras la hidratación la diuresis es inferior a 100-200 ml/h, puede ser necesario un diuresis forzada. Para ello, al paciente se le debe administrar manitol intravenoso a una dosis de 37,5 g (375 ml de solución al 10 %) o bien se deben utilizar diuréticos (siempre que la función renal sea normal).

El manitol o los diuréticos también deben administrarse cuando la dosis de cisplatino supere los 60 mg/m² de superficie corporal.

Los pacientes deben ingerir grandes cantidades de líquidos durante las 24 horas siguientes a la administración de cisplatino para asegurar una diuresis adecuada.

El concentrado estéril de Cisplatino 1 mg/ml debe diluirse antes de su administración. Las instrucciones sobre la dilución del medicamento antes de su uso se describen en la sección «Precauciones especiales de manipulación».

Aunque el cisplatino se administra por vía intravenosa, también puede administrarse por vía intraperitoneal a pacientes con neoplasias malignas intraperitoneales (por ejemplo, tumores ováricos). Mediante la administración intraperitoneal pueden alcanzarse gradientes de concentración elevados entre el nivel intraperitoneal y el plasmático del medicamento.

Durante la administración, debe evitarse el uso de cualquier dispositivo que contenga aluminio y que pueda entrar en contacto con el cisplatino (sistemas de perfusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas).

Preparación y elaboración de la solución para administración intravenosa

Como todos los medicamentos antineoplásicos, el cisplatino debe manipularse con precaución. Antes de su uso, debe diluirse. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas por personal capacitado en una zona especialmente designada, utilizando guantes protectores. Deben tomarse precauciones para evitar el contacto con la piel y las membranas mucosas. Si se produce contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. El contacto con la piel puede provocar escozor, quemaduras y enrojecimiento. En caso de contacto con membranas mucosas, estas deben lavarse abundantemente con agua. Se han notificado casos de disnea, dolor torácico, irritación de la garganta y náuseas tras la exposición por inhalación.

Las mujeres embarazadas deben evitar el contacto con agentes citostáticos.

Debe tenerse especial cuidado en la eliminación de residuos fisiológicos y vómitos.

Si la solución es opaca o se observa un precipitado insoluble, el frasco debe desecharse.

Los frascos dañados deben eliminarse de la misma manera que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben almacenarse en contenedores especiales claramente etiquetados.

Preparación para administración intravenosa

Tomar la cantidad necesaria de solución del frasco y diluirla en al menos 1 litro de las siguientes soluciones:

• Cloruro sódico 0,9 %;
• Mezcla de cloruro sódico 0,9 % / glucosa 5 % (1:1), (concentraciones finales: cloruro sódico 0,45 %, glucosa 2,5 %);
• Cloruro sódico 0,9 % y manitol 1,875 %;
• Cloruro sódico 0,45 %, glucosa 2,5 % y manitol 1,875 %.

Siempre debe examinarse visualmente la solución para inyección antes de su uso. Si la solución es opaca o presenta un precipitado insoluble, no debe utilizarse. Solo debe administrarse una solución transparente y libre de partículas.

No debe haber contacto con material de inyección que contenga aluminio. No administrar sin diluir.

La estabilidad química y física durante el uso tras la dilución con soluciones para perfusión indica que, tras la dilución con los líquidos recomendados para administración intravenosa, el medicamento permanece estable durante 24 horas a temperatura ambiente de 20-25 °C.

La solución diluida debe protegerse de la luz. No almacenar las soluciones diluidas en nevera ni congelador.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de la duración y condiciones de almacenamiento previo a su uso, y la dilución debe realizarse en condiciones asépticas controladas. Todos los materiales utilizados en la preparación y administración, o que hayan entrado en contacto con el cisplatino, deben eliminarse según las normativas locales sobre citotoxicidad. Los medicamentos no deben eliminarse por alcantarillado ni en residuos domésticos.

Niños

En niños, antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento, los principales parámetros (creatinina sérica, urea, leucocitos, plaquetas, audiograma) deben haber regresado a valores normales para la edad.

Sobredosis

Debe extremarse la precaución para prevenir una sobredosis accidental.

Una sobredosis aguda de cisplatino puede provocar un aumento de su toxicidad esperada, como insuficiencia renal, insuficiencia hepática, neurotoxicidad sensorial grave (sordera), oftalmotoxicidad (incluyendo desprendimiento de retina), marcada supresión de la médula ósea, náuseas y vómitos resistentes al tratamiento y/o neuropatía. La sobredosis puede ser letal.

Debe controlarse diariamente la función renal, cardiovascular y los parámetros sanguíneos para evaluar la posible toxicidad en estos sistemas. Debe vigilarse cuidadosamente el nivel sérico de magnesio y calcio, así como los síntomas y signos de irritabilidad neuromuscular. Si aparece tetania sintomática, deben administrarse suplementos de electrolitos. Tras una sobredosis aguda, deben monitorizarse diariamente las enzimas hepáticas en suero y el ácido úrico urinario.

No existe antídoto específico para la sobredosis de cisplatino. La hemodiálisis es eficaz, aunque solo parcialmente, si se realiza dentro de las primeras 3 horas tras la administración de cisplatino. Si la hemodiálisis se realiza más de 4 horas después de la sobredosis, el efecto de eliminación del cisplatino del organismo será muy limitado debido a la rápida y extensa unión de platino a las proteínas sanguíneas.

En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas de soporte general.

En caso de fiebre durante la mielosupresión prolongada, tras el cultivo de rutina, debe iniciarse terapia antibiótica adecuada.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con el uso de cisplatino fueron: trastornos hematológicos (leucopenia, trombocitopenia y anemia), trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos y diarrea), alteraciones auditivas (trastornos de la audición), trastornos renales (insuficiencia renal, nefrotoxicidad, hiperuricemia) y fiebre.

En casi 1 de cada 3 pacientes que recibieron cisplatino como monoterapia se notificaron efectos adversos graves como ototoxicidad, nefrotoxicidad y supresión de la médula ósea; estos efectos son generalmente dependientes de la dosis y acumulativos. En niños, la ototoxicidad puede ser más grave.

Para la evaluación de las reacciones adversas se utilizaron los siguientes criterios de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a ≤1/100), raras (de ≥1/10000 a ≤1/1000), muy raras (≤1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con base en los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: sepsis; frecuencia desconocida: infeccióna.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: supresión de la médula ósea, trombocitopenia, leucopenia, anemia; frecuencia desconocida: anemia hemolítica positiva para la prueba de Coombs, microangiopatía trombótica (síndrome hemolítico urémico), neutropenia.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Raras: leucemia aguda.

Trastornos del sistema inmunitario

Poco frecuentes: reacciones anafilactoidesb.

Trastornos del sistema endocrino

Frecuencia desconocida: aumento del nivel de amilasa en suero, secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: hiponatremia; poco frecuentes: hipomagnesemia; frecuencia desconocida: deshidratación, hipopotasemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, hipocalcemia, tetania.

Trastornos del sistema nervioso

Raras: convulsiones, neuropatía periférica, leucoencefalopatía, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible; frecuencia desconocida: complicaciones cerebrovasculares, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, alteración del gusto, arteritis cerebral, síndrome de Lhermitte, mielopatía, neuropatía autonómica.

Trastornos de la vista

Frecuencia desconocida: visión borrosa, alteración de la percepción del color, ceguera cortical, neuritis retrobulbar, edema del disco del nervio óptico, pigmentación de la retina.

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes: ototoxicidad; frecuencia desconocida: acúfenos, sordera.

Trastornos cardíacos

Frecuentes: arritmia, bradicardia, taquicardia; raras: infarto de miocardio; muy raras: paro cardíaco; frecuencia desconocida: alteraciones de la función cardíaca.

Trastornos vasculares

Frecuentes: tromboembolismo venoso; frecuencia desconocida: fenómeno de Raynaud.

Trastornos gastrointestinales

Raras: estomatitis; frecuencia desconocida: vómitos, náuseas, anorexia, hipo, diarrea.

Trastornos hepatobiliares

Frecuencia desconocida: aumento de las enzimas hepáticas, aumento del nivel de bilirrubina en sangre.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuencia desconocida: embolia pulmonar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuencia desconocida: erupción cutánea, alopecia.

Trastornos del músculo esquelético y del tejido conjuntivo

Frecuencia desconocida: espasmo muscular.

Trastornos renales y urinarios

Frecuencia desconocida: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renalesc, alteración de la función de los túbulos renales.

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas

Poco frecuentes: alteración de la espermatogénesis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Frecuencia desconocida: fiebre (muy frecuente), astenia, malestar, extravasación en el sitio de inyecciónd.

a – las complicaciones infecciosas fueron fatales en algunos pacientes;

b – los síntomas incluyen: hinchazón facial, respiración sibilante, broncoespasmo; la taquicardia y la hipotensión arterial se incluyen entre los signos de reacción anafilactoide en la lista de frecuencias de reacciones adversas indicada anteriormente;

c – el aumento de la urea sanguínea, creatinina, ácido úrico en suero y/o la disminución del aclaramiento de la creatinina se consideran indicadores de insuficiencia renal;

d – la toxicidad local en tejidos blandos, incluyendo celulitis, fibrosis y necrosis (frecuente), dolor (frecuente), hinchazón (frecuente) y eritema (frecuente), son consecuencia de la extravasación.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de cualquier caso sospechoso de reacción adversa y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, disponible en: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 ml (10 mg), 50 ml (50 mg) o 100 ml (100 mg) en un frasco; 1 frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. European Pharma Hub Kft.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Gorcsev Ivan Utca 5, Gyal, 2360, Hungary /

Calle Gorcsev Ivan, 5, Gyal, 2360, Hungría.

Titular del medicamento. Mili Healthcare Limited.

Domicilio del titular.

Segunda planta, oficina, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra, TA1 4AS, Reino Unido /

Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.