Cibor 3500

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CIBOR 3500 (ZIBOR 3500)

Composición:

Principio activo: bemiparina sódica;

1 ml de solución inyectable contiene 17500 UI de actividad anti-Xa (la actividad se indica en unidades internacionales de actividad anti-Xa de acuerdo con el Primer Estándar Internacional de heparina de bajo peso molecular);

1 jeringa precargada contiene 3500 UI de bemiparina sódica (actividad anti-Xa/0,2 ml);

Sustancia auxiliar: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente, prácticamente libre de partículas, de color incoloro a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Grupo de heparina.

Código ATC B01AB12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La bemiparina sódica es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) obtenida por depolimerización de la heparina sódica aislada de la mucosa intestinal de cerdos. El peso molecular medio (PM) de la bemiparina es aproximadamente 3600 daltons. La fracción de cadenas moleculares con PM inferior a 2000 daltons es inferior al 35 %. La fracción de cadenas moleculares con PM entre 2000 y 6000 daltons oscila entre el 50 y el 75 %. La fracción de cadenas moleculares con PM superior a 6000 daltons es inferior al 15 %. La actividad anti-Xa de la bemiparina varía entre 80 y 120 UI anti-Xa por 1 mg de sustancia seca, mientras que la actividad anti-IIa oscila entre 5 y 20 UI anti-IIa por 1 mg de sustancia seca. La relación entre la actividad anti-Xa y anti-IIa es aproximadamente de 8:1. En experimentos con animales se ha demostrado la actividad anticoagulante y un efecto hemorrágico moderado de la bemiparina. El uso de bemiparina en humanos confirma su actividad anticoagulante y, cuando se sigue la dosificación recomendada, produce un alargamiento leve del tiempo de coagulación sanguínea.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas de la bemiparina se han estudiado mediante la medición de la actividad anti-Xa en plasma sanguíneo mediante un método amidolítico, utilizando el Primer Estándar Internacional de la OMS para heparinas de bajo peso molecular (Instituto Nacional de Estándares Biológicos y Control, NIBSC).

Los procesos de absorción y eliminación siguen una cinética lineal de primer orden.

Absorción. La bemiparina sódica se absorbe rápidamente tras la administración subcutánea, con una biodisponibilidad estimada del 96 %. La actividad anti-Xa máxima tras dosis profilácticas del medicamento de 2500 UI y 3500 UI se alcanza entre 2 y 3 horas tras la inyección subcutánea de bemiparina, con picos máximos de actividad de aproximadamente 0,34±(0,08) y 0,45±(0,07) UI anti-Xa/ml, respectivamente. No se detecta actividad anti-IIa tras la administración de estas dosis. La actividad anti-Xa máxima tras la administración de dosis de 5000 UI, 7500 UI, 10000 UI y 12500 UI se alcanza entre 3 y 4 horas tras la inyección subcutánea de bemiparina, con picos de actividad de aproximadamente 0,54±(0,06), 1,22±(0,27), 1,42±(0,19) y 2,03±(0,25) UI anti-Xa/ml, respectivamente. Se detectó una actividad anti-IIa de aproximadamente 0,01 UI/ml tras la administración de dosis de 7500 UI, 10000 UI y 12500 UI.

Eliminación. El periodo de semieliminación de la bemiparina, tras su administración en dosis de entre 2500 UI y 12500 UI, oscila entre 5 y 6 horas. Por lo tanto, la bemiparina debe administrarse una vez al día. Actualmente no existen datos sobre la capacidad de la bemiparina para unirse a las proteínas plasmáticas, ni sobre su metabolismo y eliminación en humanos.

Pacientes de edad avanzada.

Los resultados del análisis farmacocinético de un estudio clínico realizado con voluntarios jóvenes sanos y pacientes de edad avanzada (≥65 años) con función renal normal no mostraron diferencias significativas en el perfil cinético de la bemiparina.

Alteraciones de la función renal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Los resultados del análisis farmacocinético de un estudio clínico realizado con voluntarios jóvenes, pacientes de edad avanzada y pacientes con alteraciones renales de diversa gravedad (clearance de creatinina < 80 ml/min) demuestran una relación entre la administración de varias dosis profilácticas (3500 UI/24 h) y una dosis terapéutica única (115 UI/kg) de bemiparina, el clearance de creatinina y la mayoría de los parámetros farmacocinéticos de la actividad anti-Xa. Además, se ha observado que el efecto de la bemiparina (evaluado mediante el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de la actividad anti-Xa) es significativamente mayor en el grupo de voluntarios con alteración renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min) en comparación con otros grupos.

Por otro lado, se realizó una modelización farmacocinética para evaluar el perfil de la bemiparina tras la administración de diez dosis diarias consecutivas. La concentración máxima media de actividad anti-Xa (Cmáx), reproducida tras la administración de diez dosis profilácticas (3500 UI/24 h), fue de entre 0,35 y 0,60 UI anti-Xa/ml en todos los grupos; sin embargo, en el grupo de voluntarios con alteración renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min), un paciente presentó tras la décima dosis un valor de Cmáx = 0,81 UI anti-Xa/ml. Al modelizar la reducción de la dosis a 2500 UI/24 h, el modelo predijo valores de Cmáx inferiores a 0,60 UI anti-Xa/ml (valor medio Cmáx = 0,42 UI anti-Xa/ml) para todos los voluntarios con alteración renal grave. Además, el valor medio predicho de Cmáx tras la administración de diez dosis terapéuticas (115 UI/kg/24 h) osciló entre 0,89 y 1,22 UI anti-Xa/ml en todos los grupos; en un voluntario del grupo con alteración renal grave, tras la última dosis, el valor de Cmáx fue de 2,09 UI anti-Xa/ml. Al modelizar la corrección de la dosis al 75 % de la dosis terapéutica (86,25 UI/kg/24 h), el valor predicho de Cmáx fue de 1,60 UI anti-Xa/ml para dicho voluntario, mientras que el valor medio Cmáx (0,91 UI anti-Xa/ml) para el grupo con alteración renal grave permaneció dentro del rango observado en los otros grupos sin ajuste de dosis.

Datos preclínicos de seguridad.

Los datos preclínicos, basados en estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad tras la administración de dosis múltiples, genotoxicidad y toxicidad reproductiva, indican que no existe un peligro especial para el ser humano.

Los estudios de toxicidad aguda y de toxicidad por dosis repetidas en animales tras la administración de bemiparina revelaron alteraciones que consistieron principalmente en lesiones hemorrágicas reversibles y dependientes de la dosis en el sitio de inyección. Estas alteraciones se consideraron consecuencia de una actividad farmacológica excesivamente elevada.

En estudios de toxicidad reproductiva con bemiparina realizados en ratas y conejas preñadas entre el día 6 y el 18 de gestación, no se observaron casos de mortalidad. Las principales manifestaciones clínicas de toxicidad reproductiva registradas fueron hematomas subcutáneos, que también pueden atribuirse a efectos farmacológicos del fármaco estudiado. En los fetos no se detectaron efectos embriotóxicos relacionados con el medicamento, incluyendo malformaciones externas, daño esquelético o de órganos internos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de la tromboembolia venosa con alto riesgo en intervenciones quirúrgicas.

Prevención de la coagulación sanguínea en el sistema de circulación extracorpórea durante la realización de hemodiálisis.

Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes no quirúrgicos con alto riesgo de desarrollar tromboembolia venosa.

Prevención secundaria de recurrencias de tromboembolia venosa en pacientes con trombosis venosa profunda y factores de riesgo transitorios.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al bemiparina o a cualquiera de los excipientes.
• Hipersensibilidad a la heparina o a sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, o a sustancias de origen porcino.
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) confirmada de origen inmunológico o sospecha de la misma.
• Hemorragia activa o riesgo aumentado de hemorragia debido a trastornos de la coagulación sanguínea.
• Trastornos graves de la función hepática y pancreática.
• Lesiones o intervenciones quirúrgicas en áreas del sistema nervioso central, órganos de la vista u órganos del oído en los últimos 2 meses.
• Síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID) asociado a trombocitopenia inducida por heparina.
• Endocarditis bacteriana aguda y endocarditis bacteriana subaguda.
• Cualquier alteración orgánica con alto riesgo de hemorragia (por ejemplo, úlcera péptica activa, accidente cerebrovascular hemorrágico, aneurisma cerebral o neoplasia cerebral).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Las interacciones medicamentosas con bemiparina no han sido estudiadas, y la información de esta sección se basa en datos obtenidos con otras heparinas de bajo peso molecular.

No se recomienda la administración simultánea de bemiparina con los siguientes medicamentos:

antagonistas de la vitamina K y otros anticoagulantes, ácido acetilsalicílico, otros salicilatos y AINE, ticlopidina, clopidogrel y otros inhibidores de plaquetas, corticosteroides sistémicos y dextranos.

Todos los medicamentos mencionados anteriormente potencian el efecto farmacológico de bemiparina debido al efecto aditivo sobre la coagulación y/o la función plaquetaria, aumentando así el riesgo de hemorragia.

En caso de no poder evitar dicha administración simultánea, se requiere un monitoreo clínico y de laboratorio riguroso.

La administración concomitante de medicamentos que aumentan la concentración sérica de potasio debe realizarse bajo control médico especialmente estricto.

En relación con bemiparina, no puede descartarse una posible interacción entre heparina y nitroglicerina administrada por vía intravenosa (esto podría provocar una disminución de la eficacia).

Características de uso.

El envase contiene una dosis única del medicamento. Tras su uso, el contenido no utilizado de la jeringa debe desecharse de acuerdo con los requisitos vigentes. No utilizar el medicamento si la película protectora del envase está abierta o dañada. Utilice únicamente una solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta, que no contenga partículas.

No administrar mediante inyección intramuscular. Debido al riesgo de aparición de hematomas, se debe evitar la administración de otros medicamentos mediante inyección intramuscular durante el tratamiento con bemiparina.

Al administrar el medicamento en una dosis de 3500 UI, la cinética de la bemiparina puede alterarse en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min). Se recomienda un monitoreo regular del estado de estos pacientes. Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar una evaluación cuidadosa del riesgo individual de hemorragia y trombosis en estos pacientes. En caso de insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina de 30–80 ml/min), no se considera necesaria la ajuste de la dosis, aunque se debe actuar con precaución (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento a pacientes con insuficiencia hepática, hipertensión arterial no controlada, antecedentes de úlcera péptica o duodenal, trombocitopenia, cálculos renales o enfermedad litiasis urinaria, alteraciones vasculares de la iris o retina, así como en cualquier otra afección orgánica asociada con un mayor riesgo de hemorragia, al igual que durante la administración de anestesia espinal o epidural o punción lumbar.

La bemiparina, al igual que otros medicamentos del grupo de heparinas de bajo peso molecular, puede suprimir la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar hiperkalemia, especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica asociada con acidosis metabólica existente, niveles elevados de potasio en plasma o en pacientes que toman medicamentos conservadores de potasio. El riesgo de hiperkalemia aumenta proporcionalmente con la duración del tratamiento, aunque esta hiperkalemia suele ser reversible. En pacientes de riesgo, se debe determinar el nivel de electrolitos en el plasma antes de iniciar la bemiparina y realizar un control regular durante el tratamiento, especialmente si la duración del tratamiento excede los 7 días.

En ocasiones, al inicio del tratamiento con heparina, se observa una trombocitopenia leve y transitoria (TGH tipo I) (recuento de plaquetas entre 100.000/mm³ y 150.000/mm³), relacionada con la activación temporal de plaquetas. Este estado generalmente no causa complicaciones, por lo que el tratamiento puede continuar.

Rara vez se observa el desarrollo de una trombocitopenia grave inducida por anticuerpos tipo II (TGH tipo II), con un recuento de plaquetas significativamente inferior a 100.000/mm³. Esta reacción suele ocurrir entre el día 5 y el día 21 del tratamiento. En pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina, esta complicación puede desarrollarse más rápidamente. Por ello, se recomienda realizar un recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con bemiparina, el primer día de tratamiento, y posteriormente de forma regular cada 3–4 días, así como tras finalizar el tratamiento. En la práctica, si se observa una disminución significativa del recuento de plaquetas (30–50%) en presencia de bemiparina, otras HBPM y/o heparinas, combinada con resultados positivos o desconocidos en pruebas in vitro para detectar anticuerpos antitrombocitarios, el tratamiento con bemiparina debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Como con otros heparinas, durante la administración de bemiparina se han observado casos de necrosis cutánea, a veces precedida por enrojecimiento o placas eritematosas dolorosas. En tales casos, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

La administración profiláctica de heparina en combinación con anestesia epidural o espinal o punción lumbar puede, muy raramente, provocar el desarrollo de hematoma epidural o espinal, lo que puede llevar a parálisis prolongada o permanente. El riesgo de hematoma aumenta con el uso de catéter epidural o espinal, el uso concomitante de medicamentos que afectan la coagulación sanguínea (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la agregación plaquetaria o anticoagulantes), así como con punciones traumáticas o repetidas.

Al decidir el intervalo de tiempo entre la última administración de heparina en dosis profiláctica y la inserción o retirada del catéter epidural o espinal, se deben considerar las características del medicamento y el estado del paciente. Tras la retirada del catéter, la siguiente dosis de bemiparina puede administrarse no antes de 4 horas. Asimismo, la administración de la siguiente dosis de bemiparina debe retrasarse hasta finalizar el procedimiento quirúrgico. Al tomar decisiones sobre el uso de anticoagulantes en el contexto de anestesia epidural o espinal, se debe actuar con extrema precaución y realizar un control frecuente del paciente para detectar síntomas de alteraciones neurológicas, como dolor en la espalda, alteraciones sensoriales y motoras (entumecimiento y debilidad en las extremidades inferiores), así como disfunción intestinal y vesical. El personal médico debe estar capacitado para reconocer estos síntomas. Los pacientes deben informar inmediatamente a las enfermeras o médicos si presentan estos síntomas. En caso de sospecha de hematoma epidural o espinal, se debe realizar un diagnóstico inmediato y tomar medidas terapéuticas urgentes, incluyendo la descompresión espinal si es necesario.

Embarazo.

Estudios en animales no han mostrado signos de teratogenicidad con bemiparina. Los datos clínicos sobre el uso de bemiparina durante el embarazo son limitados, por lo que el medicamento debe administrarse con precaución a mujeres embarazadas. Actualmente no existe información sobre la capacidad de bemiparina para atravesar la barrera placentaria.

Lactancia.

Actualmente no hay suficiente información sobre si bemiparina pasa a la leche materna. Por lo tanto, si es necesario administrar Cibor 3500 a mujeres que amamantan, se debe evitar la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Cibor 3500 no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe utilizarse inmediatamente después de su apertura.

Adultos.

Intervenciones quirúrgicas con alto riesgo de tromboembolismo venoso (por ejemplo, intervenciones ortopédicas o grandes cirugías por cáncer).

El día de la intervención quirúrgica se administra subcutáneamente 3500 UI anti-Xa 2 horas antes del inicio de la cirugía o 6 horas después de la misma, y en los días siguientes, 3500 UI anti-Xa cada 24 horas. El tratamiento profiláctico se realiza según criterio médico durante el período de riesgo del paciente o durante su inmovilización. Habitualmente, se considera que el tratamiento profiláctico debe durar al menos 7–10 días tras la intervención quirúrgica, hasta que disminuya el riesgo de tromboembolismo.

En pacientes sometidos a grandes cirugías ortopédicas, la profilaxis debe prolongarse hasta 35 días. En pacientes sometidos a cirugía por cáncer abdominal o pélvico, la profilaxis debe prolongarse hasta 28 días si el paciente presenta un riesgo elevado de tromboembolismo y un bajo riesgo de hemorragia.

Prevención de la coagulación sanguínea en el sistema de circulación extracorpórea durante hemodiálisis. En pacientes sometidos a sesiones repetidas de hemodiálisis de duración no superior a 4 horas y que no presentan riesgo de hemorragia, la prevención de la coagulación sanguínea en el circuito extracorpóreo durante el procedimiento se logra mediante una administración única en bolo del medicamento en la vía arterial al inicio de la sesión. La dosis es de 2500 UI para pacientes con peso corporal inferior a 60 kg y de 3500 UI para pacientes con peso corporal superior a 60 kg.

Prevención del tromboembolismo en pacientes no quirúrgicos con alto riesgo de tromboembolismo venoso (por ejemplo, pacientes con enfermedades agudas). La dosis diaria recomendada de bemiparina es de 3500 UI subcutánea. El tratamiento profiláctico se realiza según criterio médico durante el período de riesgo del paciente o durante su inmovilización.

Profilaxis secundaria de recurrencias de tromboembolismo venoso en pacientes con trombosis venosa profunda y factores de riesgo transitorios.

La bemiparina puede administrarse en dosis fija de 3500 UI al día (duración máxima del tratamiento: hasta 3 meses) a pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes por trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar, como alternativa terapéutica al tratamiento con anticoagulantes orales o cuando estos están contraindicados.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste posológico si la función renal no está alterada (ver sección «Vía de administración y dosis (Alteración de la función renal)», «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función renal.

(Ver sección «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Al administrar bemiparina en dosis diarias de 3500 UI a pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina de 30–80 ml/min), no se requiere ajuste posológico. Sin embargo, se recomienda un monitoreo cuidadoso.

La insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min) puede influir en la farmacocinética de la bemiparina. Los médicos deben evaluar el riesgo individual de hemorragia y trombosis en estos pacientes. A veces puede ser necesario ajustar la dosis. Debido a la limitada disponibilidad de datos farmacocinéticos, puede considerarse la reducción de la dosis a 2500 UI anti-Xa una vez al día. Se recomienda un monitoreo cuidadoso. Debe considerarse la posibilidad de medir los niveles máximos de anti-Xa aproximadamente 4 horas después de la administración.

Pacientes con alteración de la función hepática.

La escasez de datos no permite ofrecer recomendaciones sobre el ajuste posológico de la bemiparina en esta categoría de pacientes.

Vía de administración. Técnica de inyección subcutánea.

Las jeringas precargadas están listas para su uso inmediato y no requieren esterilización antes de la inyección. Cuando se administra Cibor 3500 por vía subcutánea, la inyección debe realizarse en la capa subcutánea del abdomen anterolateral o en la región posterolateral de la espalda, alternando entre el lado derecho e izquierdo. La aguja debe introducirse completamente en perpendicular, y no en ángulo, en un pliegue de piel formado con el pulgar y el dedo índice. El pliegue de piel no debe soltarse y debe mantenerse hasta finalizar la inyección. No se debe masajear el lugar de inyección. Antes de la administración, no se debe presionar el émbolo para eliminar burbujas de aire, con el fin de evitar la pérdida del medicamento.

Niños.

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de Cibor 3500 en niños, por lo que no se recomienda su administración en esta población.

Sobredosis.

La manifestación principal de la sobredosis es la hemorragia. En caso de presentarse hemorragia, la decisión de suspender el tratamiento con bemiparina debe tomarse en función de la gravedad de la hemorragia y del riesgo de trombosis. Las hemorragias leves rara vez requieren tratamiento específico. Las hemorragias significativas pueden requerir la administración de sulfato de protamina. La neutralización de la bemiparina mediante sulfato de protamina ha sido estudiada in vitro e in vivo para observar la reducción de la actividad anti-Xa y su efecto sobre el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). El sulfato de protamina provoca una reducción parcial de la actividad anti-Xa de la bemiparina durante las 2 horas siguientes a su administración intravenosa en una dosis de 1,4 mg de sulfato de protamina por cada 100 UI de factor anti-Xa.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron hematoma y/o equimosis en el lugar de inyección, observadas en aproximadamente el 15 % de los pacientes que utilizaron Cibor 3500. La administración prolongada de heparina puede provocar el desarrollo de osteoporosis.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas, y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10); ocasionales (≥ 1/1000 - < 1/100); raras (≥ 1/10000 - < 1/1000); muy raras (< 1/10000) y desconocida (no puede evaluarse a partir de los datos disponibles).

La frecuencia de reacciones adversas con la administración de bemiparina corresponde a la frecuencia de reacciones adversas observadas con otros medicamentos del grupo de heparinas de bajo peso molecular, y se indica en la tabla siguiente:

Notificación de reacciones adversas sospechosas: es muy importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Periodo de validez.

2 años. Tras la primera apertura, el medicamento Cibor 3500 debe utilizarse inmediatamente. No utilice el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C. No congelar. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos debido a que no se han realizado estudios de compatibilidad.

Envase.

0,2 ml de solución inyectable en jeringa precargada (vidrio) con émbolo (polipropileno), obturador del émbolo (clorobutilcaucho), aguja inyectable (acero inoxidable) y capuchón rígido de la aguja (caucho natural y capa rígida de polipropileno).

Blíster cubierto con una película protectora que contiene 2 jeringas precargadas; 1, 5 ó 50 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Rovi Farmacéutica Industrial Services, S. A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

C/Julian Camarillo, 35, Madrid, 28037 Madrid, España.

Titular del medicamento.

PROPHARMA International Trading Limited.

Domicilio del titular.

Planta 1, LM Complex, Brewery Street, Zona 3, Central Business District, Birkirkara, CBD3040, Malta.