Цефепим

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЦЕФЕПИМ (CEFEPIME)

Состав:

действующее вещество: cefepime;

1 флакон содержит цефепима (в виде цефепима гидрохлорида) 1,0 г;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвертого поколения. Код АТХ J01D Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим угнетает синтез ферментов клеточной стенки бактерий и обладает широким спектром действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, имеет низкое сродство к хромосомно кодируемым β-лактамазам и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Спектр антибактериальной активности.

К цефепиму чувствительны следующие виды микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus, methicillin resistant, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae;

грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumannii, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Morganella morganii, Neisseria, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella;

анаэробы: Clostridium perfringens, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella.

К цефепиму умеренно чувствительны (in vitro) следующие виды микроорганизмов:

Pseudomonas aeruginosa (грамотрицательные аэробы).

К цефепиму устойчивы следующие виды микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Enterococci, Listeria, Staphylococcus, methicillin resistant*;

грамотрицательные аэробы: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia;

анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

* Частота устойчивости к метициллину составляет приблизительно 30–50% всех стафилококков и в большинстве случаев характерна для стационаров.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика цефепима линейна в диапазоне доз 250 мг – 2 г (внутривенно) и 500 мг – 2 г (внутримышечно) и не изменяется в течение всего периода терапии.

После внутримышечного введения абсорбция происходит быстро и полностью.

Распределение. Средние концентрации цефепима в плазме после однократной 30-минутной внутривенной инфузии 250 мг, 500 мг, 1 г, 2 г или после однократного внутримышечного введения 500 мг, 1 г, 2 г у мужчин приведены в таблице 1.

Концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл)

при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

Таблица 1

Распределение цефепима в тканях не изменяется в диапазоне доз 250–2000 мг. Средний объём распределения в равновесном состоянии — 18 литров. Средний период полувыведения — 2 часа. Кумуляция препарата не отмечалась у пациентов, принимавших препарат в дозе 2 г внутривенно каждые 8 часов в течение 9 дней. Связывание с белками крови — ниже 19% и не зависит от концентрации цефепима в плазме крови. Период полувыведения более продолжительный у пациентов с почечной недостаточностью.

Метаболизм. Цефепим не метаболизируется. Приблизительно 7% от принятой дозы превращается в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина и выводится с мочой.

Выведение. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Средний общий почечный клиренс цефепима составляет 110 мл/мин, его элиминация происходит преимущественно путём клубочковой фильтрации. 85% введённой дозы выводится в неизменённом виде с мочой. После внутривенного введения 500 мг цефепима его концентрация в плазме крови ниже уровня количественного определения через 12 часов, в моче — через 16 часов. Средняя концентрация в моче через 12–16 часов после введения составляет 17,8 мкг/мл. После внутривенного введения 1 г или 2 г цефепима средняя концентрация в моче в промежутке времени 12–24 часа составляет 26,5 и 28,8 мкг/мл соответственно. Через 24 часа концентрация цефепима в плазме крови ниже уровня количественного определения.

У пациентов с нарушениями функции печени после однократного введения 1 г цефепима его фармакокинетика не изменялась. Поэтому нет необходимости изменять режим дозирования.

Распределение цефепима у пожилых пациентов изучали только у пациентов с нормальной функцией почек. При лечении этой группы пациентов нет необходимости изменять режим дозирования.

Фармакокинетика цефепима у детей в возрасте от 2 месяцев не отличается от фармакокинетики у взрослых.

У пациентов с нарушениями функции почек различной степени значительно увеличивается период полувыведения препарата. Наблюдается линейная корреляция между общим клиренсом и клиренсом креатинина у пациентов с нарушениями функции почек. Период полувыведения цефепима у пациентов, находящихся на диализе, составляет 13–17 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, возбудители которых чувствительны к цефепиму.

Взрослые:

• септицемия;
• интраабдоминальные инфекции, включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• гинекологические инфекции;
• инфекции дыхательных путей, включая пневмонию, бронхит;
• профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии;
• эмпирическая терапия у пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Дети:

• пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия у пациентов с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к антибиотикам группы цефалоспоринов или L-аргинину, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Возможны случаи усиления действия пероральных антикоагулянтов у пациентов, получающих цефалоспорины.

При одновременном применении высоких доз аминогликозидов с препаратом Цефепим следует тщательно контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность наблюдалась при одновременном применении других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим совместим со следующими растворителями: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (с или без 5% раствора глюкозы), 5 и 10% растворы глюкозы для инъекций, 1/6М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рингера лактата (с или без 5% раствора глюкозы), раствор гидрохлорида лидокаина.

Как и при использовании других цефалоспоринов, восстановленный раствор может приобретать желтовато-янтарный цвет, однако это не означает потерю активности.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, 5% раствор препарата (как и большинства других β-лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. При одновременном назначении Цефепима с указанными препаратами каждый антибиотик вводят отдельно.

Особенности применения.

При возникновении аллергических реакций необходимо прекратить введение препарата.

Тяжелые реакции немедленного типа повышенной чувствительности могут потребовать применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Перед началом лечения цефепимом следует тщательно собрать анамнез с целью выявления у пациента наличия реакций гиперчувствительности к цефепиму или к любому другому препарату группы цефалоспоринов, пенициллинов или β-лактамных антибиотиков.

Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. При наличии сомнений необходимо присутствие врача при первом введении для принятия немедленных мер в случае возникновения анафилактической реакции.

При применении почти всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этого состояния при появлении диареи во время лечения препаратом. Легкие формы колита могут проходить после прекращения приема препарата, умеренные или тяжелые состояния могут требовать специального лечения.

Появление диареи может свидетельствовать о наличии псевдомембранозного колита, диагноз которого устанавливается на основании данных колоноскопии. Это явление требует немедленного прекращения лечения и начала соответствующей специфической терапии.

Поскольку функция почек с возрастом снижается, дозу пожилым пациентам необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек у каждого конкретного больного.

Пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозировки не требуется. Целесообразно контролировать функцию почек при одновременном применении цефепима с потенциально нефротоксичными антибиотиками (особенно аминогликозидами) и сильными диуретиками.

Цефалоспорины могут адсорбироваться на поверхности эритроцитов и вступать в реакцию с антителами, направленными против препаратов, в результате чего наблюдается положительная проба Кумбса. У пациентов, принимавших цефепим 2 раза в сутки, описана положительная проба Кумбса при отсутствии признаков гемолиза.

У пациентов с высоким риском развития тяжелых инфекций (например, у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга при его сниженной активности, возникающей на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия.

При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложноположительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче в период лечения препаратом Цефепим следует проводить методами глюкозооксидазы.

Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата Цефепим может приводить к колонизации устойчивой микрофлорой. В случае развития суперинфекций во время лечения необходимо принять соответствующие меры.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Клинических данных о применении цефепима у женщин в период беременности недостаточно. Цефепим можно назначать беременным только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации.

В небольших концентрациях цефепим проникает в грудное молоко. Поэтому при назначении цефепима кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы не изучалось, однако при применении препарата следует учитывать возможность побочных реакций со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Перед применением препарата следует провести кожную пробу на переносимость.

Обычная доза для взрослых составляет 1 г, препарат вводят внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов. Обычная продолжительность лечения — 7–10 дней; при тяжелых инфекциях возможно более длительное лечение.

Дозировка и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности возбудителей-микроорганизмов, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации по дозировке препарата Цефепим для взрослых приведены в таблице 2.

Таблица 2

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств.

За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводят 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. По окончании дополнительно вводят 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Цефепим. Систему для инфузии перед введением метронидазола необходимо промыть.

При продолжительных (свыше 12 часов) хирургических операциях через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата Цефепим с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. Цефепим выводится почками путем клубочковой фильтрации, поэтому пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата Цефепим необходимо скорректировать.

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых

Таблица 3

* В день проведения диализа инъекцию необходимо выполнять после сеанса диализа.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определять по приведённой ниже формуле.

Мужчины

масса тела (кг) х (140 – возраст)

клиренс креатинина (мл/мин) = ---------------------------------------------------.

72 х креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = значение по вышеприведённой формуле х 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выводится приблизительно 68% от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных обычных рекомендованных дозах 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом 48 часов.

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Цефепим назначают только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение Цефепимом, необходимо постоянно контролировать.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг при осложнённых или неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложнённых инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (больным с фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжёлые инфекции могут требовать более длительного лечения. Детям с массой тела 40 кг и более Цефепим назначают в дозах, предусмотренных для взрослых.

Детям с нарушением функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчёт показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 х рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------

сывороточный креатинин (мг/дл)

или

0,52 х рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------ – 3,6

сывороточный креатинин (мг/дл)

Препарат Цефепим можно вводить путём глубокой внутримышечной инъекции (0,5 г и 1 г), медленной внутривенной инъекции или инфузии (от 3–5 минут до 30 минут).

Внутривенное введение. Цефепим растворяют в воде для инъекций или в любом другом совместимом растворителе в концентрациях, указанных в таблице 4. Растворы для внутривенного введения можно вводить непосредственно в вену путём медленной (3–5 минут) инъекции через систему для внутривенных вливаний или непосредственно в совместимый инфузионный раствор (время инфузии — 30 минут).

При внутривенном способе введения Цефепим совместим со следующими растворителями: вода для инъекций, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (с или без 5% раствора глюкозы), 5 и 10% растворы глюкозы для инъекций, 1/6М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рингера лактата (с или без 5% раствора глюкозы).

Внутримышечное введение. Цефепим можно растворять в воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 4.

При применении лидокаина в качестве растворителя перед введением следует провести кожную пробу на его переносимость.

Таблица 4

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму необходимо провести соответствующие микробиологические исследования. Однако Цефепим можно применять в форме монотерапии ещё до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение препаратом Цефепим в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы.

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы. При существенном превышении рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептиформными приступами, нейромышечным возбуждением.

Лечение. Необходимо прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжёлые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Цефепим, как правило, хорошо переносится.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, эритема, анафилактический шок, повышение температуры.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, колит (включая псевдомембранозный).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль за грудиной, тахикардия.

Со стороны кроветворной системы: агранулоцитоз, гиперэозинофилия, нейтропения, тромбоцитопения, удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, артериальная гипотензия, вазодилатация, снижение концентрации фосфатов в сыворотке крови.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, спутанность сознания, судороги; энцефалопатия, которая может проявляться потерей сознания, галлюцинациями, ступором, комой; миоклония.

Инфекции: кандидоз.

Реакции в месте введения: при внутривенном введении — флебит и воспаление, при внутримышечном введении — боль, воспаление.

Отклонения лабораторных показателей: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, удлинение протромбинового времени или частичного тромбопластического времени и положительный результат пробы Кумбса без гемолиза, иногда — временное повышение уровня азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки и транзиторная тромбоцитопения. Также наблюдались транзиторная лейкопения и нейтропения.

Другие: астения, повышенное потоотделение, вагинит, периферические отеки, боль в спине.

Срок годности.

Цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций по 1,0 г — 2 года.

Вода для инъекций, растворитель для парентерального применения, по 10 мл в ампуле — 4 года.

Срок годности конечного препарата определяется по сроку годности компонента (порошок или растворитель), который истекает раньше.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость.

Не смешивать в одном сосуде с другими лекарственными средствами. Использовать растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 1 г порошка в флаконе; по 1, 5 или 50 флаконов в пачке; или по 1 или 5 флаконов в блистере, 1 блистер в пачке; по 1 флакону и 1 ампуле с растворителем (вода для инъекций, по 0,1 мл в ампуле) в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Приватное акционерное общество «Лекхим-Харьков». ТОО «Лекхим-Обухов».

Производство с упаковкой in bulk фирмы-производителя Quilu Pharmaceutical Co., Ltd., Китай.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., г. Харьков, ул. Северина Потоцкого, дом 36.

Украина, 08700, Киевская обл., г. Обухов, ул. Киевская, 126 А.