Cerezyme 400 UDE

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CEREZYME 400 UDE (CEREZYME® 400 U)

Composizione:

sostanza attiva: imiglucerase;

1 flaconcino del medicinale contiene 400 UDE* di imiglucerasi**;

1 ml di soluzione contiene 40 UDE (circa 1,0 mg) di imiglucerasi (400 UDE/10 ml);

sostanze eccipienti: mannitolo (E 421), citrato di sodio, monoidrato di acido citrico, polisorbato 80.

* 1 unità (UDE) corrisponde alla quantità di enzima che catalizza l'idrolisi di 1 µmol del substrato sintetico para-nitrofenil β-D-glucopiranoside (pNP-Glc) in 1 minuto a 37 °C.

Forma farmaceutica. Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Enzimi. Codice ATC A16AB02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione . La malattia di Gaucher è una rara malattia metabolica ereditaria recessiva causata dalla carenza dell'enzima lisosomiale glucocerebrosidasi acida β. Questo enzima degrada la glucosilceramide, componente principale della struttura lipidica delle membrane cellulari, in glucosio e ceramide.

** Imiglucerasi è una forma modificata della glucocerebrosidasi acida β umana, prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante a partire da cellule ovariche del criceto cinese (Chinese Hamster Ovary), con modificazione del residuo mannosilico per il targeting sui macrofagi.

Effetti farmacodinamici . Imiglucerasi (glucocerebrosidasi β ricombinante mirata ai macrofagi) sostituisce l'attività enzimatica carente, idrolizzando la glucosilceramide e correggendo così la patofisiologia primaria e prevenendo la patologia secondaria.

Cerezyme 400 UDE riduce le dimensioni di milza e fegato, migliora o normalizza le condizioni in caso di trombocitopenia e anemia, migliora o normalizza la densità minerale ossea e il volume midollare, riduce o elimina il dolore osseo e le crisi ossee. Cerezyme 400 UDE riduce il consumo energetico a riposo. Cerezyme 400 UDE si è dimostrato in grado di migliorare sia gli aspetti mentali che fisici della qualità della vita nella malattia di Gaucher. Cerezyme 400 UDE riduce i livelli di chitotriosidasi, un biomarcatore dell'accumulo di glucosilceramide nei macrofagi e della risposta al trattamento. Nei bambini, Cerezyme 400 UDE ha normalizzato lo sviluppo sessuale, consentendo di raggiungere una crescita normale e una densità minerale ossea normale nell'età adulta.

Efficacia e sicurezza clinica . La velocità e l'entità della risposta al trattamento con Cerezyme 400 UDE dipendono dalla dose somministrata.

In generale, i miglioramenti negli organi con metabolismo più rapido, come quelli ematologici, possono manifestarsi più rapidamente rispetto a quelli con metabolismo più lento, come le ossa.

Nell'analisi del registro ICGG Gaucher su un ampio gruppo di pazienti (n=528) affetti da malattia di Gaucher di tipo 1, è stato osservato un effetto legato al tempo e alla dose di Cerezyme 400 UDE per i parametri ematologici e viscerali (conteggio delle piastrine, concentrazione di emoglobina, volume di milza e fegato) con dosi nell'intervallo di 15, 30 e 60 UDE/kg di peso corporeo somministrate ogni 2 settimane. I pazienti trattati con 60 UDE/kg ogni 2 settimane hanno mostrato un miglioramento più rapido e un effetto massimo maggiore rispetto ai pazienti trattati con dosi inferiori.

Analogamente, nell'analisi del registro ICGG Gaucher sulla densità minerale ossea mediante densitometria a raggi X a doppia energia (DXA) su 342 pazienti dopo 8 anni di trattamento, è stata raggiunta una densità minerale ossea normale con Cerezyme 400 UDE alla dose di 60 UDE/kg ogni 2 settimane, mentre tale effetto non è stato osservato con dosi inferiori di 15 e 30 UDE/kg ogni 2 settimane (Wenstrup et al., 2007).

In uno studio che coinvolgeva due gruppi di pazienti trattati rispettivamente con una dose media di 80 UDE/kg ogni 4 settimane e 30 UDE/kg ogni 4 settimane, nei quali il punteggio di gravità del coinvolgimento midollare era ≥ 6, la maggior parte dei pazienti del gruppo con dose più alta (33 %; n=22) ha raggiunto una riduzione di 2 punti di questo punteggio dopo 24 mesi di trattamento con Cerezyme 400 UDE, rispetto ai pazienti del gruppo con dose più bassa (10 %; n=13) (de Fost et al., 2006).

Il trattamento con Cerezyme 400 UDE alla dose di 60 UDE/kg ogni 2 settimane ha mostrato un miglioramento del dolore osseo già dopo 3 mesi, una riduzione delle crisi ossee dopo 12 mesi e un miglioramento della densità minerale ossea dopo 24 mesi di trattamento (Sims et al., 2008).

La frequenza abituale delle infusioni è ogni 2 settimane (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La terapia di mantenimento con infusione ogni 4 settimane (Q4), somministrando la stessa dose cumulativa (totale) rispetto a quella somministrata ogni 2 settimane (Q2), è stata studiata in adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 stabile residua. Le variazioni rispetto al basale nei livelli di emoglobina, piastrine, volume di fegato e milza, crisi ossee e coinvolgimento osseo costituivano un endpoint combinato predefinito; il raggiungimento o il mantenimento degli obiettivi terapeutici stabiliti per la malattia di Gaucher riguardo ai parametri ematologici e viscerali costituivano un endpoint aggiuntivo. Il 63 % dei pazienti trattati con il regime Q4 e l'81 % dei pazienti trattati con il regime Q2 hanno raggiunto l'endpoint combinato dopo 24 mesi; la differenza non è risultata statisticamente significativa considerando l'intervallo di confidenza al 95 % (-0,357; 0,058). L'89 % dei pazienti trattati con il regime Q4 e il 100 % dei pazienti trattati con il regime Q2 hanno raggiunto gli endpoint basati sugli obiettivi terapeutici; la differenza non è risultata statisticamente significativa considerando l'intervallo di confidenza al 95 % (-0,231; 0,060). Il regime di infusione Q4 può essere considerato un'opzione terapeutica possibile per alcuni pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 residua stabile, ma i dati clinici a riguardo sono limitati (insufficienti).

Non sono stati condotti studi clinici controllati specifici sull'effetto di Cerezyme 400 UDE sulle manifestazioni neurologiche della malattia. Pertanto, non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva nei confronti delle manifestazioni neurologiche.

I medici devono iscrivere i pazienti affetti da malattia di Gaucher, compresi quelli con neuropatia cronica, nel registro «ICGG Gaucher Registry». I dati su questi pazienti verranno raccolti in forma anonima nel suddetto registro. Lo scopo del «ICGG Gaucher Registry» è migliorare la comprensione della malattia di Gaucher e valutare l'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva, contribuendo così al miglioramento della sicurezza ed efficacia dell'uso di Cerezyme 400 UDE.

Studi preclinici sulla sicurezza. Gli studi standardizzati di sicurezza farmacologica preclinici, gli studi di tossicità dopo somministrazione singola e multipla e gli studi di genotossicità di imiglucerasi non hanno evidenziato particolari rischi per l'uomo.

Farmacocinetica. L'attività enzimatica di equilibrio di imiglucerasi in 4 dosi (7,5; 15; 30; 60 UDE/kg) si raggiunge entro 30 minuti dall'inizio dell'infusione endovenosa di Cerezyme 400 UDE somministrata nell'arco di 1 ora. L'interruzione dell'infusione determina una rapida riduzione dell'attività enzimatica nel plasma, con un'emivita di imiglucerasi compresa tra 3,6 e 10,4 minuti. Il valore medio della clearance plasmatica è di 14,5±4,0 (intervallo: 9,8 – 20,3) ml/min/kg. Il volume medio di distribuzione di imiglucerasi corretto per il peso corporeo è di 0,12 ± 0,02 (intervallo: 0,09 – 0,15) l/kg.

Questi dati non sono considerati dipendenti dalla dose o dalla durata dell'infusione, poiché sono stati esaminati solo 1 o 2 pazienti per ciascuna dose e velocità di infusione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Cerezyme 400 UDE (imiglucerasi) è indicato per la terapia sostitutiva enzimatica a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Gaucher di tipo non neuronopatico (tipo 1) o di tipo cronico neuronopatico (tipo 3), che presentano manifestazioni non neurologiche clinicamente significative, tra cui:

Le manifestazioni non neurologiche della malattia di Gaucher comprendono:

• anemia (dopo esclusione di altre cause, in particolare carenza di ferro);
• trombocitopenia;
• malattie ossee (dopo esclusione di altre cause, in particolare carenza di vitamina D);
• epatomegalia o splenomegalia.

Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni con altri medicinali.

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità.
È stato stabilito mediante saggio immunoenzimatico a fase solida di screening (ELISA) seguito da un saggio radioimmunoprecipitativo confermativo che durante il primo anno di terapia gli anticorpi IgG contro l'imiglucerasi si formano in circa il 15% dei pazienti. Generalmente gli anticorpi contro Cerezyme 400 UDE si formano entro i primi 6 mesi e raramente dopo 12 mesi di terapia. I pazienti con sospetta riduzione dell'efficacia terapeutica richiedono un monitoraggio periodico per la formazione di anticorpi IgG contro l'imiglucerasi.

I pazienti con anticorpi contro l'imiglucerasi presentano un elevato rischio di reazioni di ipersensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente ha avuto in anamnesi reazioni che hanno causato ipersensibilità, si raccomanda di determinare la presenza di anticorpi contro l'imiglucerasi. Come qualsiasi altro prodotto proteico somministrato per via endovenosa, Cerezyme 400 UDE può causare reazioni di ipersensibilità molto gravi di tipo allergico, anche se ciò accade raramente. Se si verifica una tale reazione, la somministrazione di Cerezyme 400 UDE deve essere immediatamente interrotta; si raccomanda di attuare un'adeguata terapia. Occorre fornire assistenza medica d'urgenza in conformità con gli standard medici vigenti.

I pazienti nei quali sono stati precedentemente rilevati anticorpi o segni di ipersensibilità verso Ceredase (alglucerasi) devono essere sottoposti a un monitoraggio particolarmente accurato durante il trattamento con Cerezyme 400 UDE (imiglucerasi).

Sodio.
Questo medicinale contiene 41 mg di sodio per flaconcino, corrispondente al 2% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per l'adulto. Viene somministrato in forma di soluzione di cloruro di sodio 0,9% per infusione endovenosa (vedi sezione «Modalità e posologia»). Ciò deve essere preso in considerazione per i pazienti sottoposti a dieta controllata per il sodio.

Ipertensione polmonare.
L'ipertensione polmonare è una complicanza nota della malattia di Gaucher. I pazienti sottoposti a splenectomia presentano un rischio aumentato di sviluppare ipertensione polmonare. La terapia con Cerezyme 400 UDE riduce nella maggior parte dei casi la necessità di splenectomia; il trattamento precoce con Cerezyme 400 UDE è stato associato a un rischio ridotto di sviluppare ipertensione polmonare. Si raccomanda il monitoraggio dello stato del paziente per rilevare l'ipertensione polmonare dopo la diagnosi di malattia di Gaucher e anche successivamente. I pazienti nei quali è stata diagnosticata ipertensione polmonare, in particolare, devono ricevere dosi adeguate di Cerezyme 400 UDE per garantire il controllo della malattia di Gaucher sottostante, e si deve valutare la necessità di un trattamento specifico aggiuntivo per l'ipertensione polmonare.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.
I dati limitati (principalmente provenienti da segnalazioni spontanee e revisioni pubblicate) su oltre 150 donne in gravidanza trattate con Cerezyme 400 UDE indicano che l'uso del farmaco è indicato per mantenere il controllo della malattia di Gaucher durante la gravidanza. I dati ottenuti non confermano alcun effetto tossico malformativo sul feto, anche se la conferma statistica di ciò è troppo bassa. Sono stati riportati molto raramente aborto embrionale/morte fetale intrauterina, ma non è noto con certezza se ciò sia correlato all'uso di Cerezyme 400 UDE o al decorso della malattia di Gaucher stessa.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di Cerezyme 400 UDE sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale negli animali. Non è noto se Cerezyme 400 UDE attraversi la placenta o se influisca sullo sviluppo fetale.

Nelle pazienti con malattia di Gaucher in stato di gravidanza e in quelle che intendono rimanere incinte, la valutazione del rapporto rischio-beneficio del trattamento deve essere effettuata caso per caso, per ogni singola gravidanza.

Nelle pazienti con malattia di Gaucher durante la gravidanza e nel periodo postparto possono verificarsi periodi di maggiore attività della malattia. Ciò include un aumento del rischio di patologie ossee, peggioramento della citopenia, emorragie e un aumento del fabbisogno di trasfusioni ematiche. È noto che la gravidanza e l'allattamento gravano sull'omeostasi del calcio materno e accelerano il rimodellamento osseo. Ciò può favorire l'insorgenza di patologie ossee nella malattia di Gaucher.

Alle donne precedentemente non trattate si raccomanda di considerare la possibilità di iniziare il trattamento prima di rimanere incinte, al fine di raggiungere un livello ottimale di salute. Per le donne precedentemente trattate con Cerezyme 400 UDE si raccomanda di considerare la possibilità di proseguire il trattamento durante la gravidanza. È necessario un monitoraggio attento della gravidanza e delle manifestazioni cliniche della malattia di Gaucher per personalizzare la dose in base alle esigenze della paziente e alla risposta al trattamento. Il farmaco deve essere somministrato con cautela alle donne in stato di gravidanza.

Allattamento.
Non è noto se il principio attivo del farmaco passi nel latte materno, tuttavia gli enzimi probabilmente vengono degradati nel tratto gastrointestinale del neonato. Si raccomanda cautela nell'uso di Cerezyme 400 UDE nelle donne che allattano.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Cerezyme^® 400 UDE non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento del paziente deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto e con sufficiente conoscenza della malattia di Gaucher.

Dosi.

A causa dell’eterogeneità e della multisistemicità della malattia di Gaucher, la dose di Cerezyme 400 UDE viene stabilita individualmente per ogni paziente in base alle manifestazioni cliniche della malattia. Una volta valutata la risposta individuale di ciascun paziente a tutti i sintomi clinici rilevanti, la dose e la frequenza di somministrazione possono essere adattate in funzione dell’obiettivo terapeutico specifico: mantenere i parametri clinici già ottimali o migliorare ulteriormente quelli ancora non normalizzati.

Sono state dimostrate efficaci diverse schemi posologici per alcuni o tutti i sintomi non neurologici della malattia. L’applicazione di una dose iniziale di 60 UDE/kg ogni 2 settimane determina un miglioramento dei parametri ematologici e viscerali entro 6 mesi dall’inizio della terapia; un ulteriore trattamento con Cerezyme 400 UDE arresta la progressione o riduce la gravità delle lesioni scheletriche.

La somministrazione della dose minima di 15 UDE/kg di peso corporeo ogni 2 settimane determina un miglioramento dei parametri ematologici e una riduzione dei segni di organomegalia, ma non ha effetto sulla sintomatologia ossea.

Lo schema terapeutico standard prevede una somministrazione endovenosa singola di Cerezyme 400 UDE ogni 2 settimane (frequenza che corrisponde anche a quella in cui sono stati ottenuti la maggior parte dei dati).

L’efficacia di Cerezyme 400 UDE nei pazienti con sintomi neurologici affetti da malattia di Gaucher cronica neuronopatica non è stata studiata. Pertanto, non può essere raccomandato alcun regime posologico specifico per queste manifestazioni della malattia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Modalità di somministrazione.

Dopo la ricostituzione e la diluizione (vedere «Preparazione della soluzione per infusione utilizzando tecniche asettiche»), il medicinale viene somministrato per infusione endovenosa. Nelle prime infusioni, Cerezyme 400 UDE deve essere somministrato a una velocità non superiore a 0,5 unità per kg di peso corporeo al minuto. Nei successivi trattamenti, la velocità di infusione può essere aumentata, ma non deve superare 1 unità per kg di peso corporeo al minuto. L’aumento della velocità di somministrazione deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione medica.

Può essere presa in considerazione la possibilità di effettuare le infusioni a domicilio per i pazienti che hanno tollerato bene il trattamento con Cerezyme 400 UDE per diversi mesi. La decisione sulla possibilità di effettuare le infusioni a domicilio deve essere presa dopo un’attenta valutazione e in conformità con le raccomandazioni del medico responsabile del trattamento. L’esecuzione delle infusioni di Cerezyme 400 UDE a domicilio, da parte del paziente o di un caregiver, richiede un’adeguata formazione impartita da un professionista sanitario presso una struttura clinica. Il paziente o il caregiver devono essere istruiti sulla procedura di somministrazione e sulla tenuta di un diario terapeutico. I pazienti che sviluppano effetti indesiderati durante l’infusione devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il medico. Le infusioni successive potrebbero dover essere effettuate in ambiente clinico. Quando il medicinale viene utilizzato a domicilio, la dose e la velocità di somministrazione devono rimanere invariate e non devono essere modificate senza la supervisione del medico.

Si raccomanda ai professionisti sanitari di registrare i pazienti affetti da malattia di Gaucher, compresi quelli con manifestazioni croniche neuronopatiche, nel registro «ICGG Gaucher Registry» (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Preparazione della soluzione per infusione utilizzando tecniche asettiche.

Il flaconcino è destinato all’uso monouso.

Il medicinale in polvere per la preparazione del concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili e successivamente diluito con soluzione fisiologica al 0,9 % di cloruro di sodio per somministrazione endovenosa.

Determinare il numero di flaconcini necessari per la ricostituzione in base allo schema posologico individuale del paziente e prelevare i flaconcini dal frigorifero.

In alcuni casi, è possibile un leggero aggiustamento della dose per evitare l’uso parziale del contenuto di un flaconcino. La dose può essere arrotondata al valore corrispondente al contenuto di un flaconcino intero, ma si deve garantire che la quantità totale di imiglucerasi somministrata mensilmente corrisponda esattamente alla dose calcolata individualmente per ciascun paziente.

Ricostituzione. Ricostituire il contenuto del flaconcino aggiungendo 10,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili al contenuto in polvere. Non iniettare l’acqua con getto forte; agitare delicatamente il flaconcino evitando la formazione di bolle. Dopo la ricostituzione si ottiene un volume di 10,6 ml di soluzione (pH circa 6,1). Dopo la ricostituzione si forma una soluzione limpida, incolore, priva di particelle.

Successivamente, la soluzione ottenuta deve essere diluita. Prima della diluizione, verificare visivamente l’assenza di particelle estranee e di variazioni di colore in ciascun flaconcino destinato all’infusione. Non utilizzare la soluzione per infusione se contiene impurezze, particelle estranee o se il colore è alterato.

Dopo la ricostituzione, diluire immediatamente il contenuto del flaconcino immediatamente prima dell’infusione. Non è consentito conservare la soluzione per un uso successivo. La soluzione preparata deve essere utilizzata subito.

Diluizione. La soluzione ricostituita di Cerezyme 400 UDE contiene 40 UDE di imiglucerasi per ml. Prelevare 10 ml (corrispondenti a 400 UDE di imiglucerasi) da ciascun flaconcino destinato alla somministrazione e trasferirli in un contenitore sterile separato. Diluire l’intero volume del medicinale con soluzione fisiologica al 0,9 % di cloruro di sodio per somministrazione endovenosa fino a un volume finale compreso tra 100 e 200 ml e mescolare delicatamente la soluzione preparata. Somministrazione. La soluzione diluita deve essere somministrata attraverso un filtro integrato da 0,2 micron a basso legame proteico, al fine di evitare l’introduzione di eventuali particelle proteiche. Questo non comporta perdita di attività dell’imiglucerasi.

Si raccomanda di somministrare al paziente la soluzione diluita di Cerezyme 400 UDE entro e non oltre 3 ore dalla preparazione.

Il medicinale diluito in soluzione fisiologica al 0,9 % rimane chimicamente stabile per 24 ore se conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e al riparo dalla luce. Il grado di contaminazione microbica del medicinale dipende dal rispetto delle condizioni di asepsi durante la preparazione della soluzione per infusione.

Poiché Cerezyme 400 UDE non contiene conservanti, il medicinale non utilizzato o i suoi residui devono essere eliminati in conformità con i requisiti locali.

Cerezyme 400 UDE viene somministrato per infusione endovenosa della durata di 1-2 ore. Nella determinazione della velocità di somministrazione, si deve rispettare la raccomandazione principale: non superare 1 UDE di imiglucerasi per kg di peso corporeo al minuto.

Per evitare lo spreco del medicinale residuo nel flaconcino, questo può essere aggiunto alla dose singola stabilita per ciascun paziente, purché si garantisca che la quantità totale di imiglucerasi somministrata mensilmente corrisponda esattamente alla dose calcolata individualmente per ogni paziente.

Bambini. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei bambini.

Sovradosaggio. Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio fino ad oggi. Il medicinale è stato somministrato a pazienti a dosi fino a 240 UDE/kg di peso corporeo ogni 2 settimane.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella seguente e classificati per sistemi e organi e frequenza di comparsa (frequente (≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 a < 1/100) e raro (≥ 1/10000 a < 1/1000). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità delle complicazioni.

I sintomi di ipersensibilità sono stati osservati complessivamente in circa il 3% dei pazienti (indicati con «*» nella tabella sopra). L'insorgenza di tali sintomi si è verificata durante o subito dopo la somministrazione del medicinale. Questi sintomi generalmente rispondono al trattamento con antistaminici e/o corticosteroidi. La comparsa dei suddetti segni di ipersensibilità richiede l'interruzione del medicinale e la consultazione del medico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta al Centro Statale di Esperto del Ministero della Salute dell'Ucraina.

Periodo di validità.
3 anni.

Condizioni di conservazione.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Il prodotto originale deve essere conservato in frigorifero, a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.
In assenza di studi di compatibilità, non mescolare Cerezyme 400 UDE con altri medicinali.

Confezione.
In fiale da 20 ml; 1 o 5 fiale per confezione in scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.
Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Genzyme Ireland Limited / Genzyme Ireland Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Sanofi B.V., Paesi Bassi / Sanofi B.V., the Netherlands.