Cybor 3500

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CYBOR 3500 (ZIBOR 3500)

Composizione:

principio attivo: bemiparina sodica;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 17500 UI di attività anti-fattore Xa (l'attività è espressa in unità internazionali di attività anti-fattore Xa secondo lo standard internazionale di eparina a basso peso molecolare);

1 siringa preriempita contiene 3500 UI di bemiparina sodica (anti-fattore Xa/0,2 ml);

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida e praticamente priva di particelle, da incolore a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini.

Codice ATC B01AB12.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Bemiparina sodica è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) ottenuta per depolimerizzazione dell'eparina sodica isolata dalla mucosa intestinale di suini. Il peso molecolare medio (PM) della bemiparina è di circa 3600 Dalton. La frazione delle catene molecolari con PM inferiore a 2000 Dalton è inferiore al 35%. La frazione delle catene molecolari con PM compreso tra 2000 e 6000 Dalton varia dal 50 al 75%. La frazione delle catene molecolari con PM superiore a 6000 Dalton è inferiore al 15%. L'attività anti-fattore Xa della bemiparina è compresa tra 80 e 120 unità anti-Xa UI per 1 mg di sostanza secca, mentre l'attività anti-fattore IIa è compresa tra 5 e 20 unità anti-IIa UI per 1 mg di sostanza secca. Il rapporto tra attività anti-Xa e anti-IIa è di circa 8:1. Studi sperimentali su animali hanno dimostrato l'attività anticoagulante e un moderato effetto emorragico della bemiparina. L'uso della bemiparina nell'uomo conferma la sua attività anticoagulante e, se assunta secondo le dosi raccomandate, prolunga in modo trascurabile il tempo di coagulazione del sangue.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche della bemiparina sono state studiate misurando l'attività anti-fattore Xa nel plasma sanguigno mediante un metodo amidolitico, utilizzando il Primo Standard Internazionale dell'OMS per eparina a basso peso molecolare (National Institute for Biological Standards and Control, NIBSC).

I processi di assorbimento ed eliminazione seguono una cinetica lineare di primo ordine.

Assorbimento. La bemiparina sodica viene rapidamente assorbita dopo somministrazione sottocutanea, con una biodisponibilità stimata del 96%. L'effetto anti-fattore Xa massimo dopo dosi profilattiche di 2500 UI e 3500 UI viene raggiunto entro 2-3 ore dall'iniezione sottocutanea di bemiparina, con un picco massimo di attività rispettivamente di 0,34±(0,08) e 0,45±(0,07) UI anti-Xa/ml. L'attività anti-fattore IIa non è rilevabile alla somministrazione di queste dosi. L'attività anti-fattore Xa massima dopo somministrazione di dosi di 5000 UI, 7500 UI, 10000 UI e 12500 UI viene raggiunta entro 3-4 ore dall'iniezione sottocutanea di bemiparina, con un picco di attività rispettivamente di 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) e 2,03±(0,25) UI anti-fattore Xa/ml. Un'attività anti-fattore IIa di circa 0,01 UI/ml è stata rilevata dopo somministrazione delle dosi di 7500 UI, 10000 UI e 12500 UI.

Eliminazione. L'emivita di eliminazione della bemiparina, somministrata in dosi comprese tra 2500 UI e 12500 UI, è compresa tra 5 e 6 ore. Pertanto, la bemiparina deve essere somministrata una volta al giorno. Attualmente non sono disponibili dati riguardo al legame della bemiparina alle proteine plasmatiche, al suo metabolismo e all'eliminazione nell'uomo.

Pazienti anziani.

I risultati dell'analisi farmacocinetica di uno studio clinico condotto su volontari sani giovani e su pazienti anziani (≥65 anni) con funzione renale normale non hanno evidenziato differenze significative nel profilo cinetico della bemiparina.

Alterazioni della funzione renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I risultati dell'analisi farmacocinetica di uno studio clinico condotto su volontari giovani, pazienti anziani e pazienti con alterazioni della funzione renale di diversa gravità (clearance della creatinina < 80 ml/min) mostrano una correlazione tra la somministrazione di più dosi profilattiche (3500 UI/24 h) e una singola dose terapeutica (115 UI/kg) di bemiparina, il clearance della creatinina e la maggior parte dei parametri farmacocinetici dell'attività anti-Xa. Inoltre, è stato osservato che l'effetto della bemiparina (valutato come area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dell'attività anti-Xa) è significativamente più elevato nel gruppo di volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto agli altri gruppi.

D'altro canto, è stato effettuato un modellamento farmacocinetico al fine di valutare il profilo della bemiparina dopo somministrazione di dieci dosi giornaliere consecutive. La massima attività media anti-Xa (Amax), osservata dopo dieci dosi profilattiche (3500 UI/24 h), è risultata compresa tra 0,35 e 0,60 UI anti-Xa/ml in tutti i gruppi; tuttavia, in un volontario appartenente al gruppo con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), dopo la decima dose è stato registrato un valore di Amax pari a 0,81 UI anti-Xa/ml. Riducendo la dose a 2500 UI/24 h, la modellizzazione ha previsto valori di Amax inferiori a 0,60 UI anti-Xa/ml (valore medio di Amax = 0,42 UI anti-Xa/ml) per tutti i volontari con grave compromissione renale. Inoltre, il valore medio previsto di Amax dopo dieci dosi terapeutiche (115 UI/kg/24 h) è risultato compreso tra 0,89 e 1,22 UI anti-Xa/ml in tutti i gruppi; in un volontario del gruppo con grave compromissione renale, dopo l'ultima somministrazione, il valore di Amax è stato pari a 2,09 UI anti-Xa/ml. Riducendo la dose al 75% della dose terapeutica (86,25 UI/kg/24 h), la modellizzazione ha previsto un valore di Amax pari a 1,60 UI anti-Xa/ml per tale volontario, mentre il valore medio di Amax (0,91 UI anti-Xa/ml) per il gruppo con grave compromissione renale è rimasto nell'intervallo osservato negli altri gruppi senza aggiustamento della dose.

Dati preclinici di sicurezza.

I dati preclinici, basati su studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da somministrazione ripetuta, effetto genotossico e tossicità per gli organi riproduttivi, indicano l'assenza di particolari rischi per l'uomo.

Gli studi di tossicità acuta e da dosi ripetute su animali dopo somministrazione di bemiparina hanno evidenziato alterazioni principalmente rappresentate da lesioni emorragiche reversibili e dipendenti dalla dose nel sito di iniezione. Tali alterazioni sono state considerate conseguenza di un'eccessiva attività farmacologica.

Negli studi di tossicità riproduttiva della bemiparina condotti su ratti e conigli gravidi tra il 6° e il 18° giorno di gestazione, non sono stati osservati casi letali. I principali segni clinici di tossicità riproduttiva registrati sono stati ematomi sottocutanei, anch'essi riconducibili agli effetti farmacologici del farmaco. Nei feti non sono stati osservati effetti embriotossici legati al farmaco, inclusi difetti esterni, danni scheletrici o organi interni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dell'embolia venosa trombotica con elevato rischio in interventi chirurgici.

Prevenzione della coagulazione del sangue nel circuito extracorporeo durante l'emodialisi.

Prevenzione dell'embolia venosa trombotica in pazienti non chirurgici con alto rischio di sviluppare embolia venosa trombotica.

Prevenzione secondaria delle recidive di embolia venosa trombotica in pazienti con trombosi venosa profonda e fattori di rischio transitori.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al bemiparina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipersensibilità all'eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare, o sostanze di origine suina.
• Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta dall'eparina (HIT) confermata di origine immunologica o sospetto di tale condizione.
• Emorragie attive o rischio aumentato di emorragia dovuto a disturbi della coagulazione.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica e pancreatica.
• Lesioni o interventi chirurgici a carico del sistema nervoso centrale, degli organi della vista o dell'udito negli ultimi due mesi.
• Sindrome da disseminazione intravascolare della coagulazione (DIC) associata a trombocitopenia indotta dall'eparina.
• Endocardite batterica acuta e subacuta.
• Qualsiasi alterazione organica con alto rischio emorragico (ad esempio ulcera peptica attiva, ictus emorragico, aneurisma cerebrale o neoplasia cerebrale).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Le interazioni farmacologiche della bemiparina non sono state studiate, e le informazioni contenute in questa sezione si basano su dati ottenuti con altri eparini a basso peso molecolare.

Non è raccomandato l'uso contemporaneo di bemiparina con i seguenti farmaci:

antagonisti della vitamina K e altri anticoagulanti, acido acetilsalicilico, altri salicilati e FANS, ticlopidina, clopidogrel e altri inibitori piastrinici, corticosteroidi sistemici e destriano.

Tutti i farmaci sopra elencati potenziano l'effetto farmacologico della bemiparina a causa dell'azione additiva sulla coagulazione e/o sulla funzionalità piastrinica, aumentando così il rischio di emorragia.

Nel caso in cui non sia possibile evitare un tale uso concomitante, è necessario un rigoroso monitoraggio clinico e di laboratorio.

La somministrazione concomitante di farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero ematico deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.

Per quanto riguarda la bemiparina, non si può escludere un'interazione tra eparina e nitroglicerina somministrata per via endovenosa (ciò potrebbe portare a una riduzione dell'efficacia).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

La confezione contiene una dose monouso del medicinale. Dopo l'uso, il contenuto non utilizzato della siringa deve essere smaltito in conformità con i requisiti vigenti. Non utilizzare il medicinale se la pellicola protettiva della confezione è stata aperta o danneggiata. Utilizzare esclusivamente una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, priva di particelle.

Non somministrare per via intramuscolare. A causa del rischio di sviluppo di ematomi, si deve evitare l'uso di iniezioni intramuscolari di altri farmaci durante il trattamento con bemiparina.

Quando il medicinale viene somministrato alla dose di 3500 UI, la cinetica della bemiparina può risultare alterata in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). Si raccomanda un monitoraggio regolare di tali pazienti. Prima dell'inizio del trattamento, si deve effettuare una valutazione accurata del rischio individuale di emorragia e trombosi in questi pazienti. In caso di insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinoma 30–80 ml/min), non è generalmente necessaria alcuna correzione posologica, anche se si deve prestare cautela (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Si deve prestare cautela quando si prescrive il medicinale a pazienti con insufficienza epatica, ipertensione arteriosa non controllata, storia di ulcera gastrica e duodenale, trombocitopenia, calcoli renali o malattia litiasica, alterazioni vascolari dell'iride o della retina, nonché in presenza di qualsiasi altra condizione organica associata a un aumento del rischio di emorragia, così come durante l'anestesia spinale o epidurale o la puntura lombare.

La bemiparina, come altri medicinali appartenenti al gruppo degli eparini a basso peso molecolare, può inibire la secrezione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia, specialmente in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica associata ad acidosi metabolica preesistente, livelli elevati di potassio nel plasma o in pazienti che assumono farmaci risparmiatori di potassio. Il rischio di iperkaliemia aumenta proporzionalmente alla durata del trattamento, ma tale iperkaliemia è generalmente reversibile. Nei pazienti a rischio, è necessario determinare i livelli di elettroliti nel plasma prima di iniziare la bemiparina e controllarli regolarmente durante il trattamento, specialmente se la durata della terapia supera i 7 giorni.

All'inizio del trattamento con eparina, talvolta si osserva una lieve trombocitopenia transitoria (TIE di tipo I) (conteggio piastrinico tra 100.000/mm³ e 150.000/mm³), dovuta all'attivazione temporanea delle piastrine. Generalmente, questo stato non provoca complicazioni, pertanto il trattamento può proseguire.

Raramente si può sviluppare una grave trombocitopenia indotta da anticorpi di tipo II (TIE di tipo II), con un conteggio piastrinico molto al di sotto di 100.000/mm³. Tale reazione si verifica solitamente tra il 5° e il 21° giorno di terapia. Nei pazienti con storia pregressa di trombocitopenia indotta dall'eparina, questa complicanza può manifestarsi più rapidamente. Pertanto, si raccomanda di effettuare un conteggio delle piastrine prima dell'inizio del trattamento con bemiparina, nel primo giorno di terapia, successivamente a intervalli regolari di 3-4 giorni e dopo la fine del trattamento. Nella pratica, se in presenza di bemiparina, di altri eparini a basso peso molecolare e/o di eparine si osserva una riduzione significativa del numero di piastrine (30–50%), associata a risultati positivi o sconosciuti nei test in vitro per la ricerca di anticorpi antipiastrinici, il trattamento con bemiparina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Come per altri eparini, durante la somministrazione di bemiparina sono stati osservati casi di necrosi cutanea, talvolta preceduta da arrossamento o da macchie eritematose dolorose. In tali casi, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

L'uso profilattico di eparina in combinazione con anestesia epidurale o spinale o con puntura lombare può molto raramente causare lo sviluppo di ematoma epidurale o spinale, con conseguente paralisi permanente o prolungata. Il rischio di ematoma aumenta con l'uso di cateteri epidurali o spinali, con l'uso concomitante di farmaci che influenzano la coagulazione, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei, gli inibitori dell'aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, nonché in caso di puntura traumatica o ripetuta.

Nella decisione riguardo all'intervallo temporale tra l'ultima somministrazione di eparina in dose profilattica e l'inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o spinale, si devono considerare le caratteristiche del medicinale e lo stato del paziente. Dopo la rimozione del catetere, la successiva dose di bemiparina può essere somministrata non prima di 4 ore. L'amministrazione della successiva dose di bemiparina deve essere anche posticipata fino al termine della procedura chirurgica. Nella decisione di iniziare una terapia anticoagulante in contesto di anestesia epidurale o spinale, si deve procedere con estrema cautela e si deve effettuare un monitoraggio frequente dello stato del paziente per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche, in particolare dolore alla schiena, alterazioni della sensibilità e della motilità (formicolio e debolezza degli arti inferiori), nonché disfunzione intestinale e vescicale. Il personale medico deve essere in grado di riconoscere tali sintomi. I pazienti devono informare immediatamente il personale infermieristico o i medici in caso di comparsa di tali sintomi. In caso di sospetto di ematoma epidurale o spinale, è necessario un immediato accertamento diagnostico e l'adozione di misure terapeutiche, fino alla decompressione del midollo spinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Studi sugli animali non hanno evidenziato alcun segno di teratogenicità della bemiparina. I dati clinici sull'uso della bemiparina in donne in gravidanza sono limitati; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela durante la gravidanza. Attualmente non vi sono informazioni sulla capacità della bemiparina di attraversare la barriera placentare.

Allattamento.

Attualmente non vi sono informazioni sufficienti sulla capacità della bemiparina di passare nel latte materno; pertanto, nel caso in cui sia necessario somministrare Cybor 3500 a donne che allattano, si deve evitare l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Cybor 3500 non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura.

Adulti.

Interventi chirurgici con elevato rischio di tromboembolia venosa (ad esempio interventi di tipo ortopedico o interventi chirurgici maggiori per cancro).

Nel giorno dell'intervento chirurgico, si somministrano per via sottocutanea 3500 UI di attività anti-fattore Xa, 2 ore prima dell'inizio dell'intervento oppure 6 ore dopo l'intervento, e nei giorni successivi 3500 UI di attività anti-fattore Xa ogni 24 ore. Il trattamento profilattico viene effettuato, a giudizio del medico, per tutto il periodo in cui il paziente è a rischio o durante il periodo di immobilizzazione. Generalmente, si ritiene che la profilassi debba essere mantenuta per almeno 7–10 giorni dopo l'intervento chirurgico, fino alla riduzione del rischio di tromboembolia.

Nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici maggiori, la profilassi deve essere protratta fino a 35 giorni. Nei pazienti sottoposti a interventi per cancro addominale o pelvico, la profilassi deve essere protratta fino a 28 giorni, qualora il paziente presenti un rischio elevato di tromboembolia e un rischio basso di emorragia.

Prevenzione della coagulazione del sangue nel circuito extracorporeo durante emodialisi. Nei pazienti sottoposti a sessioni ripetute di emodialisi della durata massima di 4 ore e nei quali non sussiste rischio di emorragia, la prevenzione della coagulazione del sangue nel circuito extracorporeo durante la procedura si ottiene mediante somministrazione endovenosa in bolo del medicinale all'inizio della sessione. Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg la dose è di 2500 UI, mentre per i pazienti con peso corporeo superiore a 60 kg la dose è di 3500 UI.

Prevenzione della tromboembolia nei pazienti non chirurgici con elevato rischio di tromboembolia venosa (ad esempio pazienti con malattie acute). La dose giornaliera raccomandata di bemiparina è di 3500 UI per via sottocutanea. Il trattamento profilattico viene effettuato, a giudizio del medico, per tutto il periodo in cui il paziente è a rischio o durante il periodo di immobilizzazione.

Profilassi secondaria delle recidive di tromboembolia venosa nei pazienti con trombosi venosa profonda e fattori di rischio transitori.

La bemiparina può essere somministrata in dose fissa di 3500 UI al giorno (durata massima del trattamento: fino a 3 mesi) ai pazienti in trattamento con anticoagulanti per trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, come alternativa terapeutica al trattamento con anticoagulanti orali o quando questi ultimi sono controindicati.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione posologica, purché la funzionalità renale sia normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia (Alterazioni della funzionalità renale)», «Precauzioni per l’uso», «Farmacocinetica»).

Pazienti con alterazione della funzionalità renale.

(Vedi sezione «Precauzioni per l’uso», «Farmacocinetica»).

Nella somministrazione di bemiparina in dosi giornaliere di 3500 UI ai pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina 30–80 ml/min), non è necessaria alcuna correzione posologica. Tuttavia, si raccomanda un monitoraggio accurato.

L'insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) può influenzare la farmacocinetica della bemiparina. I medici devono valutare il rischio individuale di emorragia e trombosi in questi pazienti. Talvolta può rendersi necessaria una correzione della dose. A causa della limitata disponibilità di dati farmacocinetici, può essere prescritta una riduzione della dose a 2500 UI anti-Xa una volta al giorno. Si raccomanda un monitoraggio accurato. Si deve considerare la possibilità di misurare i livelli massimi di attività anti-Xa circa 4 ore dopo la somministrazione.

Pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

La scarsità di dati non consente di fornire raccomandazioni riguardo alla correzione posologica della bemiparina in questa categoria di pazienti.

Modalità di somministrazione. Tecnica dell'iniezione sottocutanea.

Le siringhe preriempite sono pronte all'uso e non richiedono sterilizzazione prima dell'iniezione. Quando si somministra Cybor 3500 per via sottocutanea, l'iniezione deve essere effettuata nello strato sottocutaneo adiposo della regione anterolaterale dell'addome o della regione posterolaterale della schiena, alternando il lato destro e sinistro. L'ago deve essere introdotto per tutta la sua lunghezza perpendicolarmente, e non obliquamente, nella piega cutanea formata tra pollice e indice. La piega cutanea non deve essere rilasciata e deve essere mantenuta fino al termine dell'iniezione. Non è consentito massaggiare il sito di iniezione. Prima della somministrazione, non premere lo stantuffo per eliminare le bolle d'aria, al fine di evitare la perdita del medicinale.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia di Cybor 3500 nei bambini non sono state studiate; pertanto, non è raccomandato il suo utilizzo nei bambini.

Sovradosaggio.

La manifestazione principale del sovradosaggio è l'emorragia. In caso di emorragia, la decisione di interrompere la terapia con bemiparina deve essere presa in base alla gravità dell'emorragia e al rischio di trombosi. Emorragie lievi raramente richiedono un trattamento specifico. Emorragie significative possono richiedere l'uso di protamina solfato. La neutralizzazione della bemiparina con protamina solfato è stata studiata in vitro e in vivo al fine di osservare la riduzione dell'attività anti-Xa e l'effetto sul tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). La protamina solfato determina una riduzione parziale dell'attività anti-fattore Xa della bemiparina entro 2 ore dalla somministrazione endovenosa di 1,4 mg di protamina solfato per ogni 100 UI di attività anti-Xa.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state ematoma e/o ecchimosi nel sito di iniezione, osservate in circa il 15% dei pazienti trattati con Cybor 3500. L'uso prolungato di eparina può causare lo sviluppo di osteoporosi.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 - < 1/10); occasionalmente (≥ 1/1000 - < 1/100); raro: (≥ 1/10000 - < 1/1000); molto raro (< 1/10000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

La frequenza delle reazioni avverse osservata con l'uso di bemiparina corrisponde alla frequenza delle reazioni avverse osservate con altri farmaci appartenenti al gruppo degli eparini a basso peso molecolare, e viene riportata nella tabella sottostante:

Segnalazione delle reazioni avverse sospette: è molto importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale. Ciò consente di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco.

Periodo di validità.

2 anni. Dopo la prima apertura, il medicinale Cybor 3500 deve essere immediatamente utilizzato. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci poiché non sono stati effettuati studi di compatibilità.

Confezione.

0,2 ml di soluzione iniettabile in siringa preriempita (vetro) con stantuffo (polipropilene), guarnizione dello stantuffo (clorobutilgomma), ago per iniezione (acciaio inossidabile) e copriago rigido (gomma naturale e strato rigido di polipropilene).

Blister rivestito con pellicola protettiva contenente 2 siringhe preriempite; 1, 5 oppure 50 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Rovi Farmaceutici Industrial Services, S. A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

C/Julian Camarero, 35, Madrid, 28037 Madrid, Spagna.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

PROPHARMA International Trading Limited.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Piano 1, LM Complex, Brewery Street, Zona 3, Central Business District, Birkirkara, CBD3040, Malta.