Cisplatino

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CISPLATINO (CISPLATIN)

Composizione:

sostanza attiva: cisplatino;

1 ml di soluzione contiene 1 mg di cisplatino;

1 flacone contiene 10 mg, oppure 50 mg, oppure 100 mg di cisplatino;

sostanze ausiliarie: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, da incolore a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Agente antitumorale. Codice ATC L01X A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il cisplatino è un agente antineoplastico contenente platino. Il cisplatino possiede proprietà biochimiche simili a quelle degli agenti alchilanti bifunzionali. Esso inibisce la sintesi del DNA attraverso la formazione di legami incrociati (cross-linking) all'interno e tra i filamenti del DNA. La sintesi delle proteine e dell'RNA è anch'essa inibita, ma in misura minore.

Sebbene l'effetto antineoplastico del cisplatino sia principalmente attribuibile all'inibizione della sintesi del DNA, altri meccanismi, inclusi l'aumento dell'immunogenicità tumorale, possono contribuire alla sua azione antineoplastica. Il cisplatino possiede inoltre proprietà immunosoppressive e antimicrobiche e aumenta la radiosensibilità.

L'azione del cisplatino sulle cellule non dipende dalla fase del ciclo cellulare. Oltre alle cellule tumorali, i tessuti bersaglio principali sono quelli caratterizzati da rapida proliferazione cellulare, come il midollo osseo, la mucosa del tratto gastrointestinale e le ghiandole sessuali.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il cisplatino deve essere generalmente somministrato per via endovenosa, preferibilmente mediante infusione endovenosa della durata di 6-8 ore. Durante le infusioni endovenose standard, i livelli di platino totale nel plasma sanguigno aumentano gradualmente e raggiungono il picco al termine dell'infusione.

Distribuzione

Il cisplatino si distribuisce bene nei reni, nel fegato, nella prostata e nell'intestino. Oltre il 90% del composto contenente platino viene distribuito nel sangue attraverso il legame (possibilmente irreversibile) con le proteine plasmatiche.

Il grado di penetrazione nel liquido cerebrospinale (LCS) è basso, anche se quantità significative di cisplatino possono essere riscontrate nelle neoplasie intracraniche.

L'eliminazione del platino totale dal plasma sanguigno è rapida nelle prime 4 ore dopo la somministrazione endovenosa, ma successivamente diventa più lenta a causa del legame covalente con le proteine sieriche. I livelli di platino libero diminuiscono con un'emivita compresa tra 20 minuti e 1 ora, a seconda della velocità di infusione.

Dopo cicli ripetuti di trattamento, il platino può accumularsi nei tessuti dell'organismo ed è stato rilevato in alcuni tessuti fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del medicinale.

Biotrasformazione

Il percorso metabolico del cisplatino non è completamente chiarito. La biotrasformazione avviene attraverso una rapida trasformazione non enzimatica in metaboliti inattivi, che non sono stati precisamente identificati.

Eliminazione

L'eliminazione della sostanza libera e dei diversi prodotti di biotrasformazione contenenti platino avviene attraverso le urine. Circa il 15-25% del platino somministrato viene rapidamente eliminato dall'organismo nelle prime 2-4 ore dopo l'applicazione del cisplatino. Questa precoce eliminazione riguarda principalmente il cisplatino libero. Nelle prime 24 ore dopo la somministrazione del cisplatino viene eliminato il 20-80% del farmaco, mentre il residuo costituisce sostanza legata ai tessuti o alle proteine plasmatiche.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Cancro ai testicoli in stadio avanzato o metastatico;
• Cancro ovarico in stadio avanzato o metastatico;
• Cancro della vescica in stadio avanzato o metastatico;
• Carcinoma squamoso in stadio avanzato o metastatico della testa e del collo;
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico;
• Carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico.

Trattamento delle neoplasie cervicali in combinazione con altre terapie chemioterapiche e con radioterapia.

Il Cisplatino può essere utilizzato come monoterapia o in terapia combinata.

Controindicazioni

Ipersensibilità al Cisplatino o a qualsiasi componente del medicinale o ad altri farmaci contenenti platino.

In alcuni pazienti il Cisplatino può causare reazioni allergiche. L’uso è controindicato nei pazienti con anamnesi di reazione allergica al Cisplatino, ad altri composti contenenti platino o a qualsiasi componente del prodotto.

Il Cisplatino causa nefrotossicità di tipo cumulativo; pertanto è controindicato nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale in anamnesi.

È stato inoltre dimostrato che il Cisplatino ha anche neurotossicità cumulativa (compresa ototossicità) e non deve essere somministrato a pazienti con alterazioni uditive in anamnesi.

Il Cisplatino è inoltre controindicato nei pazienti con mielosoppressione e disidratazione.

Allattamento al seno (vedere paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Somministrazione concomitante con il vaccino contro la febbre gialla.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il Cisplatino può essere somministrato in combinazione con altri agenti citostatici con meccanismi d’azione complementari. In tali casi può verificarsi tossicità additiva.

L’effetto mielosoppressivo del Cisplatino può essere additivo rispetto a eventuali alterazioni preesistenti o alla tossicità simile di altri agenti, come cefaloridina, furosemide, aminoglicosidi, ecc., somministrati contemporaneamente.

Sostanze nefrotossiche

I farmaci nefrotossici (ad esempio cefalosporine, aminoglicosidi, anfotericina B o mezzi di contrasto radiologici) potenziano l’effetto tossico del Cisplatino sui reni. La nefrotossicità può essere indotta dagli aminoglicosidi somministrati contemporaneamente o entro 1-2 settimane dal trattamento con Cisplatino. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di altri farmaci potenzialmente nefrotossici (ad esempio anfotericina B) durante il trattamento con Cisplatino.

Sostanze eliminate dai reni

Durante o dopo il trattamento con Cisplatino, particolare attenzione va prestata alle sostanze eliminate principalmente attraverso i reni, come ad esempio agenti citostatici quali bleomicina e metotrexato, a causa del potenziale ridotto escrezione renale.

Quando l’ifosfamide viene somministrata in combinazione con il Cisplatino o in pazienti precedentemente trattati con Cisplatino, la nefrotossicità dell’ifosfamide è potenziata.

Nel trattamento combinato con Cisplatino, bleomicina ed etoposide, in alcuni casi è stata osservata una riduzione della concentrazione ematica di litio. Pertanto durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio.

Sostanze ototossiche

La somministrazione concomitante e/o sequenziale di farmaci ototossici (ad esempio aminoglicosidi e diuretici dell’ansa) potenzia l’effetto tossico del Cisplatino sulla funzione uditiva, specialmente in caso di insufficienza renale.

Ad eccezione dei pazienti a cui deve essere somministrato Cisplatino in dosi superiori a 60 mg/m² di superficie corporea (BSA) e nei quali la diuresi non supera 1000 ml nelle 24 ore, non si deve effettuare un diuresi forzata con diuretici dell’ansa, poiché ciò potrebbe causare danni renali e aumentare l’ototossicità.

L’ifosfamide potenzia anche l’effetto ototossico del Cisplatino.

Vaccini vivi attenuati

Il vaccino contro la febbre gialla è strettamente controindicato a causa del rischio di malattia vaccinale sistemica letale (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Data il rischio di malattia sistemica, si raccomandano vaccini inattivati.

Anticoagulanti orali

Quando si somministrano contemporaneamente anticoagulanti orali, si raccomanda di monitorare regolarmente il valore dell’International Normalized Ratio (INR).

Fenotiazine, antistaminici e altri farmaci

I sintomi dell’effetto ototossico del Cisplatino (ad esempio vertigini, acufene) possono essere mascherati dalla somministrazione concomitante di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazine, tioxanteni o trimetobenzamidi.

Piridossina + altretamina, combinazione

In uno studio clinico randomizzato è stato osservato che la risposta al trattamento con Cisplatino in pazienti con cancro ovarico progressivo è peggiore quando viene somministrata contemporaneamente piridossina e altretamina (esametilmelammina).

Paclitaxel

È stato dimostrato che quando il paclitaxel viene somministrato dopo il Cisplatino, il suo clearance può ridursi del 33%, aumentando così la neurotossicità.

Anticonvulsivanti

Nei pazienti che ricevono contemporaneamente Cisplatino e anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina), la concentrazione di quest’ultima nel siero può diminuire fino a raggiungere livelli subterapeutici. Ciò è dovuto principalmente a una ridotta assorbimento della fenitoina e/o a un aumento del suo metabolismo. È necessario monitorare i livelli plasmatici di fenitoina e adeguare la dose di conseguenza.

Il Cisplatino può interagire con l’alluminio (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento con Cisplatino deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato, esclusivamente in reparti specializzati e in condizioni che permettano un adeguato monitoraggio e sorveglianza. È necessario disporre di un'apparecchiatura di rianimazione idonea per il controllo delle reazioni anafilattiche.

Il Cisplatino reagisce con l'alluminio formando un precipitato nero di platino. È pertanto obbligatorio evitare l'uso di tutti i dispositivi contenenti alluminio per le infusioni endovenose, aghi, cateteri e siringhe. Prima dell'uso, si deve verificare la trasparenza della soluzione e l'assenza di particelle in sospensione.

Il Cisplatino, soluzione per infusione, non deve essere mescolato con altri medicinali o eccipienti.

Un controllo e una gestione adeguati della terapia e delle sue complicanze sono possibili solo in presenza di una diagnosi chiara e di schemi terapeutici ben definiti.

Prima, durante e dopo il trattamento con Cisplatino, devono essere monitorati:

• la funzionalità renale;
• la funzionalità epatica;
• la funzionalità del sistema emopoietico (numero di eritrociti, leucociti e piastrine);
• i livelli sierici di elettroliti (calcio, sodio, potassio, magnesio).

Tali analisi devono essere ripetute settimanalmente per tutta la durata del trattamento con Cisplatino.

Il successivo ciclo di terapia non deve essere iniziato prima che i principali parametri siano tornati alla normalità, ovvero:

• creatinina sierica: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• urea: < 25 mg/dl;
• numero di leucociti: > 4,0 × 10⁹/l;
• numero di piastrine: > 100 × 10⁹/l;
• audiogramma: risultati entro i limiti normali.

Il Cisplatino è caratterizzato da effetti tossici cumulativi ototossici, nefrotossici e neurotossici. La sua tossicità può essere potenziata dall'uso concomitante di altri farmaci con effetti tossici sugli organi e sistemi interessati.

Nefrotossicità

Il Cisplatino causa gravi effetti nefrotossici cumulativi, che possono essere potenziati dall'uso di aminoglicosidi. Il Cisplatino non deve essere somministrato con una frequenza superiore a una volta ogni 3-4 settimane. Per favorire l'escrezione urinaria e ridurre la nefrotossicità, si raccomanda la somministrazione di Cisplatino mediante infusione endovenosa della durata di 6-8 ore (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I cicli ripetuti di Cisplatino non devono essere ripetuti se i livelli di creatinina plasmatica sono superiori a 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) o se i livelli di urea nel sangue sono superiori a 55 mg/100 ml (9 mmol/l), a meno che non siano presenti livelli ematici circolanti accettabili. Poiché la nefrotossicità del Cisplatino è cumulativa, prima dell'inizio della terapia e prima di ogni ciclo successivo devono essere misurati azotemia, creatininemia plasmatica o la velocità di filtrazione glomerulare (VFG)/clearance della creatinina (ClCr).

È necessario garantire un'idratazione adeguata prima e durante la terapia per minimizzare il rischio di nefrotossicità. Un diuresi di almeno 100 ml/ora riduce al minimo l'effetto nefrotossico del Cisplatino. Un diuresi adeguato può essere ottenuto mediante idratazione endovenosa preventiva con 2 litri di soluzione appropriata oppure con un'analoga idratazione dopo la somministrazione di Cisplatino (si raccomanda l'infusione di 2500 ml/m² di superficie corporea nell'arco di 24 ore). Se l'idratazione attiva non è sufficiente a mantenere un diuresi adeguato, possono essere somministrati diuretici osmotici (ad esempio, soluzione al 10% di manitolo).

Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti che ricevono terapie concomitanti con altri agenti potenzialmente nefrotossici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Funzionalità del midollo osseo

È necessario monitorare frequentemente i livelli delle cellule ematiche nei pazienti in trattamento con Cisplatino. Sebbene l'ematosi sia generalmente di intensità moderata e reversibile, possono verificarsi trombocitopenia e leucopenia gravi. Nei pazienti in cui si sviluppa trombocitopenia, si raccomandano misure preventive specifiche: attenzione durante procedure invasive; controllo di segni di emorragia o comparsa di ecchimosi; esame di urine, feci e vomito per la ricerca di sangue; evitare l'uso di acido acetilsalicilico e di altri FANS. I pazienti con leucopenia devono essere attentamente esaminati per segni di infezione e potrebbero necessitare di supporto antibiotico e trasfusioni di sangue (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neuropatie

Sono stati riportati casi di neuropatia grave. Tali neuropatie possono essere irreversibili e manifestarsi con pararestesie, areflessia, perdita della sensibilità propriocettiva e della sensibilità alle vibrazioni. Sono stati riportati anche casi di perdita della funzione motoria. Gli esami neurologici devono essere effettuati regolarmente nei pazienti. La neurotossicità sembra avere un carattere cumulativo. Prima di ogni ciclo di trattamento deve essere verificata l'assenza di sintomi di neuropatia periferica.

Ototossicità

L'ototossicità è stata osservata nel 31% dei pazienti trattati con una dose singola di Cisplatino pari a 50 mg/m², manifestandosi con acufeni e/o peggioramento dell'udito nell'intervallo delle alte frequenze (4000–8000 Hz). In alcuni casi può verificarsi una compromissione dell'udito nel range della parola. L'effetto ototossico può essere più marcato nei bambini in trattamento con Cisplatino. Sono stati riportati casi di perdita dell'udito ritardata nei pazienti pediatrici. Si raccomanda un monitoraggio a lungo termine in questa categoria di pazienti. La perdita dell'udito può essere unilaterale o bilaterale e si verifica con maggiore frequenza e gravità con somministrazioni ripetute del farmaco, anche se in singoli casi è stata riportata sordità dopo la prima somministrazione di Cisplatino. Un trattamento radioterapico pregresso o concomitante della regione cranica aumenta il rischio di complicanze ototossiche, probabilmente correlato al picco di concentrazione plasmatica di Cisplatino. Non è chiaro se l'ototossicità indotta da Cisplatino sia reversibile. L'audiometria deve essere effettuata prima dell'inizio della terapia e ripetuta in caso di sintomi uditivi o cambiamenti clinici dell'udito. È stata inoltre riportata tossicità vestibolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni allergiche

Sono state riportate reazioni anafilattiche al Cisplatino. Tali reazioni si sono verificate entro pochi minuti dall'assunzione in pazienti precedentemente trattati con Cisplatino e sono state attenuate dall'uso di adrenalina, corticosteroidi e antistaminici.

Come con altri farmaci a base di platino, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, nella maggior parte dei casi durante la perfusione. Tali reazioni richiedono l'interruzione della perfusione e un trattamento sintomatico appropriato. Sono state riportate reazioni crociate, talvolta letali, con tutti i composti di platino (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Funzionalità epatica e formula ematica

Devono essere monitorati regolarmente la formula ematica e la funzionalità epatica.

Possibile effetto cancerogeno

In singoli casi, nei pazienti si è verificata leucemia acuta in concomitanza con l'uso di Cisplatino; tali casi erano generalmente associati all'uso di altri agenti leucemogeni. Il Cisplatino è mutageno nei batteri e induce aberrazioni cromosomiche in colture cellulari animali. La cancerogenicità è possibile, ma non è stata ancora dimostrata. Il Cisplatino ha effetti teratogeni ed embriotossici nei topi.

Reazioni nel sito di somministrazione

Durante la somministrazione di Cisplatino possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Data la possibilità di extravasazione, durante l'infusione del farmaco è necessario osservare attentamente il sito di infusione per eventuali infiltrazioni. Al momento non è nota una terapia specifica in caso di reazioni da extravasazione.

In caso di somministrazione paravenosa del farmaco, è necessario:

• interrompere immediatamente l'infusione di Cisplatino;
• senza muovere l'ago, aspirare l'extravasato dal tessuto e lavarlo con soluzione fisiologica allo 0,9% (soprattutto in caso di utilizzo di soluzione per infusione con concentrazione di Cisplatino superiore a quella raccomandata).

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti con neuropatia periferica non indotta da Cisplatino e di pazienti con infezioni batteriche o virali acute.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Dopo la somministrazione di Cisplatino, sono comuni nausea, vomito e diarrea (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In gran parte dei pazienti questi sintomi scompaiono entro 24 ore. Nausea meno intensa e anoressia possono persistere fino a 7 giorni dopo il trattamento. Nausea e vomito possono essere intensi e richiedere un trattamento antiemetico adeguato. L'uso profilattico di antiemetici può aiutare a prevenire nausea e vomito o ridurne l'intensità. La perdita di liquidi dovuta a vomito o diarrea deve essere compensata.

Avvertenze

Questo agente citostatico ha una tossicità maggiore rispetto ai comuni agenti chemioterapici antitumorali.

La tossicità renale, che è principalmente cumulativa, è grave e richiede misure preventive specifiche durante la somministrazione del farmaco (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per quanto riguarda ototossicità, mielosoppressione e reazioni anafilattiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È stato dimostrato l'effetto mutageno del Cisplatino. Questo farmaco può inoltre influire negativamente sulla fertilità. È noto che altri agenti antineoplastici hanno effetto cancerogeno, e questa possibilità deve essere considerata in caso di trattamento prolungato con Cisplatino.

Se dopo il termine della terapia il paziente desidera avere figli, deve consultare preventivamente un genetista, poiché il trattamento con Cisplatino può causare sterilità irreversibile negli uomini che desiderano diventare padri in futuro. Si raccomanda la criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Eccipienti

Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per ml, corrispondente allo 0,18% della dose massima raccomandata dall'OMS di assunzione di sodio pari a 2 g per gli adulti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Controlli contraccettivi negli uomini e nelle donne. A causa del potenziale genotossico del Cisplatino, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Cisplatino e per 7 mesi dopo la fine della terapia. Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare il concepimento durante il trattamento con Cisplatino e per 4 mesi dopo la fine della terapia.

Gravidanza. Non vi è informazione sufficiente sull'uso di Cisplatino in donne in gravidanza, ma sulla base delle proprietà farmacologiche del Cisplatino si possono prevedere gravi malformazioni alla nascita. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il Cisplatino non deve essere somministrato in gravidanza, salvo in caso di necessità vitale.

Allattamento. Il Cisplatino penetra nel latte materno; pertanto l'allattamento al seno durante la terapia con Cisplatino è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. Poiché il Cisplatino può causare sterilità irreversibile, agli uomini che desiderano diventare padri in futuro si raccomanda la criopreservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del Cisplatino sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, il profilo degli effetti indesiderati (ad esempio, nefrotossicità) potrebbe influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

Pazienti adulti e bambini

Le dosi di cisplatino devono essere stabilite in base alla patologia, alla risposta attesa alla terapia e al fatto che il cisplatino debba essere utilizzato come monoterapia o come componente della chemioterapia combinata. Le dosi indicate di seguito sono raccomandate sia per adulti che per bambini.

Nella monoterapia, le seguenti schemi terapeutici sono raccomandati:

• somministrazione singola di 50-120 mg/m² di superficie corporea ogni 3-4 settimane;
• somministrazione giornaliera di 15-20 mg/m² di superficie corporea per 5 giorni, con cicli ripetuti ogni 3-4 settimane.

Nella terapia combinata, le dosi devono essere più basse. Di solito il cisplatino deve essere somministrato alla dose di 20 mg/m² di superficie corporea o superiore ogni 3-4 settimane.

Per il trattamento dei tumori del collo dell'utero, il cisplatino deve essere utilizzato in combinazione con radioterapia o altri agenti chemioterapici. Di solito il cisplatino deve essere somministrato alla dose di 40 mg/m² di superficie corporea settimanalmente per 6 settimane.

Il prossimo ciclo di trattamento può essere iniziato solo dopo una valutazione completa dello stato del paziente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

In caso di alterazioni della funzionalità renale o di soppressione del midollo osseo, la dose del farmaco deve essere ridotta in modo appropriato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

La soluzione per infusione, preparata secondo le istruzioni riportate nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza», deve essere somministrata esclusivamente per infusione endovenosa gocciolare della durata di 6-8 ore.

Idratazione

Un'idratazione adeguata deve essere effettuata da 2 a 12 ore prima della somministrazione del farmaco e per almeno 6 ore dopo la fine dell'infusione di cisplatino. Questa è necessaria per mantenere un diuresi sufficiente durante e dopo la somministrazione del cisplatino. L'idratazione negli adulti viene effettuata mediante infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9% o di una miscela di sodio cloruro 0,9% e glucosio 5% nel rapporto 1:1.

Idratazione prima del trattamento con cisplatino: infusione endovenosa di una delle soluzioni indicate alla velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore, con un volume totale di almeno 1 litro.

Idratazione dopo la somministrazione del farmaco: infusione endovenosa di ulteriori 2 litri di una delle soluzioni indicate alla velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore.

Se dopo l'idratazione la diuresi è inferiore a 100-200 ml/ora, può essere necessario un diuresi forzata. In tal caso, al paziente deve essere somministrato endovena mannitolo 37,5 g (375 ml di soluzione al 10%) oppure devono essere utilizzati diuretici (a condizione che la funzionalità renale sia normale).

Mannitolo o diuretici devono essere somministrati anche nei casi in cui la dose di cisplatino supera i 60 mg/m² di superficie corporea.

I pazienti devono assumere una grande quantità di liquidi nelle 24 ore successive alla somministrazione di cisplatino per garantire un'adeguata diuresi.

Il concentrato sterile di Cisplatino 1 mg/ml deve essere diluito prima della somministrazione. Le istruzioni per la diluizione del farmaco prima dell'uso sono riportate nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Nonostante il cisplatino venga somministrato per via endovenosa, il farmaco viene anche somministrato per via intraperitoneale ai pazienti con neoplasie intraperitoneali (ad esempio, tumori ovarici). Gradienti di concentrazione marcati tra il livello intraperitoneale e plasmatico del farmaco possono essere ottenuti mediante somministrazione intraperitoneale.

Durante la somministrazione, è necessario evitare l'uso di qualsiasi dispositivo contenente alluminio che possa venire a contatto con il cisplatino (sistemi per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe).

Preparazione e preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

Come tutti gli altri farmaci antineoplastici, il cisplatino deve essere utilizzato con cautela. Prima dell'uso, deve essere diluito. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche da personale addestrato in un'area appositamente designata, indossando guanti protettivi. Devono essere adottate precauzioni per evitare il contatto con la pelle e le membrane mucose. In caso di contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone. Il contatto con la pelle può causare formicolio, ustioni e arrossamento. In caso di contatto con le membrane mucose, queste devono essere abbondantemente sciacquate con acqua. Sono stati riportati dispnea, dolore toracico, irritazione della gola e nausea dopo esposizione alle vie respiratorie.

Le donne in stato di gravidanza devono evitare il contatto con agenti citostatici.

È necessario smaltire con cautela i rifiuti fisiologici e i vomiti.

Se la soluzione è opaca o presenta un precipitato non solubile, il flacone deve essere scartato.

Un flacone danneggiato deve essere smaltito allo stesso modo dei rifiuti contaminati. I rifiuti contaminati devono essere conservati in contenitori per rifiuti appositamente contrassegnati.

Preparazione per la somministrazione endovenosa

Prelevare la quantità necessaria di soluzione dal flacone e diluire con almeno 1 litro delle seguenti soluzioni:

• sodio cloruro 0,9%;
• miscela di sodio cloruro 0,9% / glucosio 5% (1:1), (concentrazioni finali: sodio cloruro 0,45%, glucosio 2,5%);
• sodio cloruro 0,9% e mannitolo 1,875%;
• sodio cloruro 0,45%, glucosio 2,5% e mannitolo 1,875%.

È sempre necessario ispezionare la soluzione per iniezione prima dell'uso. Se la soluzione è opaca o si forma un precipitato insolubile, non deve essere utilizzata. Deve essere somministrata solo una soluzione limpida e priva di particelle.

Non deve avvenire contatto con materiale per iniezioni contenente alluminio. Non somministrare non diluito.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso dopo la diluizione con soluzioni per infusione indica che, dopo la diluizione con i liquidi raccomandati per la somministrazione endovenosa, il farmaco rimane stabile per 24 ore a temperatura ambiente di 20–25 °C.

La soluzione diluita deve essere protetta dalla luce. Le soluzioni diluite non devono essere conservate in frigorifero o congelatore.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso ricade sull'utilizzatore, e la diluizione deve avvenire in condizioni asettiche controllate. Tutti i materiali utilizzati per la preparazione e la somministrazione o che in qualsiasi modo sono entrati in contatto con il cisplatino devono essere smaltiti secondo le normative locali relative alla citotossicità. I farmaci non devono essere smaltiti nelle acque reflue o nei rifiuti domestici.

Bambini

Nei bambini, prima dell'inizio del prossimo ciclo di trattamento, i principali parametri (creatinina sierica, urea, leucociti, piastrine, audiogramma) devono tornare ai valori normali per età.

Sovradosaggio

È necessario prestare attenzione per prevenire un sovradosaggio accidentale.

Un sovradosaggio acuto di cisplatino può causare un'intensificazione della sua tossicità prevista, come insufficienza renale, insufficienza epatica, tossicità neurosensoriale grave (sordità), tossicità oculare (incluso distacco della retina), marcata soppressione della funzione del midollo osseo, nausea e vomito resistenti al trattamento e/o neuropatia. Il sovradosaggio può essere letale.

È necessario monitorare quotidianamente la funzionalità renale, del sistema cardiovascolare e i parametri ematici per valutare la tossicità potenziale su questi sistemi. È necessario monitorare attentamente i livelli sierici di magnesio e calcio, nonché i sintomi e i segni di irritabilità muscolare volontaria. In caso di sviluppo di tetania sintomatica, devono essere somministrati integratori di elettroliti. Dopo un sovradosaggio acuto, è necessario monitorare quotidianamente gli enzimi epatici nel siero e l'acido urico urinario.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di cisplatino. L'emodialisi è efficace, anche se solo parzialmente, solo se effettuata entro le prime 3 ore dopo la somministrazione di cisplatino. Se l'emodialisi viene effettuata entro 4 ore dal sovradosaggio, l'effetto di eliminazione del cisplatino dall'organismo sarà molto ridotto a causa del rapido e ampio legame del platino con le proteine del sangue.

In caso di sovradosaggio, sono indicati provvedimenti di supporto generale.

In caso di febbre durante una prolungata mielosoppressione, dopo aver effettuato colture, è necessario iniziare un'adeguata terapia antibiotica.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con l'uso del Cisplatino sono stati: ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), disturbi dell'udito (alterazioni uditive), disturbi renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.

Quasi 1/3 dei pazienti trattati con Cisplatino in monoterapia ha manifestato gravi effetti ototossici, nefrotossici e sul midollo osseo; tali effetti sono generalmente dose-dipendenti e cumulativi. Nei bambini, l'ototossicità può essere più grave.

Per la valutazione degli effetti indesiderati sono stati utilizzati i seguenti criteri di frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), non frequenti (da ≥1/1000 a ≤1/100), rari (da ≥1/10000 a ≤1/1000), molto rari (≤1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Frequente – sepsi; frequenza non nota – infezionea.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Molto frequenti – soppressione della funzione del midollo osseo, trombocitopenia, leucopenia, anemia; frequenza non nota – anemia emolitica Coombs-positiva, microangiopatia trombotica (sindrome emolitico-uremica), neutropenia.

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi)

Rari – leucemia acuta.

Sistema immunitario

Non frequenti – reazioni anafilattoidib.

Sistema endocrino

Frequenza non nota – aumento del livello ematico di amilasi, inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequenti – iponatriemia; non frequenti – ipomagnesemia; frequenza non nota – disidratazione, ipokaliemia, ipofosfatemia, iperuricemia, ipocalcemia, tetania.

Sistema nervoso

Rari – convulsioni, neuropatia periferica, leucoencefalopatia, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile; frequenza non nota – complicanze cerebrovascolari, ictus emorragico, ictus ischemico, perdita del gusto, arterite cerebrale, sintomo di Lhermitte, mielopatia, neuropatia autonoma.

Organo della vista

Frequenza non nota – offuscamento della vista, alterazioni della percezione del colore, cecità corticale, neurite retrobulbare, edema della papilla del nervo ottico, pigmentazione della retina.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare

Non frequenti – ototossicità; frequenza non nota – acufeni, sordità.

Cuore

Frequenti – aritmia, bradicardia, tachicardia; rari – infarto miocardico; molto rari – arresto cardiaco; frequenza non nota – disturbi della funzione cardiaca.

Vasi sanguigni

Frequente – tromboembolia venosa; frequenza non nota – fenomeno di Raynaud.

Apparato digerente

Rari – stomatite; frequenza non nota – vomito, nausea, anoressia, singhiozzo, diarrea.

Sistema epatobiliare

Frequenza non nota – aumento dei livelli degli enzimi epatici, aumento del livello ematico di bilirubina.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequenza non nota – embolia polmonare.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota – eruzione cutanea, alopecia.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Frequenza non nota – crampi muscolari.

Renali e sistema urinario

Frequenza non nota – insufficienza renale acuta, insufficienza renalec, alterazioni della funzione dei tubuli renali.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

Non frequenti – alterazioni della spermatogenesi.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Frequenza non nota – febbre (molto frequente), astenia, malessere, extravasazioned nel sito di iniezione.

a – le complicazioni infettive sono state letali in alcuni pazienti;

b – i sintomi comprendono: edema del viso, respiro sibilante, broncospasmo; tachicardia e ipotensione arteriosa sono inclusi tra le reazioni anafilattoidi nell’elenco delle frequenze degli effetti indesiderati sopra indicato;

c – aumento dell’azoto ureico ematico, della creatinina, dell’acido urico nel siero e/o riduzione del clearance della creatinina sono considerati segni di insufficienza renale;

d – tossicità locale sui tessuti molli, inclusi cellulite, fibrosi e necrosi (frequente), dolore (frequente), edema (frequente) ed eritema (frequente), sono conseguenti all’extravasazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette una continua valutazione del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 ml (10 mg) o 50 ml (50 mg) o 100 ml (100 mg) in flacone; 1 flacone in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Єurопеан Фарма Хаб Кфт / European Pharma Hub Kft.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Gorcsev Ivan Utca 5, Gyal, 2360, Hungary /

Gorcsev Ivan Utca 5, Gyal, 2360, Ungheria.

Richiedente. Mili Хелскере Лімітед / Mili Healthcare Limited.

Sede del richiedente.

2-й поверх, офісне приміщення, 4 Чартфілд Хаус, Касл Стріт, Тонтон, Сомерсет, Англія, TA1 4AS, Велика Британія /

Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.