Церезим® 400 ед

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЦЕРЕЗИМ® 400 ЕД (CEREZYME® 400 ЕД)

Состав:

действующее вещество:
imiglucerase;

1 флакон препарата содержит 400 ЕД* имиглюцеразы**;

1 мл раствора содержит 40 ЕД (приблизительно 1,0 мг) имиглюцеразы (400 ЕД/10 мл);

вспомогательные вещества:
маннит (Е 421), натрия цитрат, лимонной кислоты моногидрат, полисорбат 80.

* 1 единица (ЕД) равна количеству фермента, который катализирует гидролиз 1 мкмоль синтетического субстрата пара-нитрофенил β-D-глюкопиранозида (pNP-Glc) за 1 минуту при температуре 37 °С.

Лекарственная форма.
Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:
лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.
Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Код АТХ А16А В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия . Болезнь Гоше — редкое рецессивное наследственное заболевание обмена веществ, вызванное дефицитом лизосомального фермента кислой β-глюкозидазы. Этот фермент расщепляет глюкоциламид, основной компонент липидной структуры клеточных мембран, на глюкозу и церамид.

** Имиглюцераза — это модифицированная форма кислой β-глюкозидазы человека, полученная с помощью ДНК-рекомбинантной технологии из клеток яичника китайского хомяка (Chinese Hamster Ovary), с модификацией маннозы для таргетирования макрофагов.

Фармакодинамические эффекты . Имиглюцераза (рекомбинантная макрофаг-нацеленная β-глюкоцереброзидаза) замещает недостающую ферментативную активность, гидролизуя глюкоциламид и, таким образом, устраняя первичную патофизиологию и предотвращая вторичные патологические изменения.

Церезим® 400 ЕД уменьшает размер селезёнки и печени, улучшает или нормализует состояние при тромбоцитопении и анемии, улучшает или нормализует минеральную плотность костной ткани и объём костного мозга, уменьшает или устраняет костную боль и костные кризы. Церезим® 400 ЕД снижает скорость расхода энергии в состоянии покоя. Церезим® 400 ЕД показал эффективность в улучшении как ментальных, так и физических аспектов качества жизни при болезни Гоше. Церезим® 400 ЕД снижает уровень хитотриозидазы — биомаркера накопления глюкоциламида в макрофагах и маркера ответа на терапию. У детей Церезим® 400 ЕД нормализует половое развитие, обеспечивая достижение нормального роста, а также нормальной минеральной плотности костной ткани во взрослом возрасте.

Клиническая эффективность и безопасность . Скорость и степень ответа на лечение препаратом Церезим® 400 ЕД зависят от введённой дозы.

В целом улучшения в системах органов с более быстрым метаболизмом, таких как гематологические, могут наступать значительно быстрее, чем в системах с более медленным метаболизмом, в частности в костях.

В анализе регистра ICGG Gaucher у большой группы пациентов (n=528) с болезнью Гоше типа 1 наблюдалась зависимость эффекта от времени и дозы применения препарата Церезим® 400 ЕД по гематологическим и висцеральным параметрам (количество тромбоцитов, концентрация гемоглобина, объём селезёнки и печени) при применении доз в диапазоне 15, 30 и 60 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели. Пациенты, получавшие 60 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели, демонстрировали более быстрое улучшение и больший максимальный эффект от лечения по сравнению с пациентами, получавшими меньшие дозы препарата.

Аналогично, в анализе регистра ICGG Gaucher по минеральной плотности костной ткани с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) у 342 пациентов после 8 лет лечения была достигнута нормальная минеральная плотность костной ткани при применении препарата Церезим® 400 ЕД в дозе 60 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели, однако этот эффект не наблюдался при применении более низких доз — 15 и 30 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели (Wenstrup et al, 2007).

В ходе исследования с участием 2 групп пациентов, получавших препарат в средней дозе 80 ЕД/кг массы тела 1 раз в 4 недели и 30 ЕД/кг массы тела 1 раз в 4 недели, у которых показатель степени поражения костного мозга ≥ 6, большинство пациентов в группе с более высокой дозой (33 %; n=22) достигли снижения этого показателя на 2 пункта через 24 месяца лечения препаратом Церезим® 400 ЕД по сравнению с пациентами из группы с более низкой дозой (10 %; n=13) (de Fost et al, 2006).

Лечение с применением препарата Церезим® 400 ЕД в дозе 60 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели продемонстрировало улучшение состояния при костной боли уже через 3 месяца, снижение частоты костных кризов через 12 месяцев и улучшение минеральной плотности костной ткани через 24 месяца лечения (Sims et al, 2008).

Обычная частота проведения инфузий — 1 раз в 2 недели (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поддерживающая терапия с частотой инфузий 1 раз в 4 недели (Q4) при введении такой же кумулятивной (суммарной) дозы, как и при инфузиях каждые 2 недели (Q2), изучалась у взрослых пациентов со стабильной остаточной болезнью Гоше типа 1. В качестве первичной комбинированной конечной точки оценивались изменения от исходного уровня показателей гемоглобина, тромбоцитов, объёма печени и селезёнки, костных кризов и поражения костей; достижение или поддержание установленных терапевтических целей в лечении болезни Гоше по гематологическим и висцеральным параметрам рассматривалось как дополнительная конечная точка. Через 24 месяца комбинированную конечную точку достигли 63 % пациентов, получавших терапию по схеме Q4, и 81 % пациентов, получавших терапию по схеме Q2; разница не была статистически значимой с учётом 95 % доверительного интервала (-0,357; 0,058). Достижение конечных точек, основанных на терапевтических целях, было отмечено у 89 % пациентов, получавших терапию по схеме Q4, и у 100 % пациентов, получавших терапию по схеме Q2; разница также не была статистически значимой с учётом 95 % доверительного интервала (-0,231; 0,060). Схему проведения инфузий Q4 можно рассматривать как возможный вариант лечения для некоторых взрослых пациентов со стабильной остаточной болезнью Гоше типа 1, однако клинические данные по этому вопросу ограничены (недостаточны).

Специальные контролируемые клинические исследования влияния препарата Церезим® 400 ЕД на неврологические проявления болезни не проводились. Поэтому невозможно сделать выводы об эффективности ферментозаместительной терапии при неврологических проявлениях.

Врачам необходимо регистрировать пациентов с болезнью Гоше, включая пациентов с хронической нейронопатией, в регистре «ICGG Gaucher Registry». Данные об этих пациентах будут анонимно собираться в указанном Реестре. Цель создания «ICGG Gaucher Registry» — улучшение понимания болезни Гоше и оценка эффективности ферментозаместительной терапии, что в конечном итоге способствует повышению безопасности и эффективности применения препарата Церезим® 400 ЕД.

Доклинические исследования безопасности. Стандартные фармакологические доклинические исследования безопасности, исследования токсичности при однократном и многократном введении, а также исследования генотоксичности имиглюцеразы не выявили особой опасности препарата для человека.

Фармакокинетика. Равновесная ферментативная активность имиглюцеразы при 4 дозах (7,5; 15; 30; 60 ЕД/кг) достигается через 30 минут после начала внутривенного введения препарата Церезим® 400 ЕД в течение 1 часа. Прекращение инфузии приводит к быстрому снижению ферментативной активности в плазме, при этом период полувыведения имиглюцеразы составляет от 3,6 до 10,4 минут. Среднее значение показателя плазменного клиренса составляет 14,5±4,0 (диапазон: 9,8–20,3) мл/мин/кг. Средний объём распределения имиглюцеразы с поправкой на массу тела составляет 0,12±0,02 (диапазон: 0,09–0,15) л/кг.

Эти данные не рассматриваются как зависимые от дозы или скорости инфузии, поскольку при каждой дозе и скорости инфузии было обследовано только 1 или 2 пациента.

Клинические характеристики.

Показания.
Церезим^® 400 ЕД (имиглюцераза) показан для длительной ферментозаместительной терапии пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Гоше немозгового типа (тип 1) или хронического нейропатического типа (тип 3), у которых имеются клинически значимые неврологические проявления заболевания, к которым относятся:

К неврологическим проявлениям болезни Гоше относятся:

• анемия (после исключения других её причин, включая дефицит железа);
• тромбоцитопения;
• поражение костей (после исключения других причин, включая дефицит витамина D);
• гепатомегалия или спленомегалия.

Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования по взаимодействию с другими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.
После скринингового иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA) с последующим подтверждающим радиоиммунопреципитационным анализом было установлено, что в течение первого года терапии антитела класса IgG к имиглюцеразе образуются примерно у 15 % пациентов. Как правило, антитела к препарату Церезим® 400 ЕД образуются в течение первых 6 месяцев и редко — после 12 месяцев терапии. Пациенты с подозрением на снижение эффективности терапии должны проходить периодический мониторинг на образование IgG-антител к имиглюцеразе.

Пациенты с антителами к имиглюцеразе имеют высокий риск развития реакций повышенной чувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента в анамнезе были реакции, вызвавшие повышенную чувствительность, рекомендуется определение наличия антител к имиглюцеразе. Как и любой другой белковый продукт, вводимый внутривенно, Церезим® 400 ЕД может вызывать очень серьёзные аллергические реакции повышенной чувствительности, однако это происходит редко. При возникновении такой реакции введение препарата Церезим® 400 ЕД необходимо немедленно прекратить; рекомендуется проведение соответствующей терапии. Неотложная медицинская помощь должна быть оказана в соответствии с действующими медицинскими стандартами.

Пациенты, у которых ранее выявлялись антитела или наблюдались признаки повышенной чувствительности к Цередазе (алглюцеразе), должны находиться под особенно тщательным наблюдением при лечении препаратом Церезим® 400 ЕД (имиглюцеразой).

Натрий.
Данный лекарственный препарат содержит 41 мг натрия на флакон, что эквивалентно 2 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека. Препарат вводят в виде 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного введения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролем потребления натрия.

Легочная гипертензия.
Легочная гипертензия является известным осложнением болезни Гоше. Пациенты, которым была проведена спленэктомия, имеют повышенный риск развития легочной гипертензии. Терапия препаратом Церезим® 400 ЕД в большинстве случаев снижает потребность в спленэктомии; раннее лечение препаратом Церезим® 400 ЕД ассоциировалось с меньшим риском развития легочной гипертензии. Рекомендуется мониторинг состояния пациента с целью выявления легочной гипертензии после постановки диагноза болезни Гоше, а также в дальнейшем. Пациенты с диагностированной легочной гипертензией, в частности, должны получать соответствующие дозы препарата Церезим® 400 ЕД, чтобы обеспечить контроль над основным заболеванием — болезнью Гоше, а также следует оценить необходимость проведения дополнительной специфической терапии легочной гипертензии.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.
Ограниченные данные (в основном полученные из спонтанных сообщений и опубликованных обзоров) по более чем 150 беременным женщинам, получавшим Церезим® 400 ЕД, показывают, что применение препарата целесообразно для обеспечения контроля над болезнью Гоше во время беременности. Полученные данные также не подтверждают наличие мальформационной токсичности препарата для плода, хотя статистическое подтверждение этого слишком низкое. Крайне редко сообщалось о случаях эмбриональной смерти/внутриутробной гибели плода, однако достоверно неизвестно, связано ли это с применением препарата Церезим® 400 ЕД или с течением самой болезни Гоше.

Исследования по оценке влияния препарата Церезим® 400 ЕД на беременность животных, развитие плода, роды и послеродовой период не проводились. Неизвестно, проникает ли Церезим® 400 ЕД через плаценту и влияет ли на развитие плода.

У беременных пациенток с болезнью Гоше и у женщин, планирующих беременность, оценка соотношения риска и пользы лечения необходима в каждом отдельном случае и для каждой беременности.

У женщин с болезнью Гоше во время беременности и в послеродовом периоде возможны периоды повышенной активности заболевания. Это включает повышенный риск возникновения костных патологий, обострение цитопении, кровотечения и повышенную потребность в переливании крови. Известно, что беременность и грудное вскармливание создают нагрузку на гомеостаз кальция у матери и ускоряют восстановление костной ткани. Это может способствовать развитию костных патологий при болезни Гоше.

Женщинам, ранее не получавшим лечения, следует рекомендовать рассмотреть возможность начала терапии до наступления беременности, чтобы достичь оптимального уровня здоровья. Женщинам, которые ранее лечились препаратом Церезим® 400 ЕД, следует рассмотреть возможность продолжения терапии во время беременности. Тщательный мониторинг беременности и клинических проявлений болезни Гоше необходим для индивидуального подбора дозировки в соответствии с потребностями пациентки и реакцией на лечение. Препарат следует назначать с осторожностью беременным женщинам.

Грудное вскармливание.
Неизвестно, проникает ли активное вещество препарата в грудное молоко женщины, однако ферменты, вероятно, разрушаются в желудочно-кишечном тракте ребёнка. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Церезим® 400 ЕД женщинам, кормящим грудью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.
Церезим® 400 ЕД не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение пациента должно проводиться под наблюдением врача, имеющего достаточный опыт и обладающего знаниями в лечении болезни Гоше.

Дозировка.

В связи с гетерогенностью и мультисистемным характером болезни Гоше дозу препарата Церезим
®
400 ЕД устанавливают индивидуально для каждого больного с учетом клинических проявлений заболевания. После того как определена реакция каждого пациента в отдельности на все соответствующие клинические проявления болезни, дозировку и частоту применения препарата можно корректировать в соответствии с конкретной целью: для поддержания уже достигнутых оптимальных показателей по всем клиническим проявлениям болезни или для дальнейшего улучшения тех клинических параметров, которые еще не нормализовались.

Была показана эффективность различных схем дозирования по отношению к некоторым или всем неневрологическим проявлениям заболевания. Применение начальной дозы 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели приводит к улучшению гематологических и висцеральных параметров через 6 месяцев от начала терапии, а дальнейшее лечение препаратом Церезим
®
400 ЕД останавливает прогрессирование или уменьшает тяжесть поражения костной системы.

Введение минимальной дозы, составляющей 15 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели, приводит к улучшению гематологических показателей и уменьшению проявлений органомегалии, однако не оказывает влияния на костную симптоматику.

Стандартной схемой лечения является однократная внутривенная инфузия препарата Церезим
®
400 ЕД каждые 2 недели (это также обычная частота, при которой получено большинство данных).

Эффективность препарата Церезим
®
400 ЕД у пациентов с неврологическими симптомами, больных хронической нейропатической формой болезни Гоше, не изучалась. Поэтому никакой специальный режим дозирования не может быть рекомендован при таких проявлениях заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Способ применения.

После растворения и разведения (см. «Приготовление инфузионного раствора с использованием асептических методов») препарат применяют путем внутривенной инфузии. При начальных инфузиях Церезим
®
400 ЕД следует вводить со скоростью не более 0,5 единицы на 1 кг массы тела больного в минуту. При последующих введениях скорость инфузии можно увеличить, но она не должна превышать 1 единицу на 1 кг массы тела в минуту. Увеличение скорости введения препарата следует проводить только под наблюдением врача.

Можно рассмотреть возможность проведения инфузий в домашних условиях для пациентов, которые в течение нескольких месяцев хорошо переносили лечение препаратом Церезим
®
400 ЕД. Решение о возможности проведения пациенту инфузий в домашних условиях следует принимать после тщательной оценки и в соответствии с рекомендациями лечащего врача. Проведение инфузий препарата Церезим
®
400 ЕД самим пациентом или лицом, осуществляющим уход, в домашних условиях требует прохождения соответствующего обучения у медицинского специалиста в клинике. Пациент или лицо, осуществляющее уход, должны быть проинструктированы по методу проведения инфузий и ведению журнала лечения. Пациенты, у которых возникают побочные эффекты во время проведения инфузий, должны немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Последующие инфузии, возможно, потребуется проводить в клинике. При применении препарата в домашних условиях доза и скорость введения препарата должны оставаться неизменными, их нельзя изменять без наблюдения врача.

Медицинских работников просят регистрировать пациентов с болезнью Гоше, включая пациентов с хроническими нейропатическими проявлениями заболевания, в регистре «ICGG Gaucher Registry» (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Приготовление инфузионного раствора с использованием асептических методов.

Флакон предназначен только для однократного применения.

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий необходимо растворить водой для инъекций, а затем развести 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных введений.

Определите количество флаконов препарата, необходимых для растворения, с учетом индивидуальной схемы дозирования для конкретного пациента, и извлеките флаконы из холодильника.

Иногда возможны незначительные корректировки дозы для предотвращения частичного использования содержимого флакона. Дозу препарата можно округлить до значения, соответствующего ближайшему значению содержимого полного флакона, но следует учитывать, что общее количество имиглюцеразы, введенное за месяц, должно точно соответствовать дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента.

Растворение. Растворите содержимое флакона путем добавления к порошку 10,2 мл воды для инъекций. Не вводите воду сильной струей; перемешивайте содержимое флакона осторожно, не допуская образования пузырьков. В результате растворения образуется 10,6 мл раствора (рН примерно 6,1). После растворения образуется прозрачный, бесцветный раствор без каких-либо включений.

Далее полученный раствор разводят. Перед дальнейшим разведением визуально убедитесь в отсутствии в каждом из флаконов, предназначенных для инфузии, посторонних частиц, а также изменений цвета раствора. Не используйте инфузионный раствор при наличии в нем примесей, посторонних частиц или если изменился его цвет.

После растворения быстро разведите содержимое флакона непосредственно перед инфузией. Хранение раствора для последующего применения не допускается. Приготовленный раствор следует применять немедленно.

Разведение. Растворенный Церезим **®** 400 ЕД содержит 40 ЕД имиглюцеразы в 1 мл. Из каждого из предназначенных для введения флаконов возьмите по 10 мл раствора (что соответствует 400 ЕД имиглюцеразы) и перенесите в отдельную стерильную емкость. Разведите весь раствор препарата 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инъекций до общего объема 100–200 мл и аккуратно перемешайте приготовленный раствор. Введение. Разведенный раствор рекомендуется применять через 0,2-микронный встроенный фильтр с низкой связывающей способностью к белку, чтобы предотвратить попадание любых протеиновых частиц. Это не приводит к потере активности имиглюцеразы.

Рекомендуется ввести пациенту разведенный раствор препарата Церезим
®
400 ЕД не позднее чем через 3 часа после приготовления.

Разведенный в 0,9 % растворе натрия хлорида препарат остается химически стабильным в течение 24 часов при условии хранения при температуре от 2 до 8 °С в месте, защищенном от света. Степень микробного загрязнения препарата зависит от соблюдения условий асептичности при приготовлении инфузионного раствора.

Поскольку Церезим
®
400 ЕД не содержит консервантов, неиспользованный препарат или его остатки необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Церезим
®
400 ЕД вводят внутривенно путем инфузии в течение 1–2 часов. При определении скорости введения препарата следует учитывать основную рекомендацию: вводить не более 1 ЕД имиглюцеразы на 1 кг массы тела больного в минуту.

Чтобы не утилизировать раствор, оставшийся во флаконе, его можно добавить к разовой дозе препарата, определенной для каждого пациента, но следует учитывать, что общее количество имиглюцеразы, введенной за месяц, должно точно соответствовать дозе, рассчитанной индивидуально для каждого пациента.

Дети.
Нет необходимости корректировать дозу при применении препарата у детей.

Передозировка.
Сообщений о случаях передозировки препарата до настоящего времени не поступало. Пациентам вводили препарат в дозе до 240 ЕД/кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Побочные реакции.

Побочные эффекты приведены в таблице ниже и классифицированы по системам органов и частоте проявлений (часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (≥ 1/10000 до < 1/1000). В пределах каждой группы побочные эффекты расположены в порядке уменьшения тяжести осложнений.

Классы систем органов	Частота	Побочные реакции
Расстройства со стороны нервной системы	Нечасто	Головокружение, головная боль, парестезия*
Расстройства со стороны сердца	Нечасто	Тахикардия*, цианоз*
Сосудистые расстройства	Нечасто	Приливы*, артериальная гипотензия*
Расстройства со стороны респираторной системы, торакальные и средостенные нарушения	Часто	Одышка*, кашель*
Расстройства со стороны пищеварительной системы	Нечасто	Тошнота, рвота, абдоминальные спазмы, диарея
Расстройства со стороны иммунной системы	Часто	Реакции повышенной чувствительности
	Редко	Анафилактоидные реакции
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Крапивница/ангионевротический отек*, зуд*, сыпь*
Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Артралгия, боль в спине*
Общие расстройства и расстройства в месте введения	Нечасто	Дискомфорт в месте введения, жжение в месте введения, отек в месте введения или стерильный абсцесс, ощущение дискомфорта в грудной клетке*, озноб, утомляемость

Симптомы повышенной чувствительности были выявлены в целом примерно у 3 % пациентов (обозначено «*» в таблице выше). Появление этих симптомов наблюдалось во время или вскоре после введения препарата. Эти симптомы обычно поддаются лечению антигистаминными препаратами и/или кортикостероидами. При появлении указанных признаков гиперчувствительности необходимо прекратить применение препарата и обратиться к врачу.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в Государственный экспертный центр Минздрава Украины.

Срок годности.
3 года.

Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.

Нативный препарат следует хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С.

Несовместимость.
При отсутствии исследований несовместимости не следует смешивать Церезим® 400 ЕД с другими лекарственными средствами.

Упаковка.
Во флаконах по 20 мл; по 1 или по 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.

Джензайм Айрленд Лимитед / Genzyme Ireland Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности .

IDA Индастриал Парк, Олд Килмиден Роуд, Уотерфорд, Ирландия /
IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявитель.
Санофи Б.В., Нидерланды / Sanofi B.V., the Netherlands.