Cysplatyna

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Cysplatyna (Cisplatin)

SkÅ ad:

substancja czynna: cysplatyna;

1 ml roztworu zawiera 1 mg cysplatyny;

1 butelka zawiera 10 mg, lub 50 mg, lub 100 mg cysplatyny;

substancje pomocnicze: sodu chloryk, woda do wstrzykiwań.

PostaÄ lekowa. StÄ»¿enienie do roztworu do wlewu.

GÅÅ wne wÅÅ ikochemiczne wÅÅ iwoÅ ci: przejrzysty roztwór od bezbarwnego do jasnożółtego.

Grupa farmakoterapeutyki. Å rodki przeciwnowotworowe. ZwiÄ zki platyny. Lek przeciwnowotworowy. Kod ATC L01X A01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Cysplatyna jest lekiem przeciwnowotworowym zawierającym platynę. Cysplatyna wykazuje właściwości biochemiczne podobne do leków alkilujących o działaniu dwufunkcyjnym. Hamuje syntezę DNA poprzez tworzenie wiązań poprzecznych (mostków) wewnątrz nici DNA oraz między nimi. Synteza białek i RNA jest również hamowana, jednak w mniejszym stopniu.

Chociaż działanie przeciwnowotworowe cysplatyny wiąże się głównie z hamowaniem syntezy DNA, inne mechanizmy, w tym zwiększona immunogenność nowotworów, mogą również przyczyniać się do jej działania antyneoplastycznego. Cysplatyna wykazuje również działanie immunosupresyjne i antymikrobowe oraz zwiększa wrażliwość na napromienianie.

Działanie cysplatyny na komórki nie zależy od fazy cyklu komórkowego. Oprócz komórek nowotworowych, głównymi tkankami docelowymi są te, które charakteryzują się szybką proliferacją komórkową, takie jak szpik kostny, nabłonek śluzowy przewodu pokarmowego oraz gruczoły płciowe.

Farmakokinetyka

Absorpcja

Cysplatynę należy zazwyczaj podawać dożylnie, najczęściej w formie dożylnej infuzji trwającej 6–8 godzin. Podczas standardowej infuzji dożylnej stężenia ogólnej platyny we krwi rosną stopniowo i osiągają szczyt na końcu infuzji.

Rozkład

Cysplatyna dobrze rozkłada się w nerkach, wątrobie, prostatie i jelitach. Ponad 90 % związku platyny rozkłada się we krwi poprzez wiązanie się (prawdopodobnie niereversible) z białkami osocza krwi.

Stopień przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) jest niski, choć znaczna ilość cysplatyny może być wykrywana w guzach śródmózgowych.

Wyprowadzanie ogólnej platyny z osocza krwi jest szybkie w pierwszych 4 godzinach po podaniu dożylnej, ale następnie przebiega wolniej z powodu kowalencyjnego wiązania się z białkami surowicy krwi. Stężenia wolnej platyny maleją z okresem półtrwania wynoszącym od 20 minut do 1 godziny, w zależności od szybkości infuzji.

Po powtarzanych cyklach leczenia platyna może gromadzić się w tkankach organizmu i może być wykrywana w niektórych tkankach nawet 6 miesięcy po ostatniej dawce leku.

Biotransformacja

Ścieżka metaboliczna cysplatyny nie jest w pełni poznana. Biotransformacja zachodzi poprzez szybkie, nieenzymatyczne przekształcanie w metabolity nieaktywne, które nie zostały dokładnie zidentyfikowane.

Wydalanie

Wydalanie wolnej substancji oraz różnych związków platyny powstających w wyniku biotransformacji odbywa się z moczem. Około 15–25 % podanej platyny szybko wydala się z organizmu w ciągu pierwszych 2–4 godzin po podaniu cysplatyny. Takie wczesne wydalanie dotyczy głównie wolnej cysplatyny. W ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu cysplatyny wydala się 20–80 %, a reszta stanowi substancję związaną z tkankami lub białkami osocza krwi.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

• Rozsiany lub przerzutowy rak jąder;
• rozsiany lub przerzutowy rak jajnika;
• rozsiany lub przerzutowy rak pęcherza moczowego;
• rozsiany lub przerzutowy rak płaskokomórkowy głowy i szyi;
• rozsiany lub przerzutowy rak niedrobnokomórkowy płuc;
• rozsiany lub przerzutowy rak drobnokomórkowy płuc.

Leczenie nowotworów szyjki macicy w połączeniu z inną chemioterapią oraz radioterapią.

Cysplatyna może być stosowana jako monoterapia, jak również w terapii skojarzonej.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na cysplatynę lub którykolwiek składnik leku lub inne leki zawierające platynę.

U niektórych pacjentów cysplatyna może powodować reakcje alergiczne. Stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z alergiczną reakcją w wywiadzie na cysplatynę lub inne związki zawierające platynę lub którykolwiek składnik leku.

Cysplatyna powoduje nefrotoksyczność o charakterze kumulatywnym, dlatego jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w wywiadzie.

Wykazano również, że cysplatyna wykazuje kumulatywną neurotoksyczność (w tym ototoksyczność) i nie powinna być stosowana u pacjentów z zaburzeniami słuchu w wywiadzie.

Cysplatyna jest również przeciwwskazana u pacjentów z mielosupresją i odwodnieniem.

Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jednoczesne stosowanie z szczepionką przeciw żółtej gorączce.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Cysplatynę można stosować w połączeniu z innymi cytostatykami o odpowiednich mechanizmach działania. W takich przypadkach może wystąpić addytywna toksyczność.

Działanie mielosupresyjne cysplatyny może być addytywne wobec istniejących zaburzeń lub podobnej toksyczności innych środków, takich jak cefalorydyna, furosemid, aminoglikozydy itp., stosowanych jednocześnie.

Substancje nefrotoksyczne

Leki nefrotoksyczne (np. cefalosporyny, aminoglikozydy, amfoterycyna B lub środki kontrastowe rentgenowskie) nasilają działanie toksyczne cysplatyny na nerki. Nefrotoksyczność może być spowodowana aminoglikozydami stosowanymi jednocześnie lub w ciągu 1–2 tygodni po leczeniu cysplatyną. Jednoczesne stosowanie innych potencjalnie nefrotoksycznych leków (np. amfoterycyny B) nie jest zalecane podczas leczenia cysplatyną.

Substancje wydalane przez nerki

Podczas lub po leczeniu cysplatyną należy zwrócić szczególną uwagę na substancje wydalane głównie przez nerki, np. takie cytostatyki jak bleomycyna i metotreksat, ze względu na potencjalne zmniejszenie ich wydalania z moczem.

W połączeniu z ifosfamidem lub w przypadku wcześniejszego stosowania cysplatyny u pacjentów nasila się nefrotoksyczność ifosfamidu.

W przypadku skojarzonej terapii cysplatyną, bleomycyną i etopozydem w kilku przypadkach zaobserwowano obniżenie stężenia litu we krwi. Dlatego podczas leczenia zaleca się kontrolowanie stężeń litu.

Substancje ototoksyczne

Jednoczesne i/lub kolejne stosowanie leków ototoksycznych (np. aminoglikozydów i moczopędnych pętlowych) nasila działanie toksyczne cysplatyny na funkcję słuchową, szczególnie w przypadku niewydolności nerek.

Z wyjątkiem pacjentów, u których cysplatyna musi być podana w dawce przekraczającej 60 mg/m² powierzchni ciała (PPT) i u których wydalanie moczu nie przekracza 1000 ml na dobę, nie należy stosować wymuszonego moczowania z użyciem moczopędnych pętlowych, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia nerek i nasilenia ototoksyczności.

Ifosfamid również nasila działanie ototoksyczne cysplatyny.

Oszczepionki zawierające osłabione drobnoustroje

Szczepionka przeciw żółtej gorączce jest surowo przeciwwskazana ze względu na ryzyko śmiertelnego ogólnoustrojowego zachorowania po szczepieniu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ze względu na ryzyko ogólnoustrojowego zachorowania zaleca się stosowanie szczepionek inaktywowanych.

Antykoagulancyjne leki doustne

W przypadku jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwkrzepnących zaleca się regularne monitorowanie wartości wskaźnika międzynarodowego normowanego stosunku (INR).

Fenotiazyny, leki przeciwhistaminowe i inne środki

Objawy działania ototoksycznego cysplatyny (np. zawroty głowy, szumy w uszach) mogą być maskowane przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwhistaminowych, buklizyny, cyklizyny, loxapiny, meklozyny, fenotiazyn, tioksanthenów lub trimetobenzamidów.

Pirydoksyna + altretamina, kombinacja

Podczas jednego randomizowanego badania klinicznego stwierdzono, że odpowiedź na leczenie cysplatyną u pacjentek z postępującym rakiem jajnika była gorsza przy jednoczesnym stosowaniu pirydoksyny i altretaminy (heksametylenomelaminy).

Paklitaksel

Stwierdzono, że po podaniu paklitakselu po cysplatynie klirens paklitakselu może być obniżony o 33%, co może nasilić neurotoksyczność.

Leki przeciwpadaczkowe

U pacjentów otrzymujących jednocześnie cysplatynę i leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoinę) stężenie tych ostatnich we krwi może obniżać się i potencjalnie osiągać poziom subterapeutyczny. Dzieje się to głównie na skutek obniżonej absorpcji fenytoiny i/lub nasilenia jej metabolizmu. Należy kontrolować stężenie fenytoiny we krwi i odpowiednio dostosować dawkę.

Cysplatyna może wchodzić w interakcje z aluminium (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie cyplatyną powinno odbywać się pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa jedynie w jednostkach specjalistycznych, zapewniających odpowiednie warunki do monitorowania i opieki. W celu kontroli reakcji anafilaktycznych konieczna jest dostępność odpowiedniego sprzętu reanimacyjnego.

Cyplatyna reaguje z aluminium, tworząc czarny osad platyny. Należy unikać stosowania wszystkich systemów do wlewów dożylnych, igieł, kaniuli oraz strzykawek zawierających aluminium. Przed podaniem roztworu pacjentowi należy upewnić się o jego klarowności oraz braku zawiesiny.

Roztworu do wlewów z cyplatyną nie wolno mieszać z żadnymi innymi lekami ani substancjami pomocniczymi.

Odpowiednie monitorowanie i zarządzanie leczeniem oraz jego powiknaniami możliwe jest jedynie przy prawidłowym rozpoznaniu i jasnych schematach terapii.

Przed leczeniem, w trakcie terapii oraz po zakończeniu leczenia cyplatyną należy kontrolować:

• funkcję nerek;
• funkcję wątroby;
• funkcję układu krwiotwórczego (liczbę erytrocytów, leukocytów i płytek krwi);
• poziom elektrolitów surowicy (stężenia wapnia, sodu, potasu, magnezu).

Badania należy powtarzać co tydzień przez cały okres leczenia cyplatyną.

Kolejnego cyklu terapii nie można rozpoczynać do czasu normalizacji głównych parametrów, a mianowicie:

• kreatyniny surowicy: ≤ 130 µmol/l (1,5 mg/dl);
• mocznika: < 25 mg/dl;
• liczby leukocytów: > 4,0 × 10⁹/l;
• liczby płytek krwi: > 100 × 10⁹/l;
• audiogramu: wyniki w granicach normy.

Cyplatynie charakterystyczne są kumulacyjne działanie ototoksyczne, nefrotoksyczne i neurotoksyczne. Jej toksyczność może nasilać się przy stosowaniu łącznie z innymi lekami działającymi toksycznie na wymienione narządy i układy.

Nefrotoksyczność

Cyplatyna powoduje ciężkie kumulacyjne skutki nefrotoksyczne, które mogą być nasilane przez stosowanie aminoglikozydów. Cyplatynę nie należy stosować częściej niż raz na 3–4 tygodnie. W celu zapewnienia wydalenia moczu i zmniejszenia nefrotoksyczności zaleca się podawanie cyplatyny w formie wlewu dożylnego przez 6–8 godzin (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Powtarzane cykle cyplatyny nie powinny być stosowane, jeśli poziom kreatyniny we krwi przekracza 1,5 mg/100 ml (130 µmol/l) lub poziom mocznika we krwi przekracza 55 mg/100 ml (9 mmol/l), a poziomy krążącej krwi są nieodpowiednie. Ponieważ nefrotoksyczność cyplatyny ma charakter kumulacyjny, przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym kolejnym cyklem należy oznaczać: azot mocznika we krwi, kreatyninę we krwi lub szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR)/klirens kreatyniny (CrCl).

Należy zapewnić odpowiednią hiperhydratację przed i w trakcie terapii w celu zminimalizowania ryzyka nefrotoksyczności. Diureza 100 ml/godz. lub większa powinna minimalizować nefrotoksyczne działanie cyplatyny. Odpowiednią diurezę można zapewnić poprzez wcześniejszą hiperhydratację poprzez dożylne podanie 2 litrów odpowiedniego roztworu lub podobną hydratację po podaniu cyplatyny (zaleca się podanie roztworu w dawce 2500 ml/m²/PPC w ciągu 24 godzin). Jeśli aktywna hiperhydratacja nie wystarcza do utrzymania odpowiedniej diurezy, mogą być stosowane diuretyki osmotyczne (np. 10 % roztwór manitolu).

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów otrzymujących równocześnie inne potencjalnie nefrotoksyczne środki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Funkcja szpiku kostnego

Należy często monitorować poziom elementów morfotycznych krwi u pacjentów otrzymujących cyplatynę. Choć hematotoksyczność jest zazwyczaj umiarkowana i odwracalna, mogą wystąpić ciężka trombocytopenia i leukopenia. U pacjentów, u których rozwinęła się trombocytopenia, zaleca się specjalne środki ostrożności: ostrożność przy wykonywaniu zabiegów inwazyjnych; kontrola objawów krwawienia lub pojawienia się siniaków; badanie moczu, stolca i wymiotów pod kątem obecności krwi; unikanie stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych NSAID. Pacjentów, u których rozwinęła się leukopenia, należy dokładnie przebadać pod kątem objawów infekcji i mogą oni wymagać wsparcia antybiotykami i przetaczania krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Neuropatie

Zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii. Neuropatie te mogą być nieodwracalne i objawiać się jako parestezje, arefleksja, utrata czucia proprioceptywnego i wibracyjnego. Zgłaszano również przypadki utraty funkcji ruchowej. Badania neurologiczne pacjentów należy przeprowadzać regularnie. Wydaje się, że neurotoksyczność ma charakter kumulacyjny. Przed rozpoczęciem każdego cyklu należy upewnić się o braku objawów neuropatii obwodowej.

Ototoksyczność

Ototoksyczność zaobserwowano u 31 % pacjentów, którym podano jednorazową dawkę cyplatyny 50 mg/m²; objawiała się ona szumem w uszach i/lub pogorszeniem słuchu w zakresie wysokich częstotliwości (4000–8000 Hz). W niektórych przypadkach może wystąpić zaburzenie słuchu w zakresie mowy. Efekt ototoksyczny może być bardziej wyraźny u dzieci leczonych cyplatyną. Zgłaszano przypadki opóźnionej utraty słuchu u pacjentów pediatrycznych. Zalecana jest długoterminowa opieka nad tą grupą pacjentów. Utrata słuchu może być jednostronna lub obustronna i występuje częściej oraz z większą ciężkością po ponownym podaniu leku, ale pojedyncze przypadki głuchoty zgłaszano również po pierwszym podaniu cyplatyny. Poprzednie lub jednoczesne napromienianie obszaru głowy zwiększa ryzyko powikłań ototoksycznych, co może być związane z szczytem stężenia cyplatyny w osoczu krwi. Nie ustalono, czy wywołana cyplatyną ototoksyczność jest odwracalna. Audiometria powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem terapii i powtarzana w przypadku wystąpienia objawów słuchowych lub klinicznych zmian słuchu. Zgłaszano również toksyczność przedsionkową (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reakcje alergiczne

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne na cyplatynę. Reakcje te pojawiały się kilka minut po podaniu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyplatynę, i były łagodzone przez podanie adrenaliny, steroidów oraz leków przeciwhistaminowych.

Tak jak przy stosowaniu innych leków zawierających platynę, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, najczęściej podczas perfuzji. Wymagają one przerwania perfuzji i odpowiedniego leczenia objawowego. Zgłaszano reakcje krzyżowe, czasem śmiertelne, ze wszystkimi związkami platyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Funkcja wątroby i morfologia krwi

Należy regularnie kontrolować morfologię krwi i funkcję wątroby.

Możliwość działania kancerogennego

W pojedynczych przypadkach u ludzi wystąpiła białaczka ostra w czasie stosowania cyplatyny; przypadki te były zazwyczaj związane ze stosowaniem innych leków leukemogennych. Cyplatyna jest mutagennym dla bakterii i powoduje aberracje chromosomowe w kulturach komórek zwierzęcych. Działanie kancerogenne jest możliwe, ale dotychczas nie zostało udowodnione. Cyplatyna wykazuje działanie teratogenne i embriotoksyczne u myszy.

Reakcje w miejscu podania

Podczas podawania cyplatyny mogą wystąpić reakcje w miejscu podania. Ze względu na możliwość ekstrawazacji, podczas podawania leku należy uważnie obserwować miejsce infuzji pod kątem możliwego wycieku. Specyficzna terapia w przypadku wystąpienia reakcji ekstrawazacji nie jest obecnie znana.

W przypadku paraweniego podania leku należy:

• natychmiast przerwać infuzję cyplatyny;
• bez przesuwania igły, wykonać aspirację ekstrawazatu z tkanki i przepłukać ją 0,9 % roztworem chlorku sodu (szczególnie w przypadku stosowania roztworu do wlewów o stężeniu cyplatyny wyższym niż zalecane).

Szczególna ostrożność jest konieczna przy leczeniu pacjentów z neuropatią obwodową niepowodowaną przez cyplatynę, a także pacjentów z ostrymi infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi.

Działanie na przewód pokarmowy

Po podaniu cyplatyny często występują nudności, wymioty i biegunka (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U większości pacjentów objawy te ustępują w ciągu 24 godzin. Mniej nasilone nudności i anoreksja mogą trwać do 7 dni po leczeniu. Nudności i wymioty mogą być intensywne i wymagać odpowiedniego leczenia przeciwwymiotnego. Profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych może pomóc w zapobieganiu nudnościom i wymiotom lub zmniejszeniu ich nasilenia. Utratę płynów w wyniku wymiotów lub biegunki należy uzupełnić.

Ostrzeżenia

Ten środek cytotoksyczny wykazuje większą toksyczność niż typowe leki chemioterapii przeciwnowotworowej.

Nefrotoksyczność, która jest głównie kumulacyjna, jest ciężka i wymaga szczególnych środków ostrożności podczas podawania leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Działania niepożądane”).

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem ototoksyczności, mielosupresji i reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wykazano mutagenne działanie cyplatyny. Lek ten może również negatywnie wpływać na płodność. Wiadomo, że inne środki antyneoplastyczne wykazują działanie kancerogenne, i tę możliwość należy brać pod uwagę przy długotrwałym stosowaniu cyplatyny.

Jeśli po zakończeniu terapii pacjent chce mieć dzieci, powinien wcześniej skonsultować się z genetykiem, ponieważ leczenie cyplatyną może spowodować nieodwracalne bezpłodzie u mężczyzn, którzy w przyszłości chcą zostać ojcami. Należy zadbać o kriokonserwację ich spermy przed rozpoczęciem terapii.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera 3,5 mg sodu na ml, co odpowiada 0,18 % maksymalnej zalecanej przez WHO normy spożycia sodu 2 g dla dorosłych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrasepcja u mężczyzn i kobiet. Ze względu na potencjał genotoksyczny cyplatyny kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie leczenia cyplatyną oraz przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać zapłodnienia w czasie stosowania cyplatyny oraz przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania cyplatyny u kobiet w ciąży, jednak na podstawie farmakologicznych właściwości cyplatyny można oczekiwać poważnych wad u noworodków. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Cyplatynę nie należy stosować w ciąży, chyba że istnieją wskazania życiowe.

Karmienie piersią. Cyplatyna przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią w czasie terapii cyplatyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Płodność. Ponieważ cyplatyna może spowodować nieodwracalne bezpłodzie, mężczyznom, którzy w przyszłości chcą zostać ojcami, należy zalecić kriokonserwację spermy przed rozpoczęciem terapii.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów. Jednak profil działań niepożądanych (np. nefrotoksyczność) może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Dorośli i dzieci

Dawki cyplatyny należy dobierać w zależności od nosologii, oczekiwanej reakcji na terapię oraz z uwagi na to, czy stosowanie cyplatyny ma odbywać się w monoterapii, czy jako część skojarzonej chemioterapii. Poniższe dawki zalecane są zarówno dla dorosłych, jak i dla dzieci.

W monoterapii zalecane są następujące schematy leczenia:

• pojedyncze podanie dawki 50–120 mg/m² powierzchni ciała co 3–4 tygodnie;
• codzienne podawanie dawek 15–20 mg/m² powierzchni ciała przez 5 dni z powtarzaniem cykli co 3–4 tygodnie.

W terapii skojarzonej dawki powinny być niższe. Zazwyczaj cyplatynę należy podawać w dawce 20 mg/m² powierzchni ciała lub więcej co 3–4 tygodnie.

W leczeniu nowotworów szyjki macicy cyplatynę należy stosować w połączeniu z radioterapią lub innymi lekami chemioterapeutykami. Zazwyczaj cyplatynę należy podawać w dawce 40 mg/m² powierzchni ciała co tydzień przez 6 tygodni.

Kolejny cykl leczenia można rozpoczynać dopiero po kompleksowej ocenie stanu pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku zaburzeń funkcji nerek lub supresji szpiku kostnego dawki leku należy odpowiednio zmniejszyć (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Roztwór do wlewów dożylnych, przygotowany zgodnie z instrukcjami podanymi w sekcji „Szczególne środki ostrożności”, można podawać wyłącznie przez 6–8 godzin drogą dożylną kroplową.

Hydratacja

W ciągu 2–12 godzin przed podaniem leku i co najmniej 6 godzin po zakończeniu infuzji cyplatyny należy przeprowadzić odpowiednią hydratację organizmu. Jest ona konieczna do utrzymania odpowiedniego diurezy w trakcie i po podaniu cyplatyny. Hydratacja u dorosłych odbywa się przez dożylne wlewanie 0,9 % roztworu chlorku sodu lub mieszaniny 0,9 % roztworu chlorku sodu i 5 % roztworu glukozy w stosunku 1:1.

Hydratacja przed leczeniem cyplatyną: dożylne wlewanie jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin, przy całkowitej objętości co najmniej 1 litr.

Hydratacja po podaniu leku: dożylne wlewanie dodatkowych 2 litrów jednego z wymienionych roztworów z prędkością 100–200 ml/godz. przez 6–12 godzin.

Jeśli po hydratacji wydzielanie moczu jest mniejsze niż 100–200 ml/godz., może być konieczny wymuszony diureza. W tym celu pacjentowi należy podać dożylnie 37,5 g manitolu (375 ml 10 % roztworu) lub zastosować leki moczopędne (pod warunkiem prawidłowej funkcji nerek).

Manitol lub leki moczopędne należy również stosować w przypadkach, gdy dawka cyplatyny przekracza 60 mg/m² powierzchni ciała.

Pacjenci powinni spożywać dużą ilość płynów przez 24 godziny po podaniu cyplatyny w celu zapewnienia odpowiedniego wydzielania moczu.

Bezbarwny stężony roztwór Cysplatyny 1 mg/ml należy rozcieńczyć przed podaniem. Instrukcje dotyczące rozcieńczania leku przed zastosowaniem znajdują się w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Pomimo że cyplatyna podawana jest dożylnie, lek ten stosuje się również przez instalację do jamy otrzewnowej u pacjentów z złośliwymi nowotworami wewnątrzotrzewnowymi (np. nowotwory jajników). Poprzez podanie do jamy otrzewnowej można osiągnąć ostre gradienty stężeń między poziomem leku w przestrzeni otrzewnowej a w osoczu.

Podczas podawania należy unikać stosowania wszelkich urządzeń zawierających aluminium, które mogą mieć kontakt z cyplatyną (systemy do wlewów dożylnych, igły, kaniule, strzykawki).

Przygotowanie i przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego

Jak wszystkie inne leki przeciwnowotworowe, cyplatynę należy stosować ostrożnie. Przed użyciem należy ją rozcieńczyć. Rozcieńczanie powinno odbywać się w warunkach bezpylnych przez wykwalifikowany personel w specjalnie wyznaczonym miejscu, przy jednoczesnym zakładaniu ochronnych rękawiczek. Należy zachować środki ostrożności, aby uniknąć kontaktu z powierzchnią skóry i błonami śluzowymi. Jeśli jednak doszło do kontaktu z powierzchnią skóry, należy natychmiast przemyć skórę wodą z mydłem. Kontakt ze skórą może powodować uczucie mrowienia, oparzenia i zaczerwienienie. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi należy je obficie przemyć wodą. Opisywano duszność, ból w klatce piersiowej, podrażnienie gardła i nudności po dostaniu się leku do dróg oddechowych.

Kobiety w ciąży powinny unikać kontaktu z lekami cytotoksycznymi.

Należy ostrożnie usuwać odpady fizjologiczne i wymioty.

Jeśli roztwór jest nieprzezroczysty lub zaobserwowano nierozpuszczony osad, butelkę należy wyrzucić.

Uszkodzoną butelkę należy usunąć tak samo jak zanieczyszczone odpady. Zanieczyszczone odpady należy przechowywać w pojemnikach na śmieci specjalnie oznaczonych do tego celu.

Przygotowanie do podania dożylnego

Należy pobrać odpowiednią ilość roztworu z butelki i rozcieńczyć co najmniej 1 litrem jednego z następujących roztworów:

• chlorek sodu 0,9 %;
• mieszanina chlorku sodu 0,9 % / glukoza 5 % (1:1) (stężenia końcowe: chlorek sodu 0,45 %, glukoza 2,5 %);
• chlorek sodu 0,9 % i manitol 1,875 %;
• chlorek sodu 0,45 %, glukoza 2,5 % i manitol 1,875 %.

Zawsze należy dokonać wizualnej kontroli roztworu do wstrzykiwania przed jego użyciem. Jeśli roztwór jest nieprzezroczysty lub powstaje nierozpuszczony osad, nie można go stosować. Należy podawać wyłącznie przezroczysty roztwór wolny od cząstek.

Nie należy dopuszczać kontaktu z materiałem do wstrzykiwania zawierającym aluminium. Nie podawać w formie nierozcieńczonej.

Stabilność chemiczna i fizyczna w czasie użytkowania po rozcieńczeniu roztworami do wlewów dożylnych wskazuje, że po rozcieńczeniu zalecanymi płynami do wstrzykiwania dożylnego lek pozostaje stabilny przez 24 godziny w temperaturze pokojowej 20–25 °C.

Rozcieńczony roztwór należy chronić przed światłem. Nie przechowywać rozcieńczonych roztworów w lodówce ani zamrażarce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a rozcieńczanie musi odbywać się w kontrolowanych warunkach bezpylnych. Wszystkie materiały, które zostały użyte do przygotowania i podania lub które w jakikolwiek sposób miały kontakt z cyplatyną, należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami dotyczącymi cytotoksyczności. Leków nie wolno wyrzucać do kanalizacji ani do odpadów komunalnych.

Dzieci

U dzieci przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia główne wskaźniki (kreatynina surowicy, mocznik, leukocyty, trombocyty, audiogram) powinny powrócić do wartości odpowiednich dla wieku.

Przedawkowanie

Należy zachować ostrożność w celu zapobiegania przypadkowemu przedawkowaniu.

Ostre przedawkowanie cyplatyny może prowadzić do nasilenia jej oczekiwanej toksyczności, takiej jak niewydolność nerek, niewydolność wątroby, ciężka toksyczność neurosenzoryczna (głuchota), toksyczność oczna (w tym odwarstwienie siatkówki), znaczne zahamowanie funkcji szpiku kostnego, nudności i wymioty oporne na leczenie oraz/lub neuropatia. Przedawkowanie może być śmiertelne.

Należy codziennie kontrolować funkcję nerek, układu sercowo-naczyniowego i parametry krwi w celu oceny potencjalnej toksyczności dla tych układów. Należy dokładnie monitorować stężenie magnezu i wapnia w surowicy, a także objawy i oznaki podrażnienia mięśni dowolnych. W przypadku wystąpienia tetanii objawowej należy podać elektrolity. Po ostrym przedawkowaniu należy codziennie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i stężenie kwasu moczowego.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania cyplatyny. Hemodializa jest skuteczna, nawet częściowo, jedynie wtedy, gdy przeprowadzi się ją w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu cyplatyny. Jeśli przeprowadzi się hemodializę w ciągu 4 godzin po przedawkowaniu, efekt eliminacji cyplatyny z organizmu będzie bardzo niewielki z powodu szybkiego i rozległego wiązania platyny z białkami krwi.

W przypadku przedawkowania wskazane są ogólne środki wspomagające.

W przypadku wystąpienia gorączki podczas długotrwałej mielosupresji po wykonaniu posiewu kultury konieczne jest zastosowanie odpowiedniej terapii antybiotykami.

Efekty uboczne

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z zastosowaniem cysplatyny to: zaburzenia hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia i anemia), zaburzenia przewodu pokarmowego (anoreksja, nudności, wymioty i biegunka), zaburzenia słuchu (uszkodzenie słuchu), zaburzenia nerek (niewydolność nerek, nefrotoksyczność, hiperurykemia) oraz gorączka.

U niemal 1/3 pacjentów otrzymujących cysplatynę w monoterapii obserwowano poważne działanie ototoksyczne, uszkodzenie nerek oraz szpiku kostnego. Działania te są ogólnie zależne od dawki i mają charakter kumulacyjny. U dzieci ototoksyczność może być cięższa.

W ocenie częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następujące kryteria: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do ≤1/100), rzadko (od ≥1/10000 do ≤1/1000), bardzo rzadko (≤1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Często – sepsa; częstość nieznana – infekcjaa.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego

Bardzo często – supresja szpiku kostnego, trombocytopenia, leukopenia, anemia; częstość nieznana – choroba hemolityczna Coombsa-poz., mikroangiopatia zakrzepowa (zespół hemolityczno-mocznicowy), neutropenia.

Nowotwory łagodne, złe i nieokreślone (w tym torbie i polipy)

Rzadko – białaczka ostra.

Zaburzenia układu odpornościowego

Niec ofteno – reakcje anafilaktycznepodobneb.

Zaburzenia układu endokrynnego

Częstość nieznana – podwyższenie stężenia amylazy we krwi, nieodpowiednia sekrecja hormonu antydiuretycznego (NSADH).

Zaburzenia przemiany materii

Bardzo często – hiponatremia; nieczęsto – hipomagnezemia; częstość nieznana – odwodnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, hipokalcemia, tetania.

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko – drgawki, neuropatia obwodowa, leukoenkefalopatia, odwracalny zespół leukoenkefalopatii tylnej; częstość nieznana – powikłania naczyniowe mózgu, udar mózgu krwotoczny, udar mózgu niedokrwienny, utrata smaku, tętniak mózgu, objaw Lhermitte’a, mielopatia, neuropatia autonomiczna.

Zaburzenia narządu wzroku

Częstość nieznana – nieostrość widzenia, zaburzenia postrzegania kolorów, ślepota korowa, zapalenie nerwu wzrokowego tylnożądłowe, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, pigmentacja siatkówki.

Zaburzenia narządu słuchu i przewodu słuchowego

Niec ofteno – ototoksyczność; częstość nieznana – szumy w uszach, głuchota.

Zaburzenia serca

Często – arytmia, bradykardia, tachykardia; rzadko – zawał mięśnia sercowego; bardzo rzadko – zatrzymanie krążenia; częstość nieznana – zaburzenia czynności serca.

Zaburzenia układu naczyniowego

Często – zakrzepica żylna z zatorowością; częstość nieznana – zespół Raynauda.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Rzadko – zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; częstość nieznana – wymioty, nudności, anoreksja, hicki, biegunka.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherza żółciowego

Częstość nieznana – podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Częstość nieznana – zator płucny.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częstość nieznana – wysypka, wypadanie włosów.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Częstość nieznana – skurcze mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Częstość nieznana – ostra niewydolność nerek, niewydolność nierkec, zaburzenia czynności kanalików nerkowych.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Niec ofteno – zaburzenia spermatogenezy.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Częstość nieznana – gorączka (bardzo często), osłabienie, niedobór samopoczucia, ekstrawazacja w miejscu wstrzyknięcia d.

a – powikłania infekcyjne były śmiertelne u niektórych pacjentów;

b – objawy obejmują: obrzęk twarzy, świsty oddechowe, skurcz oskrzeli; tachykardię i hipotensję tętniczą należy uwzględnić w nawiasie dla reakcji anafilaktycznopodobnej w powyższej liście częstości działań niepożądanych;

c – podwyższenie stężenia azotu moczanego we krwi, kreatyniny, kwasu moczowego we krwi oraz/lub obniżenie klirensu kreatyniny należy odnieść do niewydolności nerek;

d – lokalna toksyczność dla tkanek miękkich, w tym cellulitis, włóknienie i martwicę (często), ból (często), obrzęk (często) oraz zaczerwienienie (często), wynikające z ekstrawazacji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 ml (10 mg) lub 50 ml (50 mg), lub 100 ml (100 mg) w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Européan Pharma Hab Kft / European Pharma Hub Kft.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Gorcsev Ivan Utca 5, Gyal, 2360, Węgry /

ulica Gorcsev Ivan 5, Gyal, 2360, Węgry.

Wnioskodawca. Mili Healthcare Limited.

Miejsce położenia wnioskodawcy.

Piętro drugie, pomieszczenie biurowe, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania /

Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.