Cefepime

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CEFEPIME

Composición:

Principio activo: cefepime;

1 frasco contiene cefepime (en forma de clorhidrato de cefepime) 1,0 g;

Sustancia auxiliar: L-arginina.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo de color blanco a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Antibióticos β-lactámicos. Cefalosporinas de cuarta generación. Código ATC J01D E01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La cefepima inhibe la síntesis de las enzimas de la pared celular bacteriana y posee un amplio espectro de acción frente a diversas bacterias grampositivas y gramnegativas. La cefepima es altamente resistente a la hidrólisis por la mayoría de las β-lactamasas, tiene baja afinidad por las β-lactamasas codificadas por genes cromosómicos y penetra rápidamente en las células bacterianas gramnegativas.

Espectro de actividad antibacteriana.

Los siguientes microorganismos son sensibles a la cefepima:

aerobios grampositivos: Staphylococcus, methicillin resistant, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae;

aerobios gramnegativos: Acinetobacter baumannii, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella, Morganella morganii, Neisseria, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella;

anaerobios: Clostridium perfringens, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Prevotella.

Los siguientes microorganismos son moderadamente sensibles (in vitro) a la cefepima:

Pseudomonas aeruginosa (aerobios gramnegativos).

Los siguientes microorganismos son resistentes a la cefepima:

aerobios grampositivos: Enterococci, Listeria, Staphylococcus, methicillin resistant*;

aerobios gramnegativos: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia;

anaerobios: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

* La frecuencia de resistencia a la meticilina es de aproximadamente 30-50% de todos los estafilococos y en la mayoría de los casos es característica de los entornos hospitalarios.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la cefepima es lineal en el rango de dosis de 250 mg – 2 g (intravenosa) y de 500 mg – 2 g (intramuscular) y permanece invariable durante todo el período de tratamiento.

Tras la administración intramuscular, la absorción es rápida y completa.

Distribución. Las concentraciones medias de cefepima en plasma tras una infusión intravenosa única de 30 minutos de 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g o tras una administración intramuscular única de 500 mg, 1 g, 2 g en hombres se indican en la tabla 1.

Concentraciones de cefepima en plasma sanguíneo (mcg/ml)

tras administración intravenosa (i.v.) e intramuscular (i.m.)

Tabla 1

La distribución del cefepime no varía en el rango de dosis de 250-2000 mg. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio es de 18 litros. La semivida media es de 2 horas. No se observó acumulación del fármaco en pacientes que lo recibieron en una dosis de 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 9 días. La unión a proteínas plasmáticas es inferior al 19% y no depende de la concentración plasmática de cefepime. La semivida es más prolongada en pacientes con insuficiencia renal.

Metabolismo. El cefepime no se metaboliza. Aproximadamente el 7% de la dosis administrada se transforma en N-metilpirrolidina, que se convierte rápidamente en óxido de N-metilpirrolidina y se excreta por la orina.

Excreción. La depuración total media es de 120 ml/min. La depuración renal total media del cefepime es de 110 ml/min; su eliminación se produce principalmente por filtración glomerular. El 85% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. Tras la administración intravenosa de 500 mg de cefepime, su concentración en plasma sanguíneo es inferior al límite de cuantificación a las 12 horas y en orina a las 16 horas. La concentración media en orina entre las 12 y 16 horas tras la administración es de 17,8 µg/ml. Tras la administración intravenosa de 1 g o 2 g de cefepime, la concentración media en orina en el intervalo de tiempo de 12 a 24 horas es de 26,5 y 28,8 µg/ml, respectivamente. A las 24 horas, la concentración de cefepime en plasma sanguíneo es inferior al límite de cuantificación.

En pacientes con alteraciones de la función hepática, tras una dosis única de 1 g de cefepime, su farmacocinética no se modificó. Por tanto, no es necesario ajustar el régimen de dosificación.

La distribución del cefepime en pacientes de edad avanzada solo se ha estudiado en pacientes con función renal normal. No es necesario modificar el régimen de dosificación al tratar a este grupo de pacientes.

La farmacocinética del cefepime en niños a partir de 2 meses de edad no difiere de la observada en adultos.

En pacientes con alteraciones de la función renal de diverso grado, la semivida del fármaco aumenta significativamente. Existe una correlación lineal entre la depuración total y la depuración de creatinina en pacientes con alteraciones de la función renal. La semivida del cefepime en pacientes sometidos a diálisis oscila entre 13 y 17 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la cefepima.

Adultos:

• Septicemia;
• Infecciones intraabdominales, incluyendo peritonitis e infecciones de las vías biliares;
• Infecciones de la piel y del tejido celular subcutáneo;
• Infecciones ginecológicas;
• Infecciones respiratorias, incluyendo neumonía y bronquitis;
• Profilaxis de complicaciones postoperatorias en cirugía intraabdominal;
• Tratamiento empírico en pacientes con fiebre en contexto de neutropenia.

Niños:

• Neumonía;
• Infecciones del tracto urinario, incluyendo pielonefritis;
• Infecciones de la piel y del tejido celular subcutáneo;
• Septicemia;
• Tratamiento empírico en pacientes con fiebre en contexto de neutropenia;
• Meningitis bacteriana.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los antibióticos del grupo de las cefalosporinas o a la L-arginina, penicilinas u otros antibióticos β-lactámicos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Pueden presentarse casos de aumento de la actividad de anticoagulantes orales en pacientes que reciben cefalosporinas.

Al administrar altas dosis de aminoglucósidos simultáneamente con Cefepima, debe vigilarse cuidadosamente la función renal debido a la posible nefrotoxicidad y ototoxicidad de los antibióticos aminoglucósidos. Se ha observado nefrotoxicidad tras la administración concomitante de otras cefalosporinas con diuréticos como la furosemida.

La cefepima es compatible con los siguientes disolventes: agua para preparaciones inyectables, solución de cloruro sódico al 0,9% para inyección (con o sin solución de glucosa al 5%), soluciones de glucosa al 5% y al 10% para inyección, solución de lactato sódico 1/6 M para inyección, solución de Ringer con lactato (con o sin solución de glucosa al 5%), solución de clorhidrato de lidocaína.

Como ocurre con otras cefalosporinas, la solución reconstituida puede adquirir un color amarillo-ámbar, pero esto no implica pérdida de actividad.

Para evitar posibles interacciones medicamentosas con otros fármacos, la solución al 5% del medicamento (como ocurre con la mayoría de los demás antibióticos β-lactámicos) no debe administrarse simultáneamente con soluciones de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina y sulfato de netilmicina. En caso de prescripción concomitante de Cefepima con los medicamentos mencionados, cada antibiótico debe administrarse por separado.

Características de aplicación.

En caso de reacciones alérgicas, se debe interrumpir la administración del medicamento.

Las reacciones graves de hipersensibilidad de tipo inmediato pueden requerir la administración inmediata de adrenalina y otras formas de terapia intensiva.

Antes de iniciar el tratamiento con cefepima, se debe obtener cuidadosamente el historial clínico del paciente con el fin de identificar cualquier reacción de hipersensibilidad previa a la cefepima, a otros antibióticos del grupo de las cefalosporinas, penicilinas o antibióticos β-lactámicos.

Los antibióticos deben administrarse con precaución a todos los pacientes con cualquier tipo de alergia, especialmente a medicamentos. Si existen dudas, se recomienda la presencia del médico durante la primera administración para poder actuar inmediatamente en caso de reacción anafiláctica.

Se han descrito casos de colitis pseudomembranosa tras el uso de casi todos los antibióticos de amplio espectro. Por ello, es importante considerar la posibilidad de esta patología ante la aparición de diarrea durante el tratamiento con el medicamento. Las formas leves de colitis pueden remitir tras la suspensión del fármaco, mientras que las formas moderadas o graves pueden requerir un tratamiento específico.

La aparición de diarrea puede indicar la presencia de colitis pseudomembranosa, cuyo diagnóstico se basa en los hallazgos de la colonoscopia. Esta situación requiere la suspensión inmediata del tratamiento y el inicio de una terapia específica adecuada.

Dado que la función renal disminuye con la edad, la dosis en pacientes de edad avanzada debe ajustarse según el estado de la función renal de cada paciente en particular.

No se requiere ajuste posológico en pacientes con función renal normal. Es recomendable monitorear la función renal cuando se administre cefepima conjuntamente con antibióticos potencialmente nefrotóxicos (especialmente aminoglucósidos) y diuréticos potentes.

Las cefalosporinas tienden a absorberse en la superficie de los eritrocitos y reaccionar con anticuerpos dirigidos contra estos fármacos, lo que puede dar lugar a una prueba de Coombs positiva. Se han descrito casos de prueba de Coombs positiva en pacientes que recibieron cefepima dos veces al día, sin evidencia de hemólisis.

En pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones graves (por ejemplo, pacientes con antecedentes de trasplante de médula ósea con hipofunción medular, en el contexto de una enfermedad hemológica maligna con neutropenia grave y progresiva), la monoterapia puede ser insuficiente, por lo que está indicada una terapia antimicrobiana combinada.

Durante el análisis de orina para glucosuria, puede obtenerse un resultado falso positivo. Por esta razón, durante el tratamiento con Cefepima, la determinación de glucosa en orina debe realizarse mediante métodos de glucosa-oxidasa.

Como ocurre con otros antibióticos, el uso de Cefepima puede favorecer la colonización por microorganismos resistentes. Si se desarrollan superinfecciones durante el tratamiento, deben tomarse las medidas adecuadas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen suficientes datos clínicos sobre el uso de cefepima en mujeres embarazadas. Cefepima solo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

Cefepima penetra en pequeñas concentraciones en la leche materna. Por lo tanto, si se prescribe cefepima, debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se ha estudiado el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria; sin embargo, durante el uso del medicamento debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas del sistema nervioso.

Vía de administración y dosis.

Antes de la administración del medicamento se debe realizar una prueba cutánea para evaluar la tolerancia.

La dosis habitual para adultos es de 1 g, administrado por vía intravenosa o intramuscular cada 12 horas. La duración habitual del tratamiento es de 7-10 días; en infecciones graves, puede requerirse un tratamiento más prolongado.

La dosis y la vía de administración varían según la sensibilidad de los microorganismos causantes, la gravedad de la infección y el estado funcional renal del paciente. Las recomendaciones sobre la dosificación de Cefepima para adultos se indican en la Tabla 2.

Tabla 2

Para la prevención del desarrollo de infecciones durante intervenciones quirúrgicas.

Se administra 60 minutos antes del inicio de la cirugía una dosis de 2 g del medicamento por vía intravenosa durante 30 minutos. Al finalizar esta infusión, se administra adicionalmente 500 mg de metronidazol por vía intravenosa. No se deben administrar simultáneamente soluciones de metronidazol junto con el medicamento Cefepime. Es necesario lavar el sistema de perfusión antes de administrar metronidazol.

Durante intervenciones quirúrgicas prolongadas (más de 12 horas), se recomienda repetir la administración de una dosis idéntica del medicamento Cefepime 12 horas después de la primera dosis, seguida de la administración de metronidazol.

Alteraciones de la función renal. Cefepime se elimina por los riñones mediante filtración glomerular; por lo tanto, en pacientes con alteraciones de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) es necesario ajustar la dosis del medicamento Cefepime.

Dosis recomendadas de cefepime para adultos

Tabla 3

* El día de la diálisis, la inyección debe administrarse después de la sesión de diálisis.

Si solo se conoce la concentración de creatinina en suero, la depuración de creatinina puede calcularse mediante la fórmula siguiente:

Hombres

peso corporal (kg) × (140 – edad)

depuración de creatinina (ml/min) = ---------------------------------------------------.

72 × creatinina en suero (mg/dl)

Mujeres:

depuración de creatinina (ml/min) = valor obtenido con la fórmula anterior × 0,85.

Durante la hemodiálisis, aproximadamente el 68% de la dosis del fármaco se elimina del organismo en 3 horas. Tras finalizar cada sesión de diálisis, debe administrarse una dosis adicional igual a la dosis inicial. En el caso de diálisis peritoneal ambulatoria continua, el fármaco puede administrarse en las dosis iniciales recomendadas normales de 500 mg, 1 g o 2 g, según la gravedad de la infección, con un intervalo de 48 horas.

Niños de 1 a 2 meses de edad. Cefepime solo debe administrarse por indicaciones vitales a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal cada 12 u 8 horas, según la gravedad de la infección. El estado clínico de los niños con un peso corporal inferior a 40 kg que reciben tratamiento con Cefepime debe vigilarse constantemente.

Niños a partir de los 2 meses de edad. La dosis máxima en niños no debe exceder la dosis recomendada para adultos. La dosis recomendada habitual en niños con peso corporal inferior a 40 kg para infecciones urinarias complicadas o no complicadas (incluyendo pielonefritis), infecciones cutáneas no complicadas, neumonía y tratamiento empírico de la fiebre en neutropenia es de 50 mg/kg cada 12 horas (cada 8 horas en pacientes con fiebre en neutropenia y meningitis bacteriana). La duración habitual del tratamiento es de 7 a 10 días; las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado. En niños con un peso corporal igual o superior a 40 kg, Cefepime se administrará en las dosis previstas para adultos.

En niños con alteraciones de la función renal se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo entre las administraciones.

Cálculo de la depuración de creatinina en niños:

0,55 × altura (cm)

depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------

creatinina sérica (mg/dl)

o bien

0,52 × altura (cm)

depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ – 3,6

creatinina sérica (mg/dl)

El medicamento Cefepime puede administrarse mediante inyección intramuscular profunda (0,5 g y 1 g), inyección intravenosa lenta o infusión (de 3 a 5 minutos hasta 30 minutos).

Administración intravenosa. Cefepime se disuelve en agua para inyección o en cualquier otro diluyente compatible en las concentraciones indicadas en la tabla 4. Las soluciones para administración intravenosa pueden inyectarse directamente en la vena mediante inyección lenta (3-5 minutos) a través de un sistema de perfusión intravenosa o directamente en una solución de infusión compatible (tiempo de infusión: 30 minutos).

Por vía intravenosa, Cefepime es compatible con los siguientes diluyentes: agua para inyección, solución de cloruro sódico al 0,9% para inyección (con o sin glucosa al 5%), soluciones de glucosa al 5% y al 10% para inyección, solución de lactato sódico 1/6 M para inyección, solución de Ringer con lactato (con o sin glucosa al 5%).

Administración intramuscular. Cefepime puede disolverse en agua para inyección, solución de cloruro sódico al 0,9% para inyección, solución de glucosa al 5% para inyección, agua bacteriostática para inyección con parabeno o alcohol bencílico, o solución de lidocaína hidrocloruro al 0,5% o al 1%, en las concentraciones indicadas en la tabla 4.

Cuando se utilice lidocaína como diluyente, debe realizarse una prueba cutánea previa para evaluar su tolerancia antes de la administración.

Tabla 4

Como con otros medicamentos administrados por vía parenteral, las soluciones preparadas del medicamento deben examinarse antes de la administración para verificar la ausencia de inclusiones mecánicas.

Para la identificación del microorganismo patógeno (o patógenos) y la determinación de su sensibilidad al cefepime, deben realizarse los correspondientes estudios microbiológicos. Sin embargo, el cefepime puede utilizarse en forma de monoterapia incluso antes de la identificación del microorganismo patógeno, ya que posee un amplio espectro de actividad antibacteriana frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos. En pacientes con riesgo de infección mixta aerobia-anaerobia (incluyendo Bacteroides fragilis), puede iniciarse el tratamiento con cefepime en combinación con un medicamento activo frente a anaerobios, antes de la identificación del patógeno.

Niños.

El medicamento puede administrarse a niños a partir de 1 mes de edad.

Sobredosificación.

Síntomas. En casos de sobredosificación significativa, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal, se intensifican las manifestaciones de los efectos adversos. Los síntomas de sobredosificación incluyen encefalopatía acompañada de alucinaciones, alteraciones de la conciencia, estupor, coma, mioclonías, crisis epilépticas y excitación neuromuscular.

Tratamiento. Debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y aplicarse un tratamiento sintomático. La hemodiálisis acelera la eliminación del cefepime del organismo; el diálisis peritoneal es poco eficaz. Las reacciones alérgicas graves de tipo inmediato requieren la administración de adrenalina y otras formas de terapia intensiva.

Reacciones adversas.

El cefepime generalmente se tolera bien.

Reacciones alérgicas: erupción cutánea, picor, urticaria, eritema, shock anafiláctico, fiebre.

Trastornos del sistema gastrointestinal: diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, colitis (incluyendo colitis pseudomembranosa).

Trastornos del sistema cardiovascular: dolor torácico, taquicardia.

Trastornos del sistema hematopoyético: agranulocitosis, hiper eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada, hipotensión arterial, vasodilatación, disminución de la concentración de fosfatos en suero.

Trastornos del sistema respiratorio: tos, dolor de garganta, disnea.

Trastornos del sistema nervioso central: cefalea, mareo, insomnio, parestesias, inquietud, confusión mental, convulsiones; encefalopatía que puede manifestarse con pérdida de conciencia, alucinaciones, estupor, coma; mioclonía.

Infecciones: candidiasis.

Reacciones en el sitio de administración: flebitis e inflamación tras administración intravenosa; dolor e inflamación tras administración intramuscular.

Alteraciones en los análisis de laboratorio: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, anemia, eosinofilia, prolongación del tiempo de protrombina o del tiempo de tromboplastina parcial, resultado positivo en la prueba de Coombs sin hemólisis, aumento transitorio ocasional de la urea sanguínea y/o creatinina en suero, y trombocitopenia transitoria. También se han observado leucopenia transitoria y neutropenia.

Otros: astenia, sudoración excesiva, vaginitis, edemas periféricos, dolor de espalda.

Período de validez.

Cefepime, polvo para solución inyectable, 1,0 g – 2 años.

Agua para inyección, disolvente para uso parenteral, 10 ml en ampolla – 4 años.

El período de validez del producto final se determina según el componente (polvo o disolvente) cuyo período de validez finalice antes.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C.

Incompatibilidades.

No mezclar en el mismo recipiente con otros medicamentos. Utilizar únicamente los disolventes indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 1 g de polvo en frasco; 1 o 5 o 50 frascos por caja; o 1 o 5 frascos en blíster, 1 blíster por caja; o 1 frasco y 1 ampolla con disolvente (agua para inyección, 10 ml por ampolla) en blíster, 1 blíster por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Empresa Privada Accionista «Lekhim-Járkov». S.L. «Lekhim-Obujiv».

Producción y envasado a granel de la empresa fabricante Quilu Pharmaceutical Co., Ltd., China.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severino Pototskogo, 36.

Ucrania, 08700, región de Kiev, ciudad de Obujiv, calle Kievskaya, 126 A.