Cefepime

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CEFEPIME (CEFEPIME)

Composizione:

principio attivo: cefepime;

1 flaconcino contiene cefepime (come cloridrato di cefepime) 1,0 g;

eccipiente: L-arginina.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco fino a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di quarta generazione. Codice ATC J01D E01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Cefepime inibisce la sintesi degli enzimi della parete cellulare batterica ed ha uno spettro d'azione ampio nei confronti di diversi batteri Gram-positivi e Gram-negativi. Cefepime è altamente resistente all'idrolisi da parte della maggior parte delle β-lattamasi, ha scarsa affinità per le β-lattamasi codificate dai geni cromosomici e penetra rapidamente nelle cellule batteriche Gram-negative.

Spettro di attività antibatterica.

I seguenti microrganismi sono sensibili a cefepime:

aerobi Gram-positivi: Staphylococcus, methicillin resistant, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae;

aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Morganella morganii, Neisseria, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella;

anaerobi: Clostridium perfringens, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella.

I seguenti microrganismi sono moderatamente sensibili a cefepime (in vitro):

Pseudomonas aeruginosa (aerobi Gram-negativi).

I seguenti microrganismi sono resistenti a cefepime:

aerobi Gram-positivi: Enterococci, Listeria, Staphylococcus, methicillin resistant*;

aerobi Gram-negativi: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia;

anaerobi: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

* La frequenza di resistenza alla meticillina è di circa il 30-50% di tutti gli stafilococchi ed è tipica soprattutto nei ceppi ospedalieri.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di cefepime è lineare nell'intervallo di dosi da 250 mg a 2 g (per via endovenosa) e da 500 mg a 2 g (per via intramuscolare) ed è invariata per tutta la durata del trattamento.

Dopo somministrazione intramuscolare, l'assorbimento avviene rapidamente e completamente.

Distribuzione. Le concentrazioni plasmatiche medie di cefepime dopo somministrazione endovenosa singola in infusione di 30 minuti di 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g oppure dopo somministrazione intramuscolare singola di 500 mg, 1 g, 2 g in soggetti maschi sono riportate nella tabella 1.

Concentrazioni di cefepime nel plasma (mcg/ml)

dopo somministrazione endovenosa (e.v.) e intramuscolare (i.m.)

Tabella 1

La distribuzione dei tessuti di cefepime non cambia nell'intervallo di dosi da 250 a 2000 mg. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario è di 18 litri. Il periodo emivita medio è di 2 ore. Non si è osservata accumulazione del farmaco nei pazienti che lo hanno assunto alla dose di 2 g per via endovenosa ogni 8 ore per 9 giorni. Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore al 19% e non dipende dalla concentrazione plasmatica di cefepime. L’emivita è più lunga nei pazienti con insufficienza renale.

Metabolismo. La cefepime non subisce metabolismo. Circa il 7% della dose somministrata viene trasformato in N-metilpirrolidina, che a sua volta si trasforma rapidamente nell'ossido di N-metilpirrolidina ed è escreto nelle urine.

Eliminazione. Il clearance totale medio è di 120 ml/min. Il clearance renale totale medio della cefepime è di 110 ml/min; l'eliminazione avviene principalmente per filtrazione glomerulare. L'85% della dose somministrata viene escreto immodificato nelle urine. Dopo somministrazione endovenosa di 500 mg di cefepime, la concentrazione plasmatica scende al di sotto del limite di determinazione quantitativa entro 12 ore, nelle urine entro 16 ore. La concentrazione media nelle urine dopo 12-16 ore dall’assunzione è di 17,8 µg/ml. Dopo somministrazione endovenosa di 1 g o 2 g di cefepime, la concentrazione media nelle urine nell’intervallo temporale da 12 a 24 ore è rispettivamente di 26,5 e 28,8 µg/ml. Entro 24 ore la concentrazione di cefepime nel plasma è al di sotto del limite di determinazione quantitativa.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, dopo somministrazione singola di 1 g di cefepime, la farmacocinetica non è modificata. Pertanto non è necessario modificare lo schema posologico.

La distribuzione della cefepime nei pazienti anziani è stata studiata solo in soggetti con normale funzionalità renale. Nel trattamento di questo gruppo di pazienti non è necessario modificare lo schema posologico.

La farmacocinetica della cefepime nei bambini a partire da 2 mesi di età non differisce da quella negli adulti.

Nei pazienti con compromissione renale di grado variabile, l’emivita del farmaco è significativamente prolungata. Si osserva una correlazione lineare tra clearance totale e clearance della creatinina nei pazienti con compromissione renale. L’emivita della cefepime nei pazienti sottoposti a dialisi è compresa tra 13 e 17 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili alla cefepime.

Adulti:

• setticemia;
• infezioni intra-addominali, comprese peritonite e infezioni delle vie biliari;
• infezioni della cute e del tessuto sottocutaneo;
• infezioni ginecologiche;
• infezioni delle vie respiratorie, comprese polmonite e bronchite;
• profilassi delle complicanze postoperatorie in chirurgia intra-addominale;
• terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica.

Bambini:

• polmonite;
• infezioni del tratto urinario, compresa pielonefrite;
• infezioni della cute e del tessuto sottocutaneo;
• setticemia;
• terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica;
• meningite batterica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai farmaci del gruppo delle cefalosporine o all’L-arginina, alle penicilline o ad altri antibiotici β-lattamici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sono stati riportati casi di aumento dell’attività degli anticoagulanti orali in pazienti che assumono cefalosporine.

Quando si somministrano alte dosi di aminoglicosidi contemporaneamente al medicinale Cefepime, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale a causa della potenziale nefrotossicità e ototossicità degli antibiotici aminoglicosidi. Sono stati osservati casi di nefrotossicità dopo somministrazione concomitante di altre cefalosporine con diuretici come il furosemide.

La cefepime è compatibile con i seguenti solventi: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione 0,9% di sodio cloruro per iniezioni (con o senza soluzione glucosata al 5%), soluzioni glucosate al 5% e al 10% per iniezioni, soluzione 1/6M di sodio lattato per iniezioni, soluzione di Ringer lattato (con o senza soluzione glucosata al 5%), soluzione di cloridrato di lidocaina.

Come per altri farmaci del gruppo delle cefalosporine, la soluzione ricostituita può assumere un colore giallo-ambra, ma ciò non indica una perdita di attività.

Per evitare possibili interazioni farmacologiche con altri medicinali, la soluzione al 5% del farmaco (come per la maggior parte degli altri antibiotici β-lattamici) non deve essere somministrata contemporaneamente alle soluzioni di metronidazolo, vancomicina, gentamicina, solfato di tobramicina e solfato di netilmicina. Nel caso di somministrazione concomitante di Cefepime con i farmaci sopra elencati, ogni antibiotico deve essere somministrato separatamente.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

In caso di reazioni allergiche occorre interrompere l'amministrazione del farmaco.

Reazioni di ipersensibilità gravi di tipo immediato possono richiedere l'uso di adrenalina e altre forme di terapia intensiva.

Prima di iniziare il trattamento con cefepime è necessario raccogliere attentamente l'anamnesi al fine di determinare la presenza di reazioni di ipersensibilità al cefepime o ad altri farmaci della classe delle cefalosporine, penicilline o antibiotici β-lattamici.

Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela a tutti i pazienti con qualsiasi forma di allergia, in particolare a farmaci. In caso di dubbi, è necessaria la presenza del medico alla prima somministrazione, per adottare immediatamente le misure necessarie in caso di reazione anafilattica.

Durante l'uso di quasi tutti gli antibiotici a spettro ampio sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa. Pertanto è importante considerare la possibilità di sviluppo di questa patologia in caso di comparsa di diarrea durante il trattamento con il farmaco. Forme lievi di colite possono risolversi dopo l'interruzione del farmaco, mentre forme moderate o gravi possono richiedere un trattamento specifico.

L'insorgenza di diarrea può indicare la presenza di colite pseudomembranosa, la cui diagnosi si basa sui risultati della colonscopia. Tale evento richiede l'interruzione immediata del trattamento e l'inizio di una terapia specifica adeguata.

Poiché la funzione renale diminuisce con l'età, la dose nei pazienti anziani deve essere adattata in base allo stato della funzione renale di ciascun paziente.

Nei pazienti con normale funzione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. È opportuno monitorare la funzione renale quando il cefepime viene somministrato contemporaneamente ad antibiotici potenzialmente nefrotossici (in particolare aminoglicosidi) e diuretici potenti.

Le cefalosporine tendono ad adsorbirsi sulla superficie degli eritrociti e a reagire con gli anticorpi diretti contro di esse, determinando un test di Coombs positivo. In pazienti che hanno ricevuto cefepime due volte al giorno è stato descritto un test di Coombs positivo in assenza di segni di emolisi.

Nei pazienti con alto rischio di sviluppare infezioni gravi (ad esempio, pazienti con anamnesi di trapianto di midollo osseo in presenza di ridotta attività emopoietica dovuta a patologia emolitica maligna con neutropenia grave e progressiva), la monoterapia può essere insufficiente; pertanto è indicata una terapia antimicrobica combinata.

Durante l'analisi delle urine per la ricerca della glucosuria è possibile ottenere un risultato falso positivo. Per questo motivo, durante il trattamento con il farmaco Cefepime, la determinazione del glucosio nelle urine deve essere effettuata con metodi glucoso-ossidasi.

Come per altri antibiotici, l'uso del farmaco Cefepime può portare alla colonizzazione da parte di microrganismi resistenti. In caso di sviluppo di superinfezioni durante il trattamento, occorre adottare le misure appropriate.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

I dati clinici sull'uso del cefepime in donne in gravidanza sono insufficienti. Il cefepime può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Periodo di allattamento.

Il cefepime penetra nel latte materno in basse concentrazioni. Pertanto, in caso di somministrazione di cefepime, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

L'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari non è stato studiato; tuttavia, durante il trattamento con il farmaco si deve tenere conto della possibile insorgenza di reazioni avverse a carico del sistema nervoso.

Modalità e dosaggio.

Prima dell'applicazione del farmaco è necessario effettuare un test cutaneo per verificare la tolleranza.

Il dosaggio abituale negli adulti è di 1 g; il farmaco viene somministrato per via endovenosa o intramuscolare ogni 12 ore. La durata normale del trattamento è di 7-10 giorni; in caso di infezioni gravi, il trattamento può essere prolungato.

Il dosaggio e la via di somministrazione variano in base alla sensibilità dei microrganismi responsabili, al grado di gravità dell'infezione e allo stato funzionale renale del paziente. Le raccomandazioni sul dosaggio del farmaco Cefepime negli adulti sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2

Per la profilassi delle infezioni durante gli interventi chirurgici.

Un’ora prima dell’inizio dell’intervento chirurgico, si somministrano 2 g del farmaco per via endovenosa nell’arco di 30 minuti. Al termine si somministrano ulteriori 500 mg di metronidazolo per via endovenosa. Le soluzioni di metronidazolo non devono essere somministrate contemporaneamente al farmaco Cefepime. Il sistema per infusione deve essere sciacquato prima della somministrazione del metronidazolo.

Durante interventi chirurgici prolungati (oltre 12 ore), dopo 12 ore dalla prima dose è raccomandata la ripetizione della stessa dose di Cefepime, seguita dalla successiva somministrazione di metronidazolo.

Alterazioni della funzionalità renale. Cefepime viene eliminato attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare; pertanto, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) è necessario adeguare la dose di Cefepime.

Dosaggi raccomandati di cefepime negli adulti

Tabella 3

* La somministrazione nell’emodialisi deve essere effettuata dopo la seduta di dialisi.

Se è nota soltanto la concentrazione di creatinina nel siero, la clearance della creatinina può essere calcolata con la formula riportata di seguito.

Uomini

massa corporea (kg) x (140 – età)

clearance della creatinina (ml/min) = ---------------------------------------------------.

72 x creatinina sierica (mg/dl)

Donne:

clearance della creatinina (ml/min) = valore calcolato con la formula sopra riportata x 0,85.

Durante l’emodialisi, nell’arco di 3 ore viene eliminato circa il 68% della dose del farmaco. Al termine di ogni seduta di dialisi è necessario somministrare una dose di richiamo pari alla dose iniziale. Nel caso di dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), il farmaco può essere utilizzato alle dosi iniziali raccomandate normali di 500 mg, 1 g oppure 2 g, a seconda della gravità dell’infezione, con un intervallo di 48 ore.

Bambini da 1 a 2 mesi di età. Il Cefepime deve essere somministrato solo in caso di indicazioni vitali, alla dose di 30 mg/kg di massa corporea ogni 12 o 8 ore, a seconda della gravità dell’infezione. I bambini con massa corporea inferiore a 40 kg in trattamento con Cefepime devono essere monitorati costantemente.

Bambini da 2 mesi di età in poi. La dose massima per i bambini non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. La dose raccomandata abituale per i bambini con massa corporea inferiore a 40 kg in caso di infezioni complicate o non complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite), infezioni cutanee non complicate, polmonite e nel trattamento empirico della neutropenia febbrile è di 50 mg/kg ogni 12 ore (ogni 8 ore nei pazienti con neutropenia febbrile e meningite batterica). La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni; le infezioni più gravi possono richiedere un trattamento più prolungato. Ai bambini con massa corporea pari o superiore a 40 kg, il Cefepime deve essere somministrato alle dosi previste per gli adulti.

Nei bambini con compromissione della funzionalità renale si raccomanda una riduzione della dose o un aumento dell’intervallo tra le somministrazioni.

Calcolo della clearance della creatinina nei bambini:

0,55 x altezza (cm)

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------------

creatinina sierica (mg/dl)

oppure

0,52 x altezza (cm)

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------------ – 3,6

creatinina sierica (mg/dl)

Il farmaco Cefepime può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda (0,5 g e 1 g), iniezione endovenosa lenta o infusione (da 3-5 minuti fino a 30 minuti).

Somministrazione endovenosa. Il Cefepime viene disciolto in acqua per preparazioni iniettabili o in qualsiasi altro solvente compatibile, alle concentrazioni indicate nella tabella 4. Le soluzioni per somministrazione endovenosa possono essere somministrate direttamente in vena mediante iniezione lenta (3-5 minuti) attraverso un sistema per fleboclisi oppure direttamente in una soluzione infusibile compatibile (tempo di infusione – 30 minuti).

Per la somministrazione endovenosa, il Cefepime è compatibile con i seguenti solventi: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione 0,9% di sodio cloruro per iniezioni (con o senza soluzione di glucosio al 5%), soluzioni di glucosio al 5% e al 10% per iniezioni, soluzione di lattato di sodio 1/6M per iniezioni, soluzione di Ringer lattato (con o senza soluzione di glucosio al 5%).

Somministrazione intramuscolare. Il Cefepime può essere disciolto in acqua per preparazioni iniettabili, soluzione 0,9% di sodio cloruro per iniezioni, soluzione di glucosio al 5% per iniezioni, acqua batteriostatica per iniezioni con parabeni o alcool benzilico, soluzione di lidocaina cloridrato allo 0,5% o all’1%, alle concentrazioni indicate nella tabella 4.

Quando si utilizza la lidocaina come solvente, prima della somministrazione è necessario effettuare un test cutaneo per verificarne la tollerabilità.

Tabella 4

Come per altri medicinali somministrati per via parenterale, le soluzioni pronte all’uso del medicinale devono essere controllate per verificare l’assenza di inclusioni meccaniche prima della somministrazione.

Per identificare il microrganismo (i microrganismi) responsabile dell’infezione e determinare la sensibilità al cefepime, devono essere effettuati gli opportuni esami microbiologici. Tuttavia, il Cefepime può essere utilizzato come monoterapia anche prima dell’identificazione del microrganismo responsabile, poiché possiede un ampio spettro di attività antibatterica nei confronti di microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. Nei pazienti a rischio di infezioni miste aerobe-anaerobe (incluso Bacteroides fragilis), il trattamento con Cefepime può essere avviato in combinazione con un medicinale attivo contro gli anaerobi, prima dell’identificazione del microrganismo responsabile.

Pediatria.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire da 1 mese di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di significativo superamento delle dosi raccomandate, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, si intensificano le manifestazioni degli effetti indesiderati. I sintomi del sovradosaggio comprendono encefalopatia, accompagnata da allucinazioni, alterazioni della coscienza, stordimento, coma, mioclonia, crisi epilettiformi e ipereccitabilità neuromuscolare.

Trattamento. È necessario interrompere la somministrazione del medicinale ed effettuare una terapia sintomatica. L’emodialisi accelera l’eliminazione del cefepime dall’organismo; il dialisi peritoneale è poco efficace. Le reazioni allergiche gravi di tipo immediato richiedono l’impiego di adrenalina e altre forme di terapia intensiva.

Effetti indesiderati.

Cefepime è generalmente ben tollerato.

Reazioni allergiche: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema, shock anafilattico, aumento della temperatura.

Apparato gastrointestinale: diarrea, nausea, vomito, stitichezza, dolore addominale, dispepsia, stomatite, colite (inclusa quella pseudomembranosa).

Apparato cardiovascolare: dolore retrosternale, tachicardia.

Sistema ematopoietico: agranulocitosi, ipereosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, allungamento del tempo di protrombina e del tempo parziale di tromboplastina attivata, ipotensione arteriosa, vasodilatazione, riduzione della concentrazione di fosfati nel siero.

Apparato respiratorio: tosse, dolore alla gola, dispnea.

Sistema nervoso centrale: cefalea, vertigini, insonnia, parestesie, irrequietezza, confusione mentale, convulsioni; encefalopatia, che può manifestarsi con perdita di coscienza, allucinazioni, stordimento, coma; mioclonia.

Infezioni: candidosi.

Reazioni nel sito di somministrazione: in caso di infusione endovenosa – flebite e infiammazione; in caso di somministrazione intramuscolare – dolore, infiammazione.

Alterazioni degli esami di laboratorio: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, anemia, eosinofilia, aumento del tempo di protrombina o del tempo parziale tromboplastico e risultato positivo del test di Coombs senza emolisi; talvolta aumento transitorio dell'azoto ureico nel sangue e/o della creatinina sierica e trombocitopenia transitoria. Sono state osservate anche leucopenia transitoria e neutropenia.

Altro: astenia, sudorazione aumentata, vaginite, edemi periferici, dolore alla schiena.

Periodo di validità.

Cefepime, polvere per soluzione iniettabile da 1,0 g – 2 anni.

Acqua per preparazioni iniettabili, solvente per uso parenterale, 10 ml in flaconcino – 4 anni.

Il periodo di validità del prodotto finito è determinato dal componente (polvere o solvente) il cui periodo di validità termina prima.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nell’imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

Non mescolare nello stesso contenitore con altri medicinali. Utilizzare i solventi indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Confezione. 1 g di polvere in flacone; 1 o 5 o 50 flaconi in una confezione; oppure 1 o 5 flaconi in blister, 1 blister in confezione; 1 flacone e 1 flaconcino con solvente (acqua per preparazioni iniettabili, 10 ml in flaconcino) in blister, 1 blister in confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv». S.r.l. «Lekhim-Obukhiv».

Produzione e confezionamento in bulk della società produttrice Quilu Pharmaceutical Co., Ltd., Cina.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 61115, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severyna Pototskoho, 36.

Ucraina, 08700, regione di Kiev, città di Obukhiv, via Kyivska, 126 A.