ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТРИКСЕО АЭРОСФЕРА (TRIXEO AEROSPHERE)

Состав:

действующие вещества: formoterol fumarate dihydrate, glycopyrronium bromide, budesonide;

1 ингаляция (доставленная доза) содержит 5 мкг формотерола фумарата дигидрата микронизованного в пересчете на 4,8 мкг формотерола фумарата безводного; 9 мкг гликопирония бромида микронизованного в пересчете на 7,2 мкг гликопирония и 160 мкг будесонида микронизованного;

это соответствует отмеренной дозе 5,3 мкг формотерола фумарата дигидрата микронизованного в пересчете на 5,1 мкг формотерола фумарата безводного; 9,6 мкг гликопирония бромида микронизованного в пересчете на 7,7 мкг гликопирония и 170 мкг будесонида микронизованного;

вспомогательные вещества: 1,2-дистеароил-сн-глицеро-3-фосфохолин, кальция хлорида дигидрат, норфлуран (HFA-134a).

Лекарственная форма. Ингаляция под давлением, суспензия.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами, включая трехкомпонентные комбинации с кортикостероидами. Формотерола фумарат дигидрат, гликопирония бромид, будесонид. Код АТХ R03AL11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лекарственное средство Триксео Аэросфера содержит будесонид, глюкокортикостероид, и два бронходилататора — гликопироний, антагонист мускариновых рецепторов пролонгированного действия (антихолинергическое лекарственное средство), и формотерол, β2-агонист пролонгированного действия.

Будесонид — это глюкокортикостероид, который при ингаляционном применении оказывает быстрое (в течение нескольких часов) и дозозависимое противовоспалительное действие в дыхательных путях.

Гликопироний — это антагонист мускариновых рецепторов пролонгированного действия, который часто называют антихолинергическим лекарственным средством. Основными мишенями для антихолинергических лекарственных средств являются мускариновые рецепторы, расположенные в дыхательных путях. В дыхательных путях гликопироний проявляет фармакологические эффекты за счёт подавления М3-холинорецепторов в гладкой мускулатуре, что приводит к бронходилатации. Антагонизм имеет конкурентный и обратимый характер. В исследовании профилактики бронхоконстрикторных эффектов, вызванных метилхолином и ацетилхолином, он был дозозависимым и сохранялся более 12 часов.

Формотерол — это селективный агонист β2-адренорецепторов, который при ингаляционном применении приводит к быстрому и длительному расслаблению гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы; наступление эффекта происходит в течение 1–3 минут после ингаляции. Длительность действия после применения одной дозы составляет не менее 12 часов.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Триксео Аэросфера оценивали у пациентов с ХОБЛ умеренной, тяжёлой или очень тяжёлой степени в двух рандомизированных исследованиях с параллельными группами ETHOS и KRONOS. Оба исследования были многоцентровыми и двойными слепыми. Пациенты имели балл симптомов ≥ 10 по тесту оценки ХОБЛ (CAT) и ежедневно применяли два или более поддерживающих лекарственных средства в течение не менее 6 недель до скрининга.

ETHOS представляло собой 52-недельное исследование (N = 8588 рандомизированных участников; 60 % составляли мужчины, средний возраст 65 лет), в котором сравнивали две ингаляции два раза в сутки лекарственного средства Триксео Аэросфера, ДАИ формотерола фумарата дигидрата/гликопирония (ФОРМ/ГЛИ) 5/7,2 мкг и ДАИ формотерола фумарата дигидрата/будесонида (ФОРМ/БУД) 5/160 мкг. Пациенты имели ХОБЛ умеренной, тяжёлой или очень тяжёлой степени (ОФВ1 после применения бронходилататора от ≥ 25 % до < 65 % от прогнозируемого значения); они должны были иметь в анамнезе одно или несколько обострений ХОБЛ умеренной или тяжёлой степени в течение года, предшествующего скринингу. Доля пациентов с умеренной, тяжёлой или очень тяжёлой ХОБЛ составляла 29 %, 61 % и 11 % соответственно. Среднее исходное ОФВ1 во всех группах составляло 1,021–1,066 мл; на момент скрининга среднее значение ОФВ1 после применения бронходилататора составляло 43 % от прогнозируемого, а средний балл по тесту CAT — 19,6. Первичной конечной точкой исследования ETHOS была частота обострений ХОБЛ умеренной или тяжёлой степени на фоне применения лекарственного средства Триксео Аэросфера по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ и ДАИ ФОРМ/БУД.

KRONOS — это 24-недельное исследование (N = 1902 рандомизированных участника; 71 % составляли мужчины, средний возраст 65 лет), в котором сравнивали две ингаляции два раза в день лекарственного средства Триксео Аэросфера, ДАИ ФОРМ/ГЛИ 5/7,2 мкг, ДАИ ФОРМ/БУД 5/160 мкг и в открытом режиме — с турбухалером формотерола фумарата дигидрата/будесонида (ТБХ ФОРМ/БУД) 6/200 мкг. У пациентов была ХОБЛ умеренной, тяжёлой или очень тяжёлой степени (ОФВ1 после применения бронходилататора от ≥ 25 % до < 80 % от прогнозируемого значения). Доля пациентов с умеренной, тяжёлой или очень тяжёлой ХОБЛ составляла 49 %, 43 % и 8 % соответственно. Среднее исходное ОФВ1 во всех группах составляло 1,050–1,193 мл, а на момент скрининга среднее значение ОФВ1 после применения бронходилататора — 50 % от прогнозируемого; более 26 % пациентов сообщили об одном или нескольких обострениях ХОБЛ умеренной или тяжёлой степени за последний год, а средний балл оценки симптомов по тесту CAT составлял 18,3. У подгруппы участников лечение продолжалось 28 недель, то есть до 52 недель. Первичными конечными точками исследования KRONOS были значения ОФВ1 от времени 0 до 4 часов после применения препарата (по площади под фармакокинетической кривой «концентрация/время» AUC0-4 ОФВ1) для группы применения лекарственного средства Триксео Аэросфера по сравнению с группой ДАИ ФОРМ/БУД, а также изменение утреннего минимального ОФВ1, измеряемого до применения препарата, по сравнению с исходным значением для группы применения лекарственного средства Триксео Аэросфера по сравнению с группой ДАИ ФОРМ/ГЛИ за 24 недели.

На момент включения в исследование наиболее часто применяемыми видами терапии ХОБЛ, о которых сообщалось в исследованиях ETHOS и KRONOS, были ингаляционный глюкокортикостероид (ИГКС) + β2-агонист пролонгированного действия (БАПД) + антагонист мускариновых рецепторов пролонгированного действия (МХТД) (39 %, 27 % соответственно), ИГКС + БАПД (31 %, 38 % соответственно) и МХТД + БАПД (14 %, 20 % соответственно).

Влияние на обострения

Обострения умеренной или тяжёлой степени

В 52-недельном исследовании ETHOS у пациентов, применявших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано значимое снижение годового показателя обострений умеренной/тяжёлой степени в течение лечения на 24 % (95 % ДИ: 17, 31; p < 0,0001) по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ (частота; 1,08 против 1,42 события на пациента в год) и на 13 % (95 % ДИ: 5, 21; p = 0,0027) по сравнению с ДАИ ФОРМ/БУД (частота; 1,08 против 1,24 события на пациента в год).

Наблюдаемая польза по годовому показателю обострений ХОБЛ умеренной/тяжёлой степени в течение 24 недель в исследовании KRONOS в целом соответствовала той, что была отмечена в исследовании ETHOS. В группе лекарственного средства Триксео Аэросфера улучшения по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ были статистически значимыми, однако по сравнению с ДАИ ФОРМ/БУД и ТБХ ФОРМ/БУД статистической значимости достигнуто не было.

Тяжёлые обострения (приведшие к госпитализации или смерти)

В исследовании ETHOS у пациентов, применявших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано численное снижение годового показателя тяжёлых обострений в течение лечения на 16 % (95 % ДИ: -3,31; p = 0,0944) по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ (частота; 0,13 против 0,15 события на пациента в год) и значимое снижение годового показателя тяжёлых обострений в течение лечения на 20 % (95 % ДИ: 3,34; p = 0,0221) по сравнению с ДАИ ФОРМ/БУД (частота; 0,13 против 0,16 события на пациента в год).

В обоих исследованиях при применении лекарственного средства Триксео Аэросфера польза в отношении влияния на обострения наблюдалась у пациентов с умеренной, тяжёлой или очень тяжёлой ХОБЛ.

Влияние на функцию лёгких

В исследованиях ETHOS и KRONOS у пациентов, применявших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано улучшение функции лёгких (ОФВ1) в течение лечения по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ и ДАИ ФОРМ/БУД (см. таблицу 1 для ETHOS и таблицу 2 для KRONOS). В обоих исследованиях наблюдался стойкий эффект в течение 24-недельного периода лечения и в течение 52 недель в ETHOS.

Таблица 1

Анализ функции лёгких – ETHOS (спирометрическое подисследование)

p-значение не скорректировано с учетом множественности в иерархическом плане тестирования.

МНК — метод наименьших квадратов, СП — стандартная ошибка, ДИ — доверительные интервалы, N — количество лиц в выборке «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением» (популяция ИТТ).

Таблица 2

Анализ функции легких – KRONOS

p-значение не скорректировано с учетом множественности в иерархическом плане тестирования.

МНК — метод наименьших квадратов, СО — стандартная ошибка, ДИ — доверительные интервалы, N — количество лиц в выборке «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением» (ИТТ-популяция).

Облегчение симптома

В исследовании ETHOS исходные средние показатели одышки колебались в пределах 5,8–5,9 в группах лечения. У пациентов, получавших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано значительное уменьшение выраженности одышки (измеренное по динамическому индексу одышки (TDI) за 24 недели) по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ (0,40 единицы; 95 % ДИ: 0,24; 0,55; p < 0,0001) и по сравнению с ДАИ ФОРМ/БУД (0,31 единицы; 95 % ДИ: 0,15; 0,46; р < 0,0001). Улучшение сохранялось в течение 52 недель. В исследовании KRONOS исходные средние баллы одышки колебались в пределах 6,3–6,5 в группах лечения. У пациентов, получавших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано значительное уменьшение выраженности одышки за 24 недели по сравнению с ТБХ ФОРМ/БУД (0,46 единицы; 95 % ДИ: 0,16, 0,77; р = 0,0031). Улучшение по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ и ДАИ ФОРМ/БУД не достигло статистической значимости.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья

В исследовании ETHOS у пациентов, получавших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано значительное улучшение состояния здоровья, связанного с заболеванием (по общему баллу опросника госпиталя Святого Георгия для пациентов с респираторными заболеваниями [SGRQ]) за 24 недели по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ (улучшение -1,62; 95 % ДИ: -2,27, -0,97; p < 0,0001) и по сравнению с ДАИ ФОРМ/БУД (улучшение -1,38, 95 % ДИ: -2,02, -0,73]; р < 0,0001). Улучшение сохранялось в течение 52 недель. В исследовании KRONOS улучшение по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ, ДАИ ФОРМ/БУД и ТБХ ФОРМ/БУД не достигло статистической значимости.

Частота применения лекарственного средства для неотложной помощи

В исследовании ETHOS у пациентов, получавших лекарственное средство Триксео Аэросфера, было зафиксировано значительное снижение частоты применения лекарственного средства для неотложной помощи во время лечения за 24 недели по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ (разница между видами терапии: -0,51 ингаляции/сутки; 95 % ДИ: -0,68; -0,34; p < 0,0001) и ДАИ ФОРМ/БУД (разница между видами терапии: -0,37 ингаляции/сутки; 95 % ДИ: -0,54; -0,20; р < 0,0001). Снижение сохранялось в течение 52 недель. В исследовании KRONOS различия по сравнению с ДАИ ФОРМ/ГЛИ, ДАИ ФОРМ/БУД и ТБХ ФОРМ/БУД не были статистически значимыми.

Фармакокинетика.

После ингаляции комбинации формотерола, гликопирония и будесонида фармакокинетика каждого компонента была подобна фармакокинетике, наблюдаемой при введении каждой действующего вещества отдельно.

Применение со спейсером

После применения здоровыми добровольцами этого лекарственного средства со спейсером Aerochamber Plus Flow-Vu увеличивалась общая системная экспозиция (измеренная по AUC0-t) будесонида и гликопирония на 33 % и 55 % соответственно, тогда как экспозиция формотерола оставалась неизменной.

Всасывание

Будесонид

После ингаляционного применения этого лекарственного средства пациентами с ХОБЛ максимальная концентрация (Cmax) будесонида наблюдалась в течение 20–40 минут. Равновесное состояние достигается примерно через 1 день повторного применения этого лекарственного средства, а степень экспозиции примерно в 1,3 раза выше, чем после первой дозы.

Гликопироний

После ингаляционного применения этого лекарственного средства пациентами с ХОБЛ Cmax гликопирония наступала через 6 минут. Равновесное состояние достигается за 3 дня повторного применения этого лекарственного средства, а степень экспозиции примерно в 1,8 раза выше, чем после первой дозы.

Формотерол

После ингаляционного применения этого лекарственного средства пациентами с ХОБЛ Cmax формотерола наблюдалась в течение 40–60 минут. Равновесное состояние достигается за 2 дня повторного приема этого лекарственного средства, а степень экспозиции примерно в 1,4 раза выше, чем после первой дозы.

Распределение

Будесонид

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу расчетный воображаемый объем распределения будесонида в равновесном состоянии составляет 1200 л. Связывание будесонида с белками плазмы крови составляет приблизительно 90 %.

Гликопироний

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу расчетный воображаемый объем распределения гликопирония в равновесном состоянии составляет 5500 л. В диапазоне концентраций 2–500 нмоль/л связывание гликопирония с белками плазмы колебалось в пределах 43–54 %.

Формотерол

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу расчетный воображаемый объем распределения формотерола в равновесном состоянии составляет 2400 л. В диапазоне концентраций 10–500 нмоль/л связывание формотерола с белками плазмы крови колебалось в пределах 46–58 %.

Биотрансформация

Будесонид

Будесонид подвергается значительной (приблизительно до 90 %) биотрансформации при первом прохождении через печень с образованием метаболитов с низкой глюкокортикостероидной активностью. Глюкокортикостероидная активность основных метаболитов, 6-β-гидрокси-будесонида и 16-а-гидрокси-преднизолона, составляет менее 1 % от глюкокортикостероидной активности будесонида.

Гликопироний

Согласно данным научной литературы и исследованиям гепатоцитов человека in vitro метаболизм играет незначительную роль в общем выведении гликопирония. Было выявлено, что CYP2D6 является преобладающим ферментом, который участвует в метаболизме гликопирония.

Формотерол

Основной метаболизм формотерола осуществляется путем прямого глюкуронирования и О-деметилирования с последующей конъюгацией с неактивными метаболитами. Вторичные метаболические пути включают деформилирование и конъюгацию с сульфатами. Было установлено, что CYP2D6 и CYP2C в первую очередь ответственны за О-деметилирование.

Выведение

Будесонид

Будесонид выводится путем метаболизма, преимущественно под действием катализатора, в качестве которого выступает фермент CYP3A4. Метаболиты будесонида выводятся с мочой в чистом виде или в конъюгированной форме. В моче были обнаружены лишь незначительные количества неизмененного будесонида. Эффективный конечный период полувыведения будесонида, определенный с помощью фармакокинетического популяционного анализа, составил 5 часов.

Гликопироний

После внутривенного введения 0,2 мг гликопирония, меченного радиоактивным изотопом, 85 % дозы выводилось с мочой в течение 48 часов после введения; определенная часть радиоактивности также выводилась с желчью. Эффективный терминальный период полувыведения гликопирония, определенный с помощью популяционного фармакокинетического анализа, составил 15 часов.

Формотерол

Выведение формотерола изучалось у шести здоровых лиц после одновременного перорального и внутривенного введения формотерола, меченного радиоактивным изотопом. В этом исследовании 62 % радиоактивности выводилось с мочой, а 24 % — с фекалиями. Эффективный период полувыведения формотерола, определенный с помощью популяционного фармакокинетического анализа, составил 10 часов.

Особые группы пациентов

Возраст, пол, раса/этническая принадлежность и масса тела

Коррекция дозы не требуется в связи с отсутствием влияния возраста, пола или массы тела пациента на фармакокинетические параметры будесонида, гликопирония и формотерола. Среди здоровых участников японского, китайского и европейского/американского происхождения не было выявлено значимых различий в общей системной экспозиции (AUC) всех компонентов препарата. Недостаточно фармакокинетических данных для других этнических групп или рас.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические исследования этого лекарственного средства у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Однако, поскольку будесонид и формотерол выводятся преимущественно с участием печеночного метаболизма, у пациентов с тяжелым циррозом печени можно ожидать рост концентрации лекарственного средства в плазме крови. Гликопироний в основном выводится из системного кровотока путем почечной экскреции, поэтому не ожидается, что печеночная недостаточность повлияет на его системную экспозицию.

Почечная недостаточность

Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику будесонида, гликопирония и формотерола не проводились.

Влияние почечной недостаточности на экспозицию будесонида, гликопирония и формотерола в течение периода до 24 недель оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) колебалась в пределах 31–192 мл/мин, что соответствует диапазону от умеренной почечной недостаточности до полного отсутствия почечной недостаточности. Моделирование системной экспозиции (AUC0-12) у пациентов с ХОБЛ с умеренной почечной недостаточностью (рШКФ 45 мл/мин) указывает на приблизительное увеличение уровня гликопирония на 68 % по сравнению с пациентами с ХОБЛ с нормальной функцией почек (рШКФ > 90 мл/мин). Было установлено, что функция почек не влияет на экспозицию будесонида или формотерола. У пациентов с ХОБЛ с низкой массой тела и с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью системная экспозиция гликопирония может быть приблизительно вдвое выше.

Клинические характеристики.

Показания.

Триксео Аэросфера показан как поддерживающая терапия для взрослых пациентов с умеренной и тяжелой формами хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), которые недостаточно хорошо реагируют на терапию комбинацией ингаляционного кортикостероида и β2-агониста пролонгированного действия или комбинацией β2-агониста пролонгированного действия и антагонистов мускариновых рецепторов пролонгированного действия (информацию о влиянии на контроль симптомов и профилактику обострений см. в разделе «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любым вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Клинические исследования взаимодействия этого лекарственного средства с другими лекарственными средствами не проводились, однако вероятность метаболических взаимодействий считается низкой на основании исследований in vitro (см. раздел «Фармакокинетика»).

Формотерол не подавляет ферменты CYP450 в терапевтически значимых концентрациях (см. раздел «Фармакокинетика»). Будесонид и гликопироний не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP450 в терапевтически значимых концентрациях.

Метаболизм будесонида в основном опосредован ферментом CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Ожидается, что при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A, таких как итраконазол, кетоконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ и лекарственные средства, содержащие кобицистат, возрастает риск развития системных побочных реакций; такое одновременное применение следует избегать, если польза не превышает повышенный риск развития системных побочных реакций на кортикостероиды. Если всё же принимается решение о таком одновременном применении, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет системных побочных реакций на кортикостероиды. Это наблюдение имеет ограниченное клиническое значение при краткосрочном (1–2 недели) лечении.

Ограниченные данные по вышеуказанным видам взаимодействия при применении высоких доз ингаляционной формы будесонида указывают на возможное значительное увеличение плазменных уровней (в среднем в 4 раза), если итраконазол в дозе 200 мг 1 раз в сутки применяется одновременно с ингаляционной формой будесонида (разовая доза 1000 мкг).

Поскольку гликопироний выводится преимущественно почками, возможны взаимодействия этого препарата с лекарственными средствами, влияющими на механизмы почечной экскреции. In vitro гликопироний является субстратом для почечных транспортеров OCT2 и MATE1/2K. Исследование влияния циметидина, маркерного ингибитора OCT2 и MATE1, на распределение ингаляционной формы гликопирония показало ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC0-t) на 22 % и незначительное снижение почечного клиренса на 23 % при одновременном введении циметидина.

Фармакодинамические взаимодействия

Другие антимускариновые средства и симпатомиметики

Совместное применение этого лекарственного средства с другими лекарственными средствами, содержащими антихолинергические и/или β2-агонисты пролонгированного действия, не изучалось и не рекомендуется, поскольку это может усиливать известные побочные реакции на ингаляционные антагонисты мускариновых рецепторов или β2-агонисты (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»).

При одновременном применении других β-адренергических лекарственных средств могут наблюдаться потенциально аддитивные эффекты; поэтому следует соблюдать осторожность при назначении других β-адренергических лекарственных средств одновременно с формотеролом.

Гипокалиемия, вызванная лекарственными средствами

Возможна начальная гипокалиемия, которая может усиливаться при одновременном применении лекарственных средств, включая производные ксантина, кортикостероиды и диуретики, не являющиеся калийсберегающими (см. раздел «Особенности применения»). Гипокалиемия может усиливать склонность к аритмии у пациентов, получающих наперстянки.

β-адреноблокаторы

β-адреноблокаторы (в том числе глазные капли) могут ослаблять или подавлять действие формотерола. Следует избегать одновременного применения β-адреноблокаторов, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальные риски. Если необходимы β-адреноблокаторы, предпочтение следует отдавать кардиоселективным средствам этого класса.

Другие фармакодинамические взаимодействия

При одновременном применении хинидина, дизопирамида, прокаинамида, антигистаминных лекарственных средств, ингибиторов моноаминооксидазы, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов может удлиняться интервал QT и повышаться риск возникновения желудочковых аритмий. Кроме того, L-допа, L-тироксин, окситоцин и алкоголь могут ухудшать толерантность сердца к β2-симпатомиметикам.

Одновременное применение ингибиторов моноаминооксидазы, включая лекарственные средства с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может провоцировать гипертонические реакции.

У пациентов, получающих сопутствующую анестезию с использованием галогенированных углеводородов, существует повышенный риск возникновения аритмии.

Особенности применения.

Этот лекарственный препарат не предназначен для лечения острых состояний.

Этот лекарственный препарат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть не предназначен для неотложной помощи.

Парадоксальный бронхоспазм

Применение формотерола/гликопирония/будесонида может вызвать парадоксальный бронхоспазм с внезапным свистящим дыханием и одышкой после введения дозы; такое состояние может угрожать жизни. Терапию данным лекарственным препаратом необходимо немедленно прекратить при возникновении парадоксального бронхоспазма. Пациента с парадоксальным бронхоспазмом следует обследовать и, при необходимости, назначить альтернативную терапию.

Ухудшение течения заболевания

Не рекомендуется резко прекращать терапию этим лекарственным препаратом. Если пациенты считают лечение неэффективным, следует продолжать лечение, одновременно обратившись за медицинской помощью. Если пациенту приходится всё чаще применять бронхолитик для облегчения симптомов, это указывает на ухудшение основного заболевания и необходимость пересмотра схемы лечения. Внезапное и прогрессирующее ухудшение симптомов ХОБЛ потенциально угрожает жизни, поэтому пациенту необходимо срочно пройти медицинское обследование.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

После введения антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиметиков, включая гликопироний и формотерол, могут наблюдаться сердечно-сосудистые эффекты, такие как нарушения сердечного ритма, например, фибрилляция предсердий и тахикардия. Данный лекарственный препарат следует применять с осторожностью у пациентов с клинически значимыми неконтролируемыми и тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, кардиомиопатия, нарушения сердечного ритма и тяжелая сердечная недостаточность.

Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с известным или подозреваемым удлинением интервала QTc (QTc > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин), независимо от того, является ли это нарушение врождённым или вызванным лекарственными средствами.

Системные эффекты кортикостероидов

Системные эффекты могут возникать при применении любых ингаляционных кортикостероидов, особенно в высоких дозах в течение длительного периода. Вероятность возникновения таких эффектов значительно ниже при применении ингаляционных форм кортикостероидов по сравнению с пероральными. К возможным системным эффектам относятся синдром Кушинга, кушингоидные признаки, подавление функции надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта и глаукома. Необходимо учитывать возможное влияние лекарственного препарата на минеральную плотность костной ткани, особенно у пациентов, применяющих препарат в высоких дозах в течение длительного времени и имеющих сопутствующие факторы риска остеопороза.

Нарушения зрения

При системном и местном применении кортикостероидов могут наблюдаться случаи нарушения зрения. Если у пациента появляются такие симптомы, как нечёткость зрения или другие нарушения зрения, его следует направить на консультацию к офтальмологу для выявления возможной причины, которой может быть катаракта, глаукома или редкие заболевания, включая центральную серозную хориоретинопатию; такие нарушения зрения были зарегистрированы после применения системных и местных кортикостероидов (см. раздел «Побочные реакции»).

Переход с пероральной терапии

Особое внимание требуется при лечении пациентов, переходящих с перорального применения кортикостероидов, поскольку у них в течение длительного времени может сохраняться риск нарушения функции надпочечников. Пациенты, которым требуется высокодозовая терапия кортикостероидами или длительное лечение ингаляционными кортикостероидами в максимальной рекомендованной дозе, также могут находиться в группе риска. У таких пациентов при сильном стрессе могут возникать симптомы надпочечниковой недостаточности. В периоды стресса или при плановых хирургических вмешательствах следует рассмотреть возможность дополнительной терапии системными кортикостероидами.

Пневмония у пациентов с ХОБЛ

У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), получающих ингаляционные кортикостероиды, наблюдалось увеличение частоты случаев пневмонии, включая пневмонию, требующую госпитализации. Существует ряд доказательств повышенного риска развития пневмонии при увеличении дозы кортикостероида, однако это не было окончательно подтверждено ни в одном из исследований.

Для ингаляционных кортикостероидов отсутствуют исчерпывающие клинические данные о различиях в величине риска развития пневмонии.

Врачам следует быть внимательными к возможному развитию пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические признаки этого инфекционного заболевания совпадают со симптомами обострения ХОБЛ.

Факторы риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ включают курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела (ИМТ) и тяжёлую ХОБЛ.

Гипокалиемия

При применении терапии β2-агонистами возможно развитие потенциально серьёзной гипокалиемии. Она может привести к побочным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы. Особая осторожность рекомендуется при тяжёлой ХОБЛ, поскольку этот эффект может усиливаться гипоксией. Гипокалиемия также может усиливаться при одновременном применении этого лекарственного препарата с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать гипокалиемию, такими как производные ксантинов, стероиды и диуретики (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипергликемия

Ингаляция β2-агонистов в высоких дозах может приводить к повышению уровня глюкозы в плазме крови. Поэтому во время лечения необходимо контролировать уровень глюкозы в крови в соответствии с установленными рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.

Сопутствующие заболевания

Этот лекарственный препарат следует с осторожностью применять пациентам с тиреотоксикозом.

Антихолинергическая активность

Из-за своей антихолинергической активности этот лекарственный препарат следует с осторожностью применять пациентам с симптоматической гиперплазией предстательной железы, задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы, а также о необходимости прекращения применения этого лекарственного препарата и немедленного обращения к врачу при появлении любых из этих признаков или симптомов.

Одновременное применение этого лекарственного препарата с другими лекарственными средствами, содержащими антихолинергические препараты, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность

Поскольку гликопироний выводится преимущественно почками, пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, данный лекарственный препарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальные риски (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью данный лекарственный препарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальные риски (см. раздел «Фармакокинетика»). Такие пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возможных побочных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении будесонида, гликопирония и формотерола у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

Данные о применении ингаляционного будесонида более чем у 2500 беременных указывают на отсутствие повышенного тератогенного риска, связанного с будесонидом. Клинические исследования однократной дозы показали, что очень незначительное количество гликопирония преодолевает плацентарный барьер.

Отсутствуют данные или опыт по вопросам безопасности при использовании пропеллента норфлурана (HFA 134a) в период беременности или кормления грудью. Однако исследования влияния HFA 134a на репродуктивную функцию и эмбриофетальное развитие у животных не выявили клинически значимых побочных реакций.

Исследования репродуктивной токсичности этого лекарственного препарата на животных не проводились. Было показано, что будесонид вызывает эмбриофетальную токсичность у крыс и кроликов; этот эффект присущ лекарственным средствам класса глюкокортикостероидов. В очень высоких дозах/при очень высоких уровнях системной экспозиции формотерол вызывал выкидыши, а также снижение массы тела новорождённых и постнатальной выживаемости на ранних сроках, тогда как гликопироний существенно не влиял на репродуктивную функцию.

Назначение этого лекарственного препарата беременным женщинам следует рассматривать только в случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Клинико-фармакологическое исследование показало, что будесонид выводится с грудным молоком. Однако он не был обнаружен в плазме крови новорождённых. На основании фармакокинетических параметров концентрация будесонида в плазме крови новорождённого составляет менее 0,17 % от концентрации в плазме крови матери. Таким образом, при кормлении грудью детей, матери которых получают терапевтические дозы этого лекарственного препарата, не ожидается никаких эффектов от будесонида. Неизвестно, выводятся ли гликопироний и формотерол с грудным молоком. Имеются данные о проникновении гликопирония и формотерола в молоко матери у крыс.

Назначение этого лекарственного препарата женщинам, кормящим грудью, следует рассматривать только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребёнка.

Фертильность

Исследования на крысах показали неблагоприятное влияние формотерола на фертильность только в дозах, превышающих максимальные дозы для человека. Будесонид и гликопироний по отдельности не оказывали неблагоприятного влияния на фертильность крыс. Маловероятно, что этот лекарственный препарат, назначенный в рекомендованных дозах, повлияет на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственный препарат Триксео Аэросфера не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако головокружение является редкой побочной реакцией, на которую следует обращать внимание при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая и максимальная доза составляет две ингаляции дважды в сутки (две ингаляции утром и две ингаляции вечером).

В случае пропуска дозы её следует принять как можно скорее, а следующую дозу — в обычное время. Не следует принимать дополнительную дозу лекарственного средства для компенсации пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Данное лекарственное средство можно назначать в рекомендуемой дозе пациентам с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью. Его также можно назначать в рекомендуемой дозе пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в диализе, только если ожидаемая польза превышает потенциальные риски (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печёночная недостаточность

Данное лекарственное средство можно назначать в рекомендуемой дозе пациентам с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью. Его также можно назначать в рекомендуемой дозе пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью, только если ожидаемая польза превышает потенциальные риски (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для ингаляционного применения.

Указания по применению

Для обеспечения правильного введения лекарственного средства Триксео Аэросфера врач или другой медицинский работник должен продемонстрировать пациенту правильное использование ингалятора; этот специалист также должен регулярно проверять правильность техники проведения ингаляции пациентом. Пациенту следует рекомендовать внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению и соблюдать указания по применению, приведённые в ней.

Примечание: Важно проинформировать пациента:

• Не использовать ингалятор, если влагопоглотитель, находящийся внутри фольгированного пакетика, высыпался из своей упаковки. Для достижения наилучших результатов перед использованием ингалятор должен находиться некоторое время при комнатной температуре.
• Подготовить ингалятор, встряхнув его и, направив распыление в воздух, нажав на ёмкость под давлением четыре раза перед первым применением или дважды, если ингалятор не использовался более семи дней, после еженедельной мойки или если ингалятор упал на пол.
• Прополоскать ротовую полость водой после ингаляции, чтобы минимизировать риск развития орофарингеального кандидоза. Не глотать.

Во время ингаляции лекарственного средства Триксео Аэросфера часть суспензии выбрасывается из аэрозольного контейнера. Когда пациент вдыхает воздух через мундштук, одновременно нажимая на ингалятор, доза лекарственного средства перемещается вместе с вдыхаемым воздухом в дыхательные пути.

Пациенты, которым трудно скоординировать действия нажатия на ингалятор с вдохом, могут использовать лекарственное средство Триксео Аэросфера с дозирующим устройством (спейсером), чтобы обеспечить правильное введение лекарственного средства. Триксео Аэросфера можно использовать с дозирующими устройствами (спейсерами), включая Aerochamber Plus Flow-Vu (см. раздел «Фармакокинетика»).

Прочитайте перед использованием ингалятора.

Внимательно прочитайте данную инструкцию.

Ваш ингалятор Триксео Аэросфера (далее — ингалятор) может отличаться от ингаляторов, которые вы использовали ранее.

Важная информация

• Только для ингаляционного применения.
• Подготовьте ингалятор к первому использованию.
• Промывайте жёлтый дозатор еженедельно.
• Применяйте 2 ингаляции лекарственного средства утром и 2 ингаляции вечером.

Части ингалятора

Показания индикатора количества ингаляций

Индикатор количества ингаляций будет отсчитывать 1 дозу каждый раз, когда вы распыляете лекарственное средство.

Не пытайтесь делать ингаляцию, когда указатель находится на отметке 0, поскольку вы не получите полную дозу.

Заказ нового ингалятора

• Закажите новый ингалятор, когда указатель индикатора количества ингаляций находится в жёлтой зоне.

Утилизация ингалятора

Утилизируйте ингалятор в соответствии с местными инструкциями, если:

• индикатор количества ингаляций показывает 0

или

• по истечении 3 месяцев с момента извлечения ингалятора из фольгированного пакетика.

Не используйте ингалятор повторно и не используйте дозатор с контейнерами от других ингаляторов.

Не прокалывайте и не бросайте контейнер под давлением в огонь или мусоросжигатель.

ПЕРЕД ПЕРВЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ — перед первым использованием ингалятор необходимо активировать 4 раза

• Перед первым использованием ингалятора активируйте его, чтобы обеспечить необходимое количество лекарственного средства при последующем применении.

ЕЖЕДНЕВНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ̶ применять утром и вечером лекарственное средство.

• Суточная доза: 2 ингаляции утром и 2 ингаляции вечером.
• Прополощите полость рта водой после 2 ингаляций, чтобы предотвратить грибковую инфекцию.

ЕЖЕНЕДЕЛЬНОЕ ПРОМЫВАНИЕ — промывайте дозатор раз в неделю

• Еженедельно промывайте желтый дозатор, чтобы лекарственное средство не накапливалось и не блокировало распыление через мундштук.
• Не допускайте намокания контейнера.
• Повторно подготовьте ингалятор к использованию после промывания.

Дети. Применение лекарственного средства Триксео Аэросфера детям (в возрасте до 18 лет) по показаниям ХОБЛ не предусмотрено.

Передозировка.

Передозировка лекарственного средства Триксео Аэросфера может привести к усилению признаков и симптомов, представляющих собой побочные реакции на антихолинергические лекарственные средства и/или β2-агонисты. Наиболее частыми из них являются нечеткость зрения, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, тремор, головная боль, учащенное сердцебиение и систолическая артериальная гипертензия. При длительном применении в чрезмерных дозах возможно возникновение системных эффектов глюкокортикостероидов.

Специфического лечения при передозировке этим лекарственным средством не существует. В случае передозировки пациенту следует проводить поддерживающую терапию с соответствующим контролем, если необходимо.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности данного лекарственного средства характеризуется эффектами, типичными для кортикостероидов, антихолинергических средств и β2-агонистов, поскольку отдельные компоненты этого комбинированного лекарственного средства относятся к указанным классам. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших это лекарственное средство, были пневмония (4,6 %), головная боль (2,7 %) и инфекция мочевыводящих путей (2,7 %).

Перечень побочных реакций в форме таблицы

Перечень побочных реакций в форме таблицы основан на опыте применения данного лекарственного средства в клинических исследованиях и опыте применения его отдельных компонентов.

Ниже приведенные побочные реакции перечислены по классам систем органов и по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 3

Побочные реакции, классифицированные по группам по частоте и классу системы органов (КСО)

Описание отдельных побочных реакций

Пневмония

KRONOS — это 24-недельное исследование, в котором приняли участие 1896 пациентов с ХОБЛ умеренной, тяжелой или очень тяжелой степени (на момент скрининга средний ОФВ1 после применения бронхолитика составлял 50 % от прогнозируемого значения, стандартное отклонение [СО] 14 %), 26 % из которых перенесли обострение ХОБЛ в течение года, предшествовавшего включению в исследование. Частота подтвержденных случаев пневмонии, зарегистрированных за 24 недели, составила 1,9 % (12 пациентов) в группе Триксео Аэросфера (n = 639), 1,6 % (10 пациентов) в группе дозирующего ингалятора (ДИ) фумарата формотерола дигидрата/гликопирония (ФОРМ/ГЛИ) 5/7,2 мкг (n = 625), 1,9 % (6 пациентов) в группе ДИ фумарата формотерола дигидрата/будесонида (ФОРМ/БУД) 5/160 мкг (n = 314) и 1,3 % (4 пациента) в группе турбухалера (ТБХ) фумарата формотерола дигидрата/будесонида (ФОРМ/БУД) 6/200 мкг (n = 318). В исследовании KRONOS не было зарегистрировано летальных случаев пневмонии во время применения лекарственного средства Триксео Аэросфера.

ETHOS — это 52-недельное исследование, в котором приняли участие 8529 пациентов (в популяции для оценки безопасности) с ХОБЛ умеренной, тяжелой или очень тяжелой степени или с тяжелыми обострениями в анамнезе в течение предыдущих 12 месяцев (на момент скрининга средний ОФВ1 после применения бронхолитика составлял 43 % от прогнозируемого значения, СО 10 %). Частота подтвержденных случаев пневмонии составила 4,2 % (90 пациентов) в группе Триксео Аэросфера (n = 2144), 3,5 % (75 пациентов) в группе ДИ фумарата формотерола дигидрата/гликопирония/будесонида (ФОРМ/ГЛИ/БУД) 5/7,2/80 мкг (n = 2124), 2,3 % (48 субъектов) в группе ДИ ФОРМ/ГЛИ 5/7,2 мкг (n = 2125) и 4,5 % (96 субъектов) в группе ДИ ФОРМ/БУД 5/160 мкг (n = 2136). В исследовании ETHOS было зарегистрировано пять летальных случаев пневмонии в период лечения (два случая в группе ДИ ФОРМ/ГЛИ/БУД 5/7,2/80 мкг, три случая в группе ДИ ФОРМ/ГЛИ и ни одного случая в группе Триксео Аэросфера).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

24 месяца.

Использовать в течение 3 месяцев после вскрытия фольгированного пакетика.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Не подвергать воздействию температуры выше 50 °С. Не прокалывать под давлением контейнер острыми предметами.

Хранить в сухом месте.

Упаковка.

По 1 контейнеру под давлением на 120 ингаляций в ламинированном фольгированном пакетике, содержащем саше с влагопоглотителем; по 1 пакетику в картонной коробке с маркировкой на украинском языке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека Дюнкерк Продакшн / AstraZeneca Dunkerque Production.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

224 Авеню де ла Дордонь, Дюнкерк, 59640, Франция / 224 avenue de la Dordogne, Dunkerque, 59640, France.