Cefepim

INSTRUKCJA dotyczÄ c zastosowania leku CEFEPIM (CEFEPIME)

SkÅad:

substancja czynna: cefepim;

1 butelka zawiera cefepimu (w postaci chlorku cefepimu) 1,0 g;

substancja pomocnicza: L-argina.

PostaÄ leku. Proszek do sporzÄdzania roztworu do wstrzykiwaÄ.

GÅówne cechy fizykochemiczne: proszek od biaÅego do jasnoÅóÅtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Årodku przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Antybiotyki beta-laktamowe. Cefalosporyny czwartej generacji. Kod ATC J01D E01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cefepim hamuje syntezę enzymów ściany komórkowej bakteryjnej i wykazuje szeroki zakres działania wobec różnych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Cefepim charakteryzuje się wysoką odpornością na hydrolizę przez większość β-laktamaz, ma niskie powinowactwo do β-laktamaz zakodowanych przez geny chromosomowe oraz szybko przenika do komórek bakterii Gram-ujemnych.

Zakres działania przeciwbakteryjnego.

Wrażliwość na cefepim wykazują następujące gatunki mikroorganizmów:

aerobowe Gram-dodatnie: Staphylococcus, methicillin resistant, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae;

aerobowe Gram-ujemne: Acinetobacter baumannii, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Morganella morganii, Neisseria, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella;

anaeroby: Clostridium perfringens, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella.

Średnia wrażliwość (in vitro) na cefepim wykazują następujące gatunki mikroorganizmów:

Pseudomonas aeruginosa (aerobowe Gram-ujemne).

Odporność na cefepim wykazują następujące gatunki mikroorganizmów:

aerobowe Gram-dodatnie: Enterococci, Listeria, Staphylococcus, methicillin resistant *;

aerobowe Gram-ujemne: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia;

anaeroby: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

* Częstość oporności na metycylinę wynosi około 30–50% wszystkich szczepów stafilokoków i w większości przypadków jest charakterystyczna dla ośrodków szpitalnych.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka cefepimu jest liniowa w zakresie dawek 250 mg – 2 g (dożylne) oraz 500 mg – 2 g (wtrąstawiczne) i nie zmienia się w trakcie całego okresu leczenia.

Po wstrzyknięciu wtrąstawicznym wchłanianie zachodzi szybko i w pełni.

Rozkład. Średnie stężenia cefepimu w osoczu po jednorazowej 30-minutowej infuzji dożylnej 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g lub po jednorazowym wstrzyknięciu wtrąstawicznym 500 mg, 1 g, 2 g u mężczyzn przedstawiono w tabeli 1.

Stężenia cefepimu w osoczu krwi (μg/ml)

po podaniu dożylnym (i.v.) i wtrąstawicznym (i.m.)

Tabela 1

Rozkład cefepimu w tkankach nie zmienia się w zakresie dawek 250–2000 mg. Średni objętość rozprowadzenia w stanie stacjonarnym wynosi 18 litrów. Średni okres półwylęgania wynosi 2 godziny. Nie obserwowano akumulacji leku u pacjentów przyjmujących lek w dawce 2 g dożylnie co 8 godzin przez 9 dni. Wiązanie z białkami krwi jest niższe niż 19% i nie zależy od stężenia cefepimu w osoczu krwi. Okres półwylęgania jest dłuższy u pacjentów z niewydolnością nerek.

Metabolizm. Cefepim nie ulega metabolizmowi. Około 7% podanej dawki przekształca się w N-metylopirydynę, która szybko przekształca się w tlenek N-metylopirydyny i jest wydalana z moczem.

Wydalanie. Średni całkowity klirens wynosi 120 ml/min. Średni całkowity nerkowy klirens cefepimu wynosi 110 ml/min, eliminacja odbywa się głównie przez filtrację kłębuszkową. 85% podanej dawki wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Po dożylnej podaniu 500 mg cefepimu stężenie w osoczu krwi jest niższe niż granica oznaczalności po 12 godzinach, w moczu – po 16 godzinach. Średnie stężenie w moczu po 12–16 godzinach po podaniu wynosi 17,8 μg/ml. Po dożylnej podaniu 1 g lub 2 g cefepimu średnie stężenie w moczu w przedziale czasowym 12–24 godziny wynosi odpowiednio 26,5 i 28,8 μg/ml. Po 24 godzinach stężenie cefepimu w osoczu krwi jest niższe niż granica oznaczalności.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby po pojedynczym podaniu 1 g cefepimu farmakokinetyka leku nie ulegała zmianie. Dlatego nie ma potrzeby modyfikowania schematu dawkowania.

Rozkład cefepimu u pacjentów w wieku podeszłym badano wyłącznie u osób z prawidłową funkcją nerek. W leczeniu tej grupy pacjentów nie ma potrzeby modyfikowania schematu dawkowania.

Farmakokinetyka cefepimu u dzieci od 2 miesięcy życia nie różni się od farmakokinetyki u dorosłych.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek różnego stopnia znacznie wydłuża się okres półwylęgania leku. Obserwuje się liniową korelację między całkowitym klirensiem a klirensiem kreatyniny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Okres półwylęgania cefepimu u pacjentów poddawanych dializie wynosi 13–17 godzin.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Infekcje wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na cefepim.

Dorośli:

• sepsa;
• infekcje wewnątrzbrzuszne, w tym peritonit i infekcje dróg żółciowych;
• infekcje skóry i tkanek podskórnych;
• infekcje ginekologiczne;
• infekcje dróg oddechowych, w tym zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli;
• profilaktyka powikłań pooperacyjnych w chirurgii wewnątrzbrzusznej;
• terapia empiryczna u pacjentów z gorączką neutropenijną.

Dzieci:

• zapalenie płuc;
• infekcje dróg moczowych, w tym nerek i miedniczek nerkowych;
• infekcje skóry i tkanek podskórnych;
• sepsa;
• terapia empiryczna u pacjentów z gorączką neutropenijną;
• bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na antybiotyki z grupy cefalosporyn, L-argininę, penicyliny lub inne antybiotyki β-laktamowe.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Możliwe przypadki nasilenia działania doustnych leków przeciwkrzepliwych u pacjentów przyjmujących cefalosporyny.

Podczas stosowania wysokich dawek aminoglikozydów równolegle z lekiem Cefepim należy dokładnie monitorować funkcję nerek ze względu na potencjalną nefrotoksyczność i ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych. Nefrotoksyczność obserwowano po jednoczesnym stosowaniu innych cefalosporyn z diuretykami takimi jak furosemid.

Cefepim jest kompatybilny z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (z lub bez 5% roztworu glukozy), 5% i 10% roztwory glukozy do wstrzykiwań, 1/6M roztwór mleczanu sodu do wstrzykiwań, roztwór Ringera z mleczanem (z lub bez 5% roztworu glukozy), roztwór hydrochloroku lidokainy.

Tak jak w przypadku innych cefalosporyn, odtworzony roztwór może przyjąć zabarwienie żółto-bursztynowe, jednak nie oznacza to utraty aktywności.

Aby uniknąć możliwych interakcji lekowych z innymi lekami, 5% roztwór leku (tak jak większość innych antybiotyków β-laktamowych) nie powinien być podawany jednocześnie z roztworami metronidazolu, wancomycyny, gentamycyny, siarczanu tobramycyny i siarczanu netilmycyny. W przypadku jednoczesnego stosowania Cefepimu z wymienionymi lekami, każdy antybiotyk należy podawać oddzielnie.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznych należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego mogą wymagać podania adrenaliny oraz innych form intensywnej terapii.

Przed rozpoczęciem leczenia cefepimem należy dokładnie zbadać wywiad w celu ustalenia, czy pacjent nie miał wcześniej reakcji nadwrażliwości na cefepim lub na inne leki z grupy cefalosporyn, penicylin czy antybiotyki β-laktamowe.

Antybiotyki należy przepisywać z ostrożnością wszystkim chorym z dowolnymi postaciami alergii, szczególnie na leki. W przypadku wątpliwości konieczna jest obecność lekarza podczas pierwszego podania w celu podjęcia natychmiastowych działań w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej.

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków o szerokim zakresie działania opisywano przypadki kolitu pseudomembranoznego. Dlatego ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość rozwoju tej patologii w przypadku wystąpienia biegunki podczas leczenia lekiem. Lekkie postacie kolitu mogą ustąpić po odstawieniu leku, natomiast postacie umiarkowane lub ciężkie mogą wymagać specjalistycznego leczenia.

Wystąpienie biegunki może świadczyć o rozwoju kolitu pseudomembranoznego, którego rozpoznanie opiera się na wynikach kolonoskopii. Zjawisko to wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i rozpoczęcia odpowiedniej terapii specyficznej.

Ponieważ czynność nerek zmniejsza się z wiekiem, dawkę u pacjentów w podeszłym wieku należy dobrać indywidualnie, w zależności od stanu czynności nerek danego pacjenta.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczna korekta dawki. Wskazane jest monitorowanie czynności nerek podczas jednoczesnego stosowania cefepimu z potencjalnie nefrotoksycznymi antybiotykami (szczególnie aminoglikozydami) oraz silnymi lekami moczopętnymi.

Cefalosporyny mają tendencję do adsorpcji na powierzchni erytrocytów i reagowania z przeciwciałami skierowanymi przeciwko lekom, co prowadzi do pozytywnego wyniku testu Coombsa. U pacjentów przyjmujących cefepim dwa razy dziennie opisywano pozytywny wynik testu Coombsa bez objawów hemolizy.

U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju ciężkich infekcji (np. u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego z obniżoną jego czynnością, rozwijających się na tle złośliwych chorób hematologicznych z ciężką postępującą neutropenią) monoterapia może być niewystarczająca, w związku z czym wskazane jest złożone leczenie przeciwbakteryjne.

Podczas badania moczu na glukozurię możliwe jest uzyskanie fałszywie pozytywnego wyniku. Z tego powodu oznaczanie glukozy w moczu w okresie leczenia lekiem Cefepim należy przeprowadzać metodami glukozooksydazy.

Tak jak w przypadku innych antybiotyków, stosowanie leku Cefepim może prowadzić do kolonizacji przez mikroflorę oporną. W przypadku rozwoju superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Dane kliniczne dotyczące stosowania cefepimu u kobiet w ciąży są ograniczone. Cefepim może być przepisywany kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią.

Cefepim w niewielkich stężeniach przenika do mleka matki. W związku z tym w przypadku przepisania cefepimu należy przerwać karmienie piersią.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów samochodowych lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie maszyn, jednak podczas stosowania leku należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego.

Sposób stosowania i dawki.

Przed zastosowaniem leku należy wykonać próbę skórną na tolerancję.

Zwykła dawka dla dorosłych wynosi 1 g, lek podaje się dożylnie lub wewnątrzmięśniowo co 12 godzin. Typowy okres leczenia to 7–10 dni; w przypadku ciężkich infekcji możliwe jest dłuższe leczenie.

Dawkowanie i sposób podania zależą od wrażliwości mikroorganizmów wywołujących infekcję, stopnia ciężkości choroby oraz czynności nerek chorego. Zalecenia dotyczące dawkowania leku Cefepim u dorosłych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Profilaktyka rozwoju infekcji podczas przeprowadzania zabiegów chirurgicznych.

60 minut przed rozpoczęciem zabiegu chirurgicznego dorosłym podaje się 2 g leku dożylnie w ciągu 30 minut. Po zakończeniu podaje się dodatkowo 500 mg metronidazolu dożylnie. Roztworów metronidazolu nie należy podawać jednocześnie z lekiem Cefepim. Przed podaniem metronidazolu należy przemyć układ do infuzji.

Podczas długotrwałych (ponad 12 godzin) operacji chirurgicznych, 12 godzin po pierwszej dawce, zaleca się ponowne podanie równej dawki leku Cefepim, a następnie podanie metronidazolu.

Zaburzenia funkcji nerek. Cefepim jest wydalany z moczem drogą filtracji kłębuszkowej, dlatego u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy skorygować dawkę leku Cefepim.

Zalecane dawki cefepimu dla dorosłych

Tabela 3

* W dniu przeprowadzenia dializy wstrzyknięcie należy wykonywać po sesji dializy.

Jeśli znana jest tylko stężenie kreatyniny w osoczu, klirens kreatyniny można obliczyć według poniższego wzoru.

Mężczyźni

masa ciała (kg) × (140 – wiek)

klirens kreatyniny (ml/min) = ---------------------------------------------------.

72 × kreatynina osocza (mg/dl)

Kobiety:

klirens kreatyniny (ml/min) = wartość obliczona według powyższego wzoru × 0,85.

Podczas hemodializy trwającej 3 godziny z organizmu wydala się około 68% dawki leku. Po zakończeniu każdej sesji dializy należy podać dawkę uzupełniającą równą dawce początkowej. W przypadku ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej lek można stosować w początkowych zalecanych dawkach 500 mg, 1 g lub 2 g, w zależności od ciężkości infekcji, w odstępach 48 godzin.

Dzieci w wieku od 1 do 2 miesięcy. Cefepim należy stosować wyłącznie w przypadkach wskazań życiowych w dawce 30 mg/kg masy ciała co 12 lub 8 godzin, w zależności od ciężkości infekcji. Stan dzieci o masie ciała poniżej 40 kg leczonych cefepimem należy stale monitorować.

Dzieci w wieku powyżej 2 miesięcy. Maksymalna dawka dla dzieci nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych. Zwykła zalecana dawka dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg w przypadku złożonych lub niezłożonych infekcji dróg moczowych (w tym nerek), niezłożonych infekcji skóry, zapalenia płuc oraz empirycznego leczenia febrylnej neutropenii wynosi 50 mg/kg co 12 godzin (u pacjentów z febrylną neutropenią i bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych – co 8 godzin). Zwykła długość leczenia wynosi 7–10 dni; ciężkie infekcje mogą wymagać dłuższego leczenia. Dzieciom o masie ciała 40 kg i więcej cefepim należy podawać w dawkach przewidzianych dla dorosłych.

Dzieciom z zaburzeniem funkcji nerek zaleca się zmniejszenie dawki lub wydłużenie przedziału między podaniami.

Obliczanie wskaźników klirensu kreatyniny u dzieci:

0,55 × wzrost (cm)

klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------

kreatynina osocza (mg/dl)

lub

0,52 × wzrost (cm)

klirens kreatyniny (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ – 3,6

kreatynina osocza (mg/dl)

Lek Cefepim można podawać drogą głębokiego wstrzykiwania do mięśni (0,5 g i 1 g), powolnego wstrzykiwania dożylnego lub infuzji (od 3–5 minut do 30 minut).

Podanie dożylne. Cefepim rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań lub w dowolnym innym zgodnym rozpuszczalniku w stężeniach podanych w tabeli 4. Roztwory do podania dożylnego można wprowadzać bezpośrednio do żyły poprzez wolne (3–5 minut) wstrzyknięcie przez układ do wlewu dożylnego lub bezpośrednio do zgodnego roztworu do infuzji (czas infuzji – 30 minut).

W przypadku dożylnego sposobu podania cefepim jest zgodny z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (z lub bez 5% roztworu glukozy), 5 i 10% roztwory glukozy do wstrzykiwań, 1/6M roztwór mleczanu sodu do wstrzykiwań, roztwór Ringera mleczanowy (z lub bez 5% roztworu glukozy).

Podanie do mięśni. Cefepim można rozpuszczać w wodzie do wstrzykiwań, 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań, wodzie bakteriostatycznej do wstrzykiwań z parabenem lub alkoholem benzylowym, 0,5% lub 1% roztworze chlorku lidokainy w stężeniach podanych w tabeli 4.

W przypadku stosowania lidokainy jako rozpuszczalnika należy przed podaniem wykonać próbę skórną na tolerancję.

Tabela 4

Jak i inne leki stosowane dożylnie, przygotowane roztwory leku należy przed podaniem sprawdzić pod kątem braku zanieczyszczeń mechanicznych.

Aby zidentyfikować mikroorganizm(-y) wywołujący(-e) infekcję oraz określić wrażliwość na cefepim, należy przeprowadzić odpowiednie badania mikrobiologiczne. Jednak Cefepim można stosować w formie monoterapii jeszcze przed zidentyfikowaniem mikroorganizmu wywołującego infekcję, ponieważ charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. U pacjentów z ryzykiem mieszanej infekcji beztlenowej i tlenowej (w tym Bacteroides fragilis) leczenie Cefepimem można rozpocząć przed zidentyfikowaniem patogenu, łącząc go z lekiem działającym na beztlenowce.

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci od 1 miesiąca życia.

Przedawkowanie.

Objawy. W przypadkach znacznego przekroczenia zalecanych dawek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, nasilają się objawy działań niepożądanych. Objawy przedawkowania obejmują encefalopatię towarzyszoną halucynacjami, zaburzeniami świadomości, stuporem, śpiączką, miokloniami, napadami padaczkowymi oraz pobudzeniem układu nerwowo-mięśniowego.

Leczenie. Należy przerwać podawanie leku i rozpocząć leczenie objawowe. Hemodializa przyspiesza usuwanie cefepimu z organizmu; dializa otrzewnowa jest mało skuteczna. Ciężkie reakcje alergiczne typu natychmiastowego wymagają podania adrenaliny oraz innych form terapii intensywnej.

Działania niepożądane.

Cefepim jest ogólnie dobrze tolerowany.

Alergiczne reakcje: wysypka, świąd, pokrzywka, rumień, szok anafilaktyczny, podwyższenie temperatury.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, dyspepsja, stomatyt, zapalenie jelita (w tym pseudomembranozne).

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: ból za mostkiem, tachykardia.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego: agranulocytoza, hiperzoofilofilia, neutropenia, trombocytopenia, wydłużenie czasu protrombinowego i aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, hipotensja tętnicza, wazodilatacja, obniżenie stężenia fosforanów w osoczu krwi.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: kaszel, ból gardła, duszność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego: ból głowy, zawroty głowy, bezsenność, parestezje, niepokój, dezorientacja, drgawki; encefalopatia, która może objawiać się utratą przytomności, halucynacjami, stuporem, śpiączką; mioklonia.

Zakażenia: kandydoza.

Reakcje w miejscu podania: przy wlewie dożylnym – zapalenie żył i zapalenie tkanki okołovenoznej, przy wstrzyknięciu domięśniowym – ból, stan zapalny.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych: wzrost stężenia alaninotransaminazy, asparaginianotransaminazy, fosfatazy alkalicznej, całkowitego bilirubiny, anemia, eozynofilia, wzrost czasu protrombinowego lub częściowego czasu tromboplastynowego oraz dodatni wynik testu Coombsa bez hemolizy, czasem – przejściowy wzrost stężenia azotu mocznika we krwi i/lub kreatyniny osocza oraz przemijające trombocytopenia. Obserwowano również przemijające leukopenia i neutropenia.

Inne: osłabienie, nadmierne pocenie się, zapalenie pochwy, obrzęki obwodowe, ból pleców.

Okres ważności.

Cefepim, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań po 1,0 g – 2 lata.

Woda do wstrzykiwań, rozpuszczalnik do stosowania parenteralnego, po 10 ml w ampułce – 4 lata.

Okres ważności ostatecznego produktu określa się według składnika (proszek lub rozpuszczalnik), którego termin ważności kończy się wcześniej.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Niezgodność.

Nie mieszać w jednym pojemniku z innymi lekami. Stosować rozpuszczalniki wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Po 1 g proszku w fiolce; po 1 lub 5 lub 50 fiolach w pudełku; lub po 1 lub 5 fiolkach w blistrze, 1 blister w pudełku; po 1 fiolce i 1 ampułce z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań, po 10 ml w ampułce) w blistrze, po 1 blistrze w pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Spółka akcyjna z ograniczoną odpowiedzialnością „Lekhim-Charków”. Sp. z o.o. „Lekhim-Obuchów”.

Produkcja z pakowaniem in bulk firmy produkcyjnej Quilu Pharmaceutical Co., Ltd., Chiny.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61115, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Seweryna Potockiego 36.

Ukraina, 08700, obwód kijowski, miasto Obuchów, ulica Kijewska 126 A.