Цибор 3500

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦИБОР 3500 (ZIBOR 3500)

Состав:

действующее вещество: бемипарин натрия;

1 мл раствора для инъекций содержит 17500 МЕ антифактора-Ха (активность указывается в международных единицах активности антифактора-Ха в соответствии с I международным стандартом низкомолекулярного гепарина);

1 предварительно заполненный шприц содержит бемипарина натрия 3500 МЕ (антифактора-Ха/0,2 мл);

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный и практически свободный от частиц раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антикоагулянты. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бемипарин натрия — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации гепарина натрия, выделенного из слизистой оболочки кишечника свиней. Средняя молекулярная масса (ММ) бемипарина составляет приблизительно 3600 дальтон. Доля молекулярных цепей с ММ менее 2000 дальтон составляет менее 35 %. Доля молекулярных цепей с ММ от 2000 до 6000 дальтон колеблется от 50 до 75 %. Доля молекулярных цепей с ММ более 6000 дальтон составляет менее 15 %. Анти-Xa факторная активность бемипарина составляет от 80 до 120 анти-Xa МЕ на 1 мг сухого вещества, а анти-IIa факторная активность — от 5 до 20 анти-IIa МЕ на 1 мг сухого вещества. Соотношение анти-Xa/анти-IIa факторной активности составляет приблизительно 8:1. В экспериментах на животных подтверждена антикоагулянтная активность и умеренный геморрагический эффект бемипарина. Применение бемипарина у человека подтверждает его антикоагулянтную активность и при соблюдении рекомендованной дозировки незначительно удлиняет время свертывания крови.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства бемипарина изучались путем измерения анти-Xa факторной активности в плазме крови с использованием амидолитического метода и 1-го международного стандарта ВОЗ для низкомолекулярного гепарина (Национальный институт биологических стандартов и контроля, NIBSC).

Процессы всасывания и выведения соответствуют линейной кинетике первого порядка.

Всасывание. Бемипарин натрия быстро всасывается после подкожного введения с биодоступностью, оцениваемой в 96 %. Максимальная анти-Xa факторная активность при профилактических дозах препарата, равных 2500 МЕ и 3500 МЕ, достигается через 2–3 часа после подкожного введения бемипарина с максимальным пиком активности порядка 0,34±(0,08) и 0,45±(0,07) МЕ анти-Xa/мл соответственно. Анти-IIa факторная активность при назначении вышеуказанных доз не определяется. Максимальная анти-Xa факторная активность при введении доз 5000 МЕ, 7500 МЕ, 10000 МЕ и 12500 МЕ достигается через 3–4 часа после подкожного введения бемипарина с пиком активности порядка 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) и 2,03±(0,25) МЕ антифактора-Xa/мл соответственно. Анти-IIa факторная активность порядка 0,01 МЕ/мл была выявлена при введении доз 7500 МЕ, 10000 МЕ и 12500 МЕ.

Выведение. Период полувыведения бемипарина, вводимого в дозах от 2500 МЕ до 12500 МЕ, составляет 5–6 часов. Следовательно, бемипарин следует назначать 1 раз в сутки. На сегодняшний день отсутствуют данные о способности бемипарина связываться с белками плазмы, его метаболизме и выведении у человека.

Пациенты пожилого возраста.

Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведенного с участием молодых здоровых добровольцев и пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с нормальной функцией почек, не выявили существенных различий в кинетическом профиле бемипарина.

Нарушения функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Результаты фармакокинетического анализа клинического исследования, проведенного с участием молодых добровольцев, пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести (клиренс креатинина < 80 мл/мин), демонстрируют взаимосвязь между введением нескольких профилактических доз (3500 МЕ/24 ч) и однократной терапевтической дозы (115 МЕ/кг) бемипарина и клиренсом креатинина, а также большинством фармакокинетических параметров анти-Xa факторной активности. Кроме того, установлено, что действие бемипарина (по оценке площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) анти-Xa факторной активности) значительно выше в группе добровольцев с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), по сравнению с другими группами добровольцев.

С другой стороны, фармакокинетическое моделирование проводилось с целью оценки профиля бемипарина после введения десяти последовательных суточных доз. Средняя максимальная анти-Xa факторная активность (Amax), воспроизведенная после введения десяти профилактических доз (3500 МЕ/24 ч), во всех группах составляла от 0,35 до 0,60 МЕ анти-Xa/мл; однако в группе добровольцев с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) у одного пациента после введения десятой дозы значение Amax составило 0,81 МЕ анти-Xa/мл. При моделировании снижения дозы до 2500 МЕ/24 ч модель прогнозировала значения Amax ниже 0,60 МЕ анти-Xa/мл (среднее значение Amax = 0,42 МЕ анти-Xa/мл) для всех добровольцев с тяжелыми нарушениями функции почек. Кроме того, прогнозируемое среднее значение Amax после введения десяти терапевтических доз (115 МЕ/кг/24 ч) составляло от 0,89 до 1,22 МЕ анти-Xa/мл во всех группах; у добровольца из группы с тяжелыми нарушениями функции почек после последнего введения значение Amax составило 2,09 МЕ анти-Xa/мл. При моделировании коррекции дозы до 75 % от терапевтической дозы (86,25 МЕ/кг/24 ч) прогнозируемое значение Amax составило 1,60 МЕ анти-Xa/мл для вышеуказанного добровольца, а среднее значение Amax (0,91 МЕ анти-Xa/мл) для группы с тяжелыми нарушениями функции почек оставалось в диапазоне, наблюдаемом в других группах без коррекции дозы.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на традиционных исследованиях безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и токсичности в отношении репродуктивных органов, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека.

Исследования острой токсичности и токсичности повторных доз на животных после введения бемипарина выявили изменения, представляющие собой в основном обратимые дозозависимые геморрагические поражения в месте введения препарата. Они были признаны результатом чрезмерно высокой фармакологической активности.

В исследованиях репродуктивной токсичности бемипарина, проведенных на беременных крысах и кроликах с 6-го по 18-й день беременности, летальных случаев не отмечалось. Основными зарегистрированными клиническими признаками репродуктивной токсичности были подкожные гематомы, которые также могут быть отнесены к фармакологическим эффектам исследуемого препарата. У плодов не было выявлено никаких эмбриотоксических эффектов, связанных с препаратом, включая наружные нарушения строения, повреждения скелета или внутренних органов.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика венозной тромбоэмболии с высокой степенью риска при хирургических вмешательствах.

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.

Профилактика венозной тромбоэмболии у нехирургических пациентов с высоким риском развития венозной тромбоэмболии.

Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к бемипарину или к любому из вспомогательных веществ.
• Повышенная чувствительность к гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или веществам свиного происхождения.
• Наличие в анамнезе подтвержденной иммунологически обусловленной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) или подозрение на нее.
• Активные кровотечения или повышенный риск кровотечения, обусловленный нарушением свертывания крови.
• Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы.
• Повреждения или хирургические вмешательства в области центральной нервной системы, органов зрения или органов слуха в течение последних 2 месяцев.
• Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), сопровождающий гепарининдуцированную тромбоцитопению.
• Острый бактериальный эндокардит и подострый бактериальный эндокардит.
• Любые органические поражения с высоким риском кровотечения (например, активная пептическая язва, геморрагический инсульт, церебральная аневризма или церебральная неоплазия).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные взаимодействия бемипарина не изучались, и информация в этом разделе основана на данных, полученных для других низкомолекулярных гепаринов.

Не рекомендуется одновременное применение бемипарина со следующими препаратами:

антагонисты витамина K и другие антикоагулянты, ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты и НПВС, тиклопидин, клопидогрель и другие ингибиторы тромбоцитов, системные глюкокортикоиды и декстран.

Все перечисленные выше препараты усиливают фармакологический эффект бемипарина в результате суммирования их действия с действием бемипарина по отношению к коагуляции и/или функции тромбоцитов и, таким образом, увеличивают риск кровотечения.

В случае невозможности избежать такого одновременного применения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Сопутствующее назначение лекарственных средств, повышающих концентрацию калия в сыворотке крови, следует осуществлять под особо пристальным медицинским контролем.

В отношении бемипарина нельзя исключить взаимодействие гепарина с нитроглицерином, вводимым внутривенно (это может привести к снижению эффективности).

Особенности применения.

Упаковка содержит однократную дозу препарата. После применения неиспользованное содержимое шприца необходимо утилизировать в соответствии с действующими требованиями. Не использовать препарат, если защитная пленка упаковки вскрыта или повреждена. Использовать только прозрый бесцветный или слегка желтоватый раствор, не содержащий частиц.

Не вводить путем внутримышечной инъекции. В связи с риском развития гематомы следует избегать внутримышечных инъекций других препаратов в период лечения бемипарином.

При введении препарата в дозе 3500 МЕ кинетика бемипарина может быть нарушена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рекомендуется регулярный мониторинг состояния таких пациентов. Перед началом лечения необходимо тщательно оценить индивидуальный риск развития кровотечения и тромбоза у этих пациентов. При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется, однако следует соблюдать осторожность (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с печеночной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, тромбоцитопенией, камнями в почках или мочекаменной болезнью, сосудистыми нарушениями радужной оболочки или сетчатки глаза, а также при наличии любых других органических нарушений, связанных с повышенным риском кровотечения, а также при проведении спинальной или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции.

Бемипарин, как и другие препараты группы низкомолекулярных гепаринов, может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью на фоне имеющегося метаболического ацидоза, повышенного уровня калия в плазме крови или у пациентов, принимающих калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии возрастает пропорционально продолжительности терапии, однако такая гиперкалиемия, как правило, обратима. У пациентов из группы риска необходимо определять уровень электролитов плазмы крови до назначения бемипарина и регулярно контролировать его в течение лечения, особенно если продолжительность терапии превышает 7 дней.

Иногда в начале лечения гепарином наблюдается легкая преходящая тромбоцитопения (ГИТ I типа) (число тромбоцитов 100000/мм³–150000/мм³), связанная с временной активацией тромбоцитов. Как правило, это состояние не вызывает осложнений, поэтому терапию можно продолжать.

Редко наблюдается развитие тяжелой, обусловленной антителами тромбоцитопении II типа (ГИТ II типа) с числом тромбоцитов значительно ниже 100000/мм³. Такая реакция обычно возникает между 5-м и 21-м днем терапии. У пациентов с анамнезом гепарининдуцированной тромбоцитопении это осложнение может развиться быстрее. Поэтому рекомендуется проводить подсчет числа тромбоцитов перед началом лечения бемипарином в первый день терапии, далее — регулярно с интервалом 3–4 дня и после окончания лечения препаратом. На практике, если при наличии бемипарина, других НМГ и/или гепаринов наблюдается значительное снижение числа тромбоцитов (30–50%), сочетающееся с положительными или неизвестными результатами in vitro-тестов на наличие антитромбоцитарных антител, терапию бемипарином необходимо немедленно прекратить и назначить альтернативное лечение.

Как и при назначении других гепаринов, при применении бемипарина наблюдались случаи некроза кожи, иногда с предшествующим покраснением или болезненными эритематозными пятнами. В таких случаях терапию необходимо немедленно прекратить.

Профилактическое применение гепарина в сочетании с эпидуральной или спинальной анестезией или люмбальной пункцией крайне редко может привести к развитию эпидуральной или спинальной гематомы, вследствие чего может развиться длительный или постоянный паралич. Риск развития гематомы повышается при использовании эпидурального или спинального катетера для проведения анестезии, при одновременном применении препаратов, влияющих на свертывание крови, например, нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов агрегации тромбоцитов или антикоагулянтов, а также при травматичной или многократной пункции.

При принятии решения о временном интервале между последним введением гепарина в профилактической дозе и введением или удалением эпидурального или спинального катетера необходимо учитывать характеристики препарата и состояние пациента. После удаления катетера следующую дозу бемипарина можно вводить не ранее чем через 4 часа. Введение следующей дозы бемипарина также должно быть отсрочено до завершения хирургической процедуры. При принятии решения о назначении антикоагулянтной терапии в контексте проведения эпидуральной или спинальной анестезии необходимо проявлять исключительную осторожность и проводить частый контроль состояния пациента с целью выявления симптомов неврологических нарушений, в частности боли в спине, нарушений чувствительности и двигательной функции (онемение и слабость нижних конечностей), а также дисфункции кишечника и мочевого пузыря. Медицинский персонал должен уметь распознавать такие симптомы. Пациенты должны немедленно сообщать медсестрам или врачам о появлении указанных симптомов. При подозрении на наличие эпидуральной или спинальной гематомы необходимо немедленно установить диагноз и принять терапевтические меры, вплоть до декомпрессии спинного мозга.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Исследования на животных не выявили у бемипарина признаков тератогенности. Клинические данные о применении бемипарина у беременных ограничены, поэтому препарат назначают беременным с осторожностью. На данный момент отсутствует информация о способности бемипарина проникать через плацентарный барьер.

Период лактации.

На данный момент недостаточно информации о том, проникает ли бемипарин в грудное молоко, поэтому в случае необходимости назначения Цибора 3500 женщинам, кормящим грудью, следует избегать грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Цибор 3500 не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство следует использовать немедленно после его вскрытия.

Взрослым.

Хирургические вмешательства с высоким риском развития венозной тромбоэмболии (например, ортопедические операции или крупные хирургические вмешательства по поводу рака).

В день проведения хирургического вмешательства подкожно вводят 3500 МЕ антифактора Ха за 2 часа до начала операции или через 6 часов после неё, а в последующие дни — по 3500 МЕ антифактора Ха каждые 24 часа. Профилактическое лечение проводится по решению врача в период существования у пациента риска или во время его иммобилизации. Обычно считается, что профилактическое лечение проводится не менее 7–10 дней после хирургического вмешательства, до снижения риска развития тромбоэмболии.

У пациентов, которым проводятся крупные ортопедические операции, профилактику следует продолжать до 35 дней. У пациентов, оперируемых по поводу рака органов брюшной полости или органов малого таза, профилактику следует продолжать до 28 дней, если у пациентов наблюдается повышенный риск развития тромбоэмболии и низкий риск развития кровотечения.

Профилактика свёртывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. У пациентов, которым проводят многократные сеансы гемодиализа продолжительностью не более 4 часов и у которых отсутствует риск развития кровотечения, предотвращение коагуляции крови в экстракорпоральном контуре во время процедуры достигается однократным болюсным введением препарата в артериальное русло в начале сеанса. Для пациентов с массой тела менее 60 кг доза составляет 2500 МЕ, а для пациентов с массой тела более 60 кг — 3500 МЕ.

Профилактика тромбоэмболии у нехирургических пациентов с высоким риском развития венозной тромбоэмболии (например, у пациентов с острыми заболеваниями). Рекомендуемая суточная доза бемипарина составляет 3500 МЕ подкожно. Профилактическое лечение проводится по решению врача в период существования у пациента риска или во время его иммобилизации.

Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и переходящими факторами риска.

Бемипарин можно вводить в фиксированной дозе 3500 МЕ в сутки (максимальная продолжительность лечения — до 3 месяцев) пациентам, получающим лечение антикоагулянтами по поводу тромбоза глубоких вен с лёгочной эмболией или без неё, в качестве терапевтической альтернативы лечению пероральными антикоагулянтами или в случае их противопоказаний.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозировки не требуется при условии, что функция почек не нарушена (см. разделы «Способ применения и дозы (Нарушения функции почек)», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек.

(См. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

При назначении бемипарина в суточных дозах 3500 МЕ пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) коррекция дозировки не требуется. Однако рекомендуется тщательный мониторинг.

Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) может влиять на фармакокинетику бемипарина. Врачи должны оценить индивидуальный риск развития кровотечения и тромбоза у этих пациентов. Иногда может возникнуть необходимость коррекции дозы. В связи с ограниченными фармакокинетическими данными снижение дозы до 2500 МЕ анти-Ха один раз в сутки может быть назначено. Рекомендуется тщательный мониторинг. Следует рассмотреть возможность измерения пиковых уровней анти-Ха примерно через 4 часа после введения.

Пациенты с нарушением функции печени.

Недостаточное количество данных не позволяет дать рекомендации по коррекции дозировки бемипарина для данной категории пациентов.

Способ применения. Техника подкожной инъекции.

Предварительно заполненные шприцы готовы к непосредственному применению и не требуют стерилизации перед инъекцией. Когда Цибор 3500 вводят подкожно, инъекцию необходимо вводить в подкожно-жировой слой переднебоковой области живота или заднебоковой области поясницы, чередуя правую и левую стороны. Игла вводится на всю глубину перпендикулярно, а не под углом, в складку кожи, образованную большим и указательным пальцами. Складку кожи не разглаживают, её следует удерживать до окончания инъекции. Место инъекции растирать нельзя. Перед введением не следует нажимать на поршень для удаления пузырьков воздуха, чтобы избежать потери лекарственного средства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Цибора 3500 у детей не изучены, поэтому назначать его детям не рекомендуется.

Передозировка.

Основным проявлением передозировки является кровотечение. При возникновении кровотечения решение об отмене терапии бемипарином следует принимать в зависимости от тяжести геморрагии и риска тромбоза. Незначительные кровотечения редко требуют специального лечения. Значительные кровотечения могут потребовать применения сульфата протамина. Нейтрализация бемипарина сульфатом протамина изучалась в системах in vitro и in vivo с целью наблюдения за снижением анти-Ха-активности и влиянием на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Сульфат протамина приводит к частичному снижению активности анти-Ха фактора бемипарина в течение 2 часов после внутривенного применения в дозе 1,4 мг сульфата протамина на 100 МЕ анти-Ха фактора.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как гематома и/или экхимозы в месте инъекции, которые наблюдались примерно у 15 % пациентов, получавших Цибор 3500. Длительное применение гепарина может привести к развитию остеопороза.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); иногда (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Частота побочных реакций при применении бемипарина соответствует частоте побочных реакций, наблюдаемых при применении других препаратов группы низкомолекулярного гепарина, и приведена в таблице ниже:

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях: очень важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет непрерывно отслеживать соотношение польза/риск лекарственного средства.

Срок годности.

2 года. После первого вскрытия препарат Цибор 3500 следует немедленно использовать. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, поскольку исследования на совместимость не проводились.

Упаковка.

По 0,2 мл раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце (стекло) с поршнем (полипропилен), уплотнителем поршня (хлорбутилкаучук), инъекционной иглой (нержавеющая сталь) и жестким колпачком иглы (натуральный каучук и жесткий полипропиленовый слой).

Блистер, покрытый защитной пленкой, содержащий 2 предварительно заполненных шприца; по 1, по 5 или по 50 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Рови Фарма Индастриал Сервисез, С. А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

С/Хулиан Камарильо, 35, Мадрид, 28037 Мадрид, Испания.

Заявитель.

ПРОФАРМА Интернешнл Трейдинг Лимитед.

Местонахождение заявителя.

пов. 1, LM Комплекс, ул. Брювери, зона 3, Централ Бизнес Дистрикт, Биркиркара, CBD3040, Мальта.