ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale TRIXEO AEROSPHERE (TRIXEO AEROSPHERE)

Composizione:

Principi attivi: formoterolo fumarato diidrato, glicopirronio bromuro, budesonide;

1 inalazione (dose erogata) contiene 5 µg di formoterolo fumarato diidrato micronizzato, corrispondente a 4,8 µg di formoterolo fumarato anidro; 9 µg di glicopirronio bromuro micronizzato, corrispondente a 7,2 µg di glicopirronio; e 160 µg di budesonide micronizzata;

ciò corrisponde alla dose misurata di 5,3 µg di formoterolo fumarato diidrato micronizzato, corrispondente a 5,1 µg di formoterolo fumarato anidro; 9,6 µg di glicopirronio bromuro micronizzato, corrispondente a 7,7 µg di glicopirronio; e 170 µg di budesonide micronizzata;

Eccipienti: 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocolina, cloruro di calcio diidrato, norflurano (HFA-134a).

Forma farmaceutica. Aerosol sotto pressione, sospensione.

Proprietà fisico-chimiche principali: sospensione di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali per il trattamento delle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Agenti adrenergici in associazione con agenti anticolinergici, comprese le associazioni trifasiche con corticosteroidi. Formoterolo fumarato diidrato, glicopirronio bromuro, budesonide. Codice ATC R03AL11.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il medicinale Trixeo Aerosphere contiene budenoside, un glucocorticosteroide, e due broncodilatatori: glicopirronio, un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (farmaco anticolinergico), e formoterolo, un agonista β₂ a lunga durata d'azione.

Il budenoside è un glucocorticosteroide che, quando somministrato per inalazione, esercita un effetto antinfiammatorio rapido (entro poche ore) e dose-dipendente nelle vie respiratorie.

Il glicopirronio è un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione, spesso definito farmaco anticolinergico. I principali bersagli dei farmaci anticolinergici sono i recettori muscarinici presenti nelle vie respiratorie. Nelle vie respiratorie, il glicopirronio esercita effetti farmacologici inibendo i recettori colinergici M₃ nelle cellule muscolari lisce, determinando broncodilatazione. L'antagonismo è di tipo competitivo e reversibile. In uno studio, la prevenzione degli effetti broncocostrittori indotti da metilcolina e acetilcolina è risultata dose-dipendente e durata oltre 12 ore.

Il formoterolo è un agonista β₂-adrenergico selettivo che, quando somministrato per inalazione, induce un rapido e prolungato rilassamento della muscolatura liscia bronchiale nei pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree. L'effetto broncodilatatore è dose-dipendente; l'insorgenza dell'effetto avviene entro 1-3 minuti dall'inalazione. La durata dell'effetto dopo una singola dose è di almeno 12 ore.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Trixeo Aerosphere sono stati valutati in pazienti con BPCO di grado moderato, grave o molto grave negli studi ETHOS e KRONOS, due studi randomizzati con gruppi paralleli. Entrambi gli studi erano multicentrici e in doppio cieco. I pazienti avevano un punteggio sintomatico ≥ 10 secondo il test CAT (COPD Assessment Test) e assumevano due o più farmaci di mantenimento per almeno 6 settimane prima dello screening.

ETHOS era uno studio della durata di 52 settimane (N = 8588 partecipanti randomizzati; il 60% erano uomini, età media 65 anni), in cui sono state confrontate due inalazioni due volte al giorno di Trixeo Aerosphere, di un DPI di formoterolo fumarato diidrato/glicopirronio (FORM/GLI) 5/7,2 mcg e di un DPI di formoterolo fumarato diidrato/budenoside (FORM/BUD) 5/160 mcg. I pazienti avevano una BPCO di grado moderato, grave o molto grave (VEMS post-broncodilatatore compreso tra ≥ 25% e < 65% del valore previsto); dovevano avere almeno un episodio di riacutizzazione moderata o grave nei 12 mesi precedenti lo screening. La quota di pazienti con BPCO moderata, grave o molto grave era rispettivamente del 29%, 61% e 11%. Il VEMS medio basale in tutti i gruppi era compreso tra 1.021 e 1.066 ml; al momento dello screening, il valore medio di VEMS post-broncodilatatore era il 43% del valore previsto e il punteggio medio al test CAT era 19,6. L'endpoint primario dello studio ETHOS era la frequenza delle riacutizzazioni di BPCO di grado moderato o grave con Trixeo Aerosphere rispetto al DPI FORM/GLI e al DPI FORM/BUD.

KRONOS è uno studio della durata di 24 settimane (N = 1902 partecipanti randomizzati; il 71% erano uomini, età media 65 anni), in cui sono state confrontate due inalazioni due volte al giorno di Trixeo Aerosphere, di un DPI FORM/GLI 5/7,2 mcg, di un DPI FORM/BUD 5/160 mcg e, in regime aperto, con un turbuhaler di formoterolo fumarato diidrato/budenoside (TBH FORM/BUD) 6/200 mcg. I pazienti avevano una BPCO di grado moderato, grave o molto grave (VEMS post-broncodilatatore compreso tra ≥ 25% e < 80% del valore previsto). La quota di pazienti con BPCO moderata, grave o molto grave era rispettivamente del 49%, 43% e 8%. Il VEMS medio basale in tutti i gruppi era compreso tra 1.050 e 1.193 ml; al momento dello screening, il valore medio di VEMS post-broncodilatatore era il 50% del valore previsto; oltre il 26% dei pazienti aveva riportato una o più riacutizzazioni di BPCO moderata o grave nell'anno precedente e il punteggio medio al test CAT era 18,3. In una sottogruppo di partecipanti, il trattamento è stato protratto per 28 settimane, fino a 52 settimane. Gli endpoint primari dello studio KRONOS erano i valori di VEMS da tempo 0 a 4 ore dopo la somministrazione del farmaco (secondo l'area sotto la curva concentrazione-tempo AUC₀₋₄ del VEMS) per il gruppo Trixeo Aerosphere rispetto al gruppo DPI FORM/BUD, e la variazione del VEMS minimo mattutino misurato prima della somministrazione del farmaco rispetto al basale, per il gruppo Trixeo Aerosphere rispetto al gruppo DPI FORM/GLI a 24 settimane.

Al momento dell'inclusione negli studi ETHOS e KRONOS, i trattamenti più comunemente riportati per la BPCO erano: glucocorticosteroide inalatorio (IGCS) + agonista β₂ a lunga durata (LABA) + antagonista muscarinico a lunga durata (LAMA) (39%, 27% rispettivamente), IGCS + LABA (31%, 38% rispettivamente) e LAMA + LABA (14%, 20% rispettivamente).

Effetto sulle riacutizzazioni

Riacutizzazioni di grado moderato o grave

Nello studio di 52 settimane ETHOS, nei pazienti trattati con Trixeo Aerosphere si è osservata una riduzione statisticamente significativa del tasso annuo di riacutizzazioni moderate/gravi del 24% (IC 95%: 17, 31; p < 0,0001) rispetto al DPI FORM/GLI (frequenza: 1,08 vs 1,42 eventi per paziente per anno) e del 13% (IC 95%: 5, 21; p = 0,0027) rispetto al DPI FORM/BUD (frequenza: 1,08 vs 1,24 eventi per paziente per anno).

Il beneficio osservato sul tasso annuo di riacutizzazioni di BPCO moderata/grave durante le 24 settimane dello studio KRONOS è stato in linea con quanto osservato nello studio ETHOS. Il miglioramento nel gruppo Trixeo Aerosphere rispetto al DPI FORM/GLI è stato statisticamente significativo, mentre non ha raggiunto la significatività statistica rispetto al DPI FORM/BUD e al TBH FORM/BUD.

Riacutizzazioni gravi (quelle che hanno portato a ospedalizzazione o morte)

Nello studio ETHOS, nei pazienti trattati con Trixeo Aerosphere si è osservata una riduzione numerica del tasso annuo di riacutizzazioni gravi del 16% (IC 95%: -3,31; p = 0,0944) rispetto al DPI FORM/GLI (frequenza: 0,13 vs 0,15 eventi per paziente per anno) e una riduzione statisticamente significativa del 20% (IC 95%: 3,34; p = 0,0221) rispetto al DPI FORM/BUD (frequenza: 0,13 vs 0,16 eventi per paziente per anno).

In entrambi gli studi, con l'uso di Trixeo Aerosphere, il beneficio sulle riacutizzazioni è stato osservato nei pazienti con BPCO moderata, grave o molto grave.

Effetto sulla funzione polmonare

Negli studi ETHOS e KRONOS, nei pazienti trattati con Trixeo Aerosphere si è osservato un miglioramento della funzione polmonare (VEMS) durante il trattamento rispetto al DPI FORM/GLI e al DPI FORM/BUD (vedere Tabella 1 per ETHOS e Tabella 2 per KRONOS). In entrambi gli studi, l'effetto è stato sostenuto durante il periodo di trattamento di 24 settimane e fino a 52 settimane in ETHOS.

Tabella 1

Analisi della funzione polmonare – ETHOS (sottostudio spirometrico)

Valore p non aggiustato per la molteplicità in un piano di test gerarchico.

MQ - metodo dei minimi quadrati, SE - errore standard, CI - intervallo di confidenza, N - numero di soggetti nel campione "tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato" (popolazione ITT).

Tabella 2

Analisi della funzione polmonare – KRONOS

Il valore p non è stato corretto per la multiplicità in un ordine gerarchico di test.

MQO – metodo dei minimi quadrati, EP – errore standard, IC – intervalli di confidenza, N – numero di soggetti nel campione "tutti i pazienti randomizzati secondo il trattamento assegnato" (popolazione ITT).

Alleviamento dei sintomi

Nello studio ETHOS, i punteggi medi iniziali di dispnea variavano tra 5,8 e 5,9 nei gruppi di trattamento. Nei pazienti trattati con il medicinale Trixeo Aerosphere è stata osservata una riduzione significativa della dispnea (misurata tramite l'Indice di Dispnea Transitorio [TDI] a 24 settimane) rispetto a DPI FORM/GLI (0,40 unità; IC 95%: 0,24; 0,55; p < 0,0001) e rispetto a DPI FORM/BUD (0,31 unità; IC 95%: 0,15; 0,46; p < 0,0001). Il miglioramento è stato mantenuto fino a 52 settimane. Nello studio KRONOS, i punteggi medi iniziali di dispnea variavano tra 6,3 e 6,5 nei gruppi di trattamento. Nei pazienti trattati con il medicinale Trixeo Aerosphere è stata osservata una riduzione significativa della dispnea a 24 settimane rispetto a TIO FORM/BUD (0,46 unità; IC 95%: 0,16; 0,77; p = 0,0031). Il miglioramento rispetto a DPI FORM/GLI e DPI FORM/BUD non ha raggiunto la significatività statistica.

Qualità della vita correlata alla salute

Nello studio ETHOS, nei pazienti trattati con il medicinale Trixeo Aerosphere è stato osservato un miglioramento significativo della salute correlata alla malattia (in base al punteggio totale del questionario dell'Ospedale di San Giorgio per pazienti con malattie respiratorie [SGRQ]) a 24 settimane rispetto a DPI FORM/GLI (miglioramento -1,62; IC 95%: -2,27; -0,97; p < 0,0001) e rispetto a DPI FORM/BUD (miglioramento -1,38; IC 95%: -2,02; -0,73; p < 0,0001). Il miglioramento è stato mantenuto fino a 52 settimane. Nello studio KRONOS, il miglioramento rispetto a DPI FORM/GLI, DPI FORM/BUD e TIO FORM/BUD non ha raggiunto la significatività statistica.

Frequenza di utilizzo del medicinale di soccorso

Nello studio ETHOS, nei pazienti trattati con il medicinale Trixeo Aerosphere è stata osservata una riduzione significativa della frequenza di utilizzo del medicinale di soccorso durante il trattamento a 24 settimane rispetto a DPI FORM/GLI (differenza tra i trattamenti: -0,51 inalazioni/giorno; IC 95%: -0,68; -0,34; p < 0,0001) e DPI FORM/BUD (differenza tra i trattamenti: -0,37 inalazioni/giorno; IC 95%: -0,54; -0,20; p < 0,0001). La riduzione è stata mantenuta fino a 52 settimane. Nello studio KRONOS, le differenze rispetto a DPI FORM/GLI, DPI FORM/BUD e TIO FORM/BUD non sono risultate statisticamente significative.

Farmacocinetica.

Dopo l'inalazione della combinazione di formoterolo, glicopirronio e budenoside, la farmacocinetica di ciascun componente era simile a quella osservata quando ciascuna sostanza attiva viene somministrata singolarmente.

Uso con camera di inalazione

Dopo l'applicazione del presente medicinale con la camera di inalazione Aerochamber Plus Flow-Vu in volontari sani, l'esposizione sistemica totale (misurata come AUC0-t) di budenoside e glicopirronio aumentava rispettivamente del 33% e del 55%, mentre l'esposizione di formoterolo rimaneva invariata.

Assorbimento

Budenoside

Dopo la somministrazione inalatoria del presente medicinale in pazienti con BPCO, la concentrazione massima (Cmax) di budenoside è stata osservata entro 20-40 minuti. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 1 giorno di somministrazione ripetuta del medicinale, con un'esposizione circa 1,3 volte superiore rispetto alla prima dose.

Glicopirronio

Dopo la somministrazione inalatoria del presente medicinale in pazienti con BPCO, la Cmax di glicopirronio è stata raggiunta in 6 minuti. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 3 giorni di somministrazione ripetuta del medicinale, con un'esposizione circa 1,8 volte superiore rispetto alla prima dose.

Formoterolo

Dopo la somministrazione inalatoria del presente medicinale in pazienti con BPCO, la Cmax di formoterolo è stata osservata entro 40-60 minuti. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di somministrazione ripetuta del medicinale, con un'esposizione circa 1,4 volte superiore rispetto alla prima dose.

Distribuzione

Budenoside

Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, il volume di distribuzione apparente calcolato a stato stazionario per il budenoside è di 1200 l. Il legame del budenoside alle proteine plasmatiche è di circa il 90%.

Glicopirronio

Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, il volume di distribuzione apparente calcolato a stato stazionario per il glicopirronio è di 5500 l. Nell'intervallo di concentrazione 2-500 nmol/l, il legame del glicopirronio alle proteine plasmatiche variava tra il 43% e il 54%.

Formoterolo

Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, il volume di distribuzione apparente calcolato a stato stazionario per il formoterolo è di 2400 l. Nell'intervallo di concentrazione 10-500 nmol/l, il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche variava tra il 46% e il 58%.

Biotrasformazione

Budenoside

Il budenoside subisce un'intensa biotrasformazione (circa il 90%) al primo passaggio epatico, con formazione di metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea. L'attività glucocorticosteroidea dei principali metaboliti, 6-β-idrossi-budenoside e 16-α-idrossi-prednisolone, è inferiore all'1% rispetto all'attività del budenoside.

Glicopirronio

Secondo dati della letteratura scientifica e studi in vitro con epatociti umani, il metabolismo gioca un ruolo minore nell'eliminazione totale del glicopirronio. È stato identificato che CYP2D6 è l'enzima predominante coinvolto nel metabolismo del glicopirronio.

Formoterolo

Il principale metabolismo del formoterolo avviene attraverso glucuronidazione diretta e O-demetilazione, seguita dalla coniugazione in metaboliti inattivi. I percorsi metabolici secondari includono deformilazione e coniugazione con solfati. È stato stabilito che CYP2D6 e CYP2C sono principalmente responsabili dell'O-demetilazione.

Eliminazione

Budenoside

Il budenoside viene eliminato tramite metabolismo, principalmente catalizzato dall'enzima CYP3A4. I metaboliti del budenoside vengono escreti nelle urine in forma libera o coniugata. Sono state riscontrate solo tracce di budenoside inalterato nelle urine. La semivita terminale efficace del budenoside, determinata tramite analisi farmacocinetica popolazionale, era di 5 ore.

Glicopirronio

Dopo somministrazione endovenosa di 0,2 mg di glicopirronio marcati con isotopo radioattivo, l'85% della dose è stato eliminato nelle urine entro 48 ore; una certa quantità di radioattività è stata anche eliminata attraverso la bile. La semivita terminale efficace del glicopirronio, determinata tramite analisi farmacocinetica popolazionale, era di 15 ore.

Formoterolo

L'eliminazione del formoterolo è stata studiata in sei soggetti sani dopo somministrazione orale e endovenosa concomitante di formoterolo marcato con isotopo radioattivo. In questo studio, il 62% della radioattività è stato eliminato nelle urine e il 24% nelle feci. La semivita terminale efficace del formoterolo, determinata tramite analisi farmacocinetica popolazionale, era di 10 ore.

Gruppi particolari di pazienti

Età, sesso, razza/etnia e peso corporeo

Non è necessaria alcuna correzione posologica a causa dell'assenza di effetto dell'età, del sesso o del peso corporeo sui parametri farmacocinetici di budenoside, glicopirronio e formoterolo. Non sono state osservate differenze significative nell'esposizione sistemica totale (AUC) di tutti i componenti del farmaco tra soggetti sani di origine giapponese, cinese ed europea/americana. Dati farmacocinetici insufficienti sono disponibili per altre etnie o razze.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici del presente medicinale in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, poiché il budenoside e il formoterolo sono eliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico, si può prevedere un aumento delle concentrazioni plasmatiche del medicinale in pazienti con cirrosi epatica grave. Il glicopirronio viene principalmente eliminato dal circolo sistemico attraverso escrezione renale, quindi non si prevede che l'insufficienza epatica influisca sulla sua esposizione sistemica.

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di budenoside, glicopirronio e formoterolo.

L'effetto dell'insufficienza renale sull'esposizione a budenoside, glicopirronio e formoterolo durante un periodo fino a 24 settimane è stato valutato tramite analisi farmacocinetica popolazionale. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) variava tra 31 e 192 ml/min, corrispondente a un intervallo che va dall'insufficienza renale moderata all'assenza totale di insufficienza renale. La modellizzazione dell'esposizione sistemica (AUC0-12) nei pazienti con BPCO e insufficienza renale moderata (eGFR 45 ml/min) indica un aumento approssimativo del 68% del livello di glicopirronio rispetto ai pazienti con BPCO e funzione renale normale (eGFR > 90 ml/min). È stato osservato che la funzione renale non influisce sull'esposizione a budenoside o formoterolo. Nei pazienti con BPCO con basso peso corporeo e con insufficienza renale moderata o grave, l'esposizione sistemica al glicopirronio può essere circa il doppio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trixeo Aerosphere è indicato come terapia di mantenimento negli adulti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) di grado moderato o grave che non rispondono adeguatamente alla terapia con una combinazione di corticosteroide inalatorio e agonista β2 a lunga durata d'azione oppure con una combinazione di agonista β2 a lunga durata d'azione e antagonista dei recettori muscarinici a lunga durata d'azione (per informazioni sull'effetto sul controllo dei sintomi e sulla prevenzione delle esacerbazioni, vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi clinici sull'interazione di questo medicinale con altri farmaci; tuttavia, la probabilità di interazioni metaboliche è considerata bassa sulla base di studi in vitro (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Il formoterolo non inibisce gli enzimi CYP450 a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Budenoside e glicopirronio non inibiscono né inducono gli enzimi CYP450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Il metabolismo del budenoside è mediato principalmente dall'enzima CYP3A4 (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Si prevede che l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A, come itraconazolo, chetoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV e medicinali contenenti cobicitastat, possa aumentare il rischio di reazioni avverse sistemiche; tale uso concomitante deve essere evitato, a meno che il beneficio non superi il rischio aumentato di reazioni avverse sistemiche da corticosteroidi. Se tuttavia si decide di utilizzare contemporaneamente questi farmaci, i pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse sistemiche da corticosteroidi. Questa osservazione ha un significato clinico limitato in caso di trattamento a breve termine (1-2 settimane).

Dati limitati riguardo alle interazioni sopra menzionate con l'uso di alte dosi di budenoside per via inalatoria indicano che è possibile un aumento significativo dei livelli plasmatici (in media 4 volte) quando itraconazolo alla dose di 200 mg una volta al giorno viene somministrato contemporaneamente a budenoside per via inalatoria (dose singola di 1000 mcg).

Poiché il glicopirronio è principalmente eliminato dai reni, è possibile un'interazione con farmaci che influenzano i meccanismi di escrezione renale. In vitro, il glicopirronio è substrato dei trasportatori renali OCT2 e MATE1/2K. Uno studio sull'effetto della cimetidina, inibitore marcato di OCT2 e MATE1, sulla distribuzione del glicopirronio inalatorio ha mostrato un lieve aumento dell'esposizione sistemica totale (AUC0-t) del 22% e una riduzione minima del 23% della clearance renale con la somministrazione concomitante di cimetidina.

Interazioni farmacodinamiche

Altri agenti antimuscarinici e simpaticomimetici

L'uso concomitante di questo medicinale con altri farmaci contenenti anticolinergici e/o agonisti β2 a lunga durata d'azione non è stato studiato e non è raccomandato, poiché potrebbe potenziare le note reazioni avverse associate agli antagonisti dei recettori muscarinici inalatori o agli agonisti β2 (vedere le sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Sovradosaggio»).

Quando vengono somministrati contemporaneamente altri farmaci β-adrenergici, possono verificarsi effetti potenzialmente additivi; pertanto, si raccomanda cautela nell'associazione di altri farmaci β-adrenergici con il formoterolo.

Iatrogena ipokaliemia

È possibile un'ipokaliemia iniziale, che può aggravarsi con l'uso concomitante di farmaci, inclusi derivati delle xantine, corticosteroidi e diuretici non risparmiatori di potassio (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»). L'ipokaliemia può aumentare la suscettibilità alle aritmie nei pazienti in trattamento con glicosidi digitalici.

Beta-bloccanti

I beta-bloccanti (inclusi i colliri) possono attenuare o antagonizzare l'effetto del formoterolo. L'uso concomitante di beta-bloccanti deve essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi i rischi potenziali. Se necessario l'uso di beta-bloccanti, si preferiscono agenti cardioselettivi.

Altre interazioni farmacodinamiche

L'uso concomitante di chinidina, disopiramide, procainamide, antistaminici, inibitori della monoaminoossidasi, antidepressivi triciclici e fenotiazine può prolungare l'intervallo QT e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono ridurre la tolleranza cardiaca agli agenti simpaticomimetici β2.

L'uso concomitante di inibitori della monoaminoossidasi, inclusi farmaci con proprietà simili come furazolidone e procarbazine, può indurre reazioni ipertensive.

Nei pazienti sottoposti ad anestesia concomitante con idrocarburi alogenati, esiste un rischio aumentato di aritmie.

Caratteristiche di impiego.

Questo medicinale non è destinato al trattamento di condizioni acute.

Questo medicinale non è indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo, ossia per il soccorso d’emergenza.

Broncospasmo paradossale

L’uso di formoterolo/glicopirronio/budesonide può causare un broncospasmo paradossale con comparsa improvvisa di respiro sibilante e dispnea dopo l’inalazione della dose; tale condizione può essere potenzialmente pericolosa per la vita. La terapia con questo medicinale deve essere interrotta immediatamente in caso di insorgenza di broncospasmo paradossale. Il paziente che sviluppa un broncospasmo paradossale deve essere sottoposto a visita medica e, se necessario, deve essere avviato a una terapia alternativa.

Peggioramento della malattia

Non è raccomandato interrompere bruscamente la terapia con questo medicinale. Se i pazienti ritengono che il trattamento non sia efficace, devono continuare la terapia rivolgendosi contemporaneamente al medico. Se il paziente deve utilizzare sempre più frequentemente un broncodilatatore per alleviare i sintomi, ciò indica un peggioramento della malattia di base e la necessità di rivedere il regime terapeutico. Un peggioramento improvviso e progressivo dei sintomi della BPCO può essere potenzialmente letale, pertanto il paziente deve essere sottoposto urgentemente a un esame medico.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Dopo l’assunzione di antagonisti dei recettori muscarinici e di simpaticomimetici, inclusi glicopirronio e formoterolo, possono manifestarsi effetti cardiovascolari come aritmie, ad esempio fibrillazione atriale e tachicardia. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative non controllate o gravi, come cardiopatia ischemica instabile, infarto miocardico acuto, cardiomiopatia, aritmie e insufficienza cardiaca grave.

Occorre inoltre prestare cautela nel trattare pazienti con noto o sospetto allungamento dell’intervallo QTc (QTc > 450 ms negli uomini o > 470 ms nelle donne), indipendentemente dal fatto che tale alterazione sia congenita o indotta da farmaci.

Effetti sistemici dei corticosteroidi

Effetti sistemici possono manifestarsi durante l’uso di qualsiasi corticosteroide inalatorio, specialmente a dosi elevate per un periodo prolungato. La probabilità di tali effetti è tuttavia molto minore con le formulazioni inalatorie rispetto a quelle orali. Tra gli effetti sistemici possibili figurano sindrome di Cushing, segni cushingoidei, soppressione della funzione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma. Si deve considerare il possibile effetto del medicinale sulla densità minerale ossea, specialmente nei pazienti che assumono il medicinale a dosi elevate per un periodo prolungato e che presentano fattori di rischio concomitanti per l’osteoporosi.

Disturbi della vista

Durante l’uso sistemico e locale di corticosteroidi sono stati riportati casi di disturbi visivi. Se un paziente manifesta sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, deve essere indirizzato a una visita oculistica per identificare la possibile causa, che potrebbe essere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia serosa centrale; tali disturbi visivi sono stati osservati dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Passaggio dalla terapia orale

Particolare attenzione è richiesta nel trattare pazienti che passano dalla terapia orale con corticosteroidi, poiché in essi può persistere per un lungo periodo il rischio di soppressione della funzione surrenalica. I pazienti che richiedono terapie con alte dosi di corticosteroidi o un trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori alla dose raccomandata più alta possono anch’essi appartenere al gruppo a rischio. In tali pazienti, in caso di forte stress, possono insorgere sintomi di insufficienza surrenalica. Durante periodi di stress o in previsione di interventi chirurgici programmati, si deve considerare la possibilità di un trattamento aggiuntivo con corticosteroidi sistemici.

Pneumonia nei pazienti con BPCO

Nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) trattati con corticosteroidi inalatori è stata osservata un’aumentata incidenza di casi di polmonite, inclusa polmonite che richiede ospedalizzazione. Esistono alcune evidenze di un maggiore rischio di polmonite con l’aumento della dose del corticosteroide, ma ciò non è stato definitivamente dimostrato in nessuno studio.

Per i corticosteroidi inalatori non esistono dati clinici conclusivi riguardo a differenze nella grandezza del rischio di sviluppare polmonite.

I medici devono prestare attenzione alla possibile insorgenza di polmonite nei pazienti con BPCO, poiché i segni clinici di questa infezione possono sovrapporsi ai sintomi di una riacutizzazione della BPCO.

I fattori di rischio per lo sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO includono il fumo, l’età avanzata, un basso indice di massa corporea (IMC) e una BPCO grave.

Ipotassiemia

Durante il trattamento con agonisti β2 è possibile lo sviluppo di ipotassiemia potenzialmente grave. Questa condizione può causare effetti indesiderati cardiovascolari. Particolare cautela è raccomandata nei pazienti con BPCO grave, poiché questo effetto può essere aggravato dall’ipossia. L’ipotassiemia può essere ulteriormente aggravata dall’uso contemporaneo di questo medicinale con altri farmaci che possono causare ipotassiemia, come derivati delle xantine, steroidi e diuretici (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Iperglicemia

L’inalazione di agonisti β2 a dosi elevate può causare un aumento della glicemia plasmatica. Pertanto, durante il trattamento, il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato secondo le raccomandazioni stabilite per i pazienti con diabete mellito.

Patologie concomitanti

Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con tireotossicosi.

Attività anticolinergica

A causa della sua attività anticolinergica, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con iperplasia prostatica sintomatica, ritenzione urinaria o glaucoma ad angolo chiuso. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso e sulla necessità di interrompere immediatamente l’uso di questo medicinale e di consultare un medico in caso di comparsa di tali segni o sintomi.

L’uso contemporaneo di questo medicinale con altri farmaci contenenti agenti anticolinergici non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale

Poiché il glicopirronio viene eliminato principalmente attraverso i reni, questo medicinale deve essere somministrato ai pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), compresi quelli con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico, solo se il beneficio atteso supera i potenziali rischi (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Questo medicinale deve essere somministrato ai pazienti con grave insufficienza epatica solo se il beneficio atteso supera i potenziali rischi (vedere sezione «Farmacocinetica»). Tali pazienti devono essere monitorati per possibili effetti indesiderati.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

I dati sull’uso di budesonide, glicopirronio e formoterolo in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

I dati sull’uso di budesonide inalatorio in oltre 2500 donne in gravidanza indicano l’assenza di un aumento del rischio teratogenico associato alla budesonide. Studi clinici con dose singola hanno mostrato che una quantità molto ridotta di glicopirronio attraversa la barriera placentare.

Non esistono esperienze o dati sulla sicurezza dell’uso del propellente norflurano (HFA 134a) durante la gravidanza o l’allattamento al seno. Tuttavia, studi sugli effetti di HFA 134a sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embrio-fetale negli animali non hanno evidenziato effetti indesiderati clinicamente significativi.

Studi di tossicità riproduttiva con questo medicinale negli animali non sono stati condotti. È stato dimostrato che la budesonide causa tossicità embrio-fetale nei ratti e nei conigli; tale effetto è tipico dei farmaci della classe dei glucocorticoidi. A dosi molto elevate/alti livelli di esposizione sistemica, il formoterolo ha causato aborti spontanei e riduzione del peso corporeo alla nascita e della sopravvivenza postnatale nei primi stadi, mentre il glicopirronio non ha avuto effetti significativi sulla funzione riproduttiva.

Questo medicinale deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento al seno

Uno studio clinico-farmacologico ha dimostrato che la budesonide è escreta nel latte materno. Tuttavia, non è stata rilevata nel plasma dei neonati. Sulla base dei parametri farmacocinetici, la concentrazione di budesonide nel plasma del neonato è inferiore allo 0,17% rispetto a quella nel plasma materno. Pertanto, non si prevedono effetti della budesonide nei neonati allattati da madri che ricevono dosi terapeutiche di questo medicinale. Non è noto se glicopirronio e formoterolo siano escreti nel latte materno. Esistono dati sull’escrezione di glicopirronio e formoterolo nel latte materno nei ratti.

Questo medicinale deve essere somministrato alle donne che allattano al seno solo se il beneficio atteso per la madre supera qualsiasi potenziale rischio per il bambino.

Fertilità

Studi nei ratti hanno mostrato un effetto negativo del formoterolo sulla fertilità solo a dosi superiori alle dosi massime nell’uomo. Budesonide e glicopirronio, singolarmente, non hanno mostrato effetti negativi sulla fertilità nei ratti. È improbabile che questo medicinale, somministrato alle dosi raccomandate, influenzi la fertilità nell’uomo.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale Trixeo Aerosphere non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, la vertigine è una reazione indesiderata non comune che deve essere tenuta in considerazione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosaggio

La dose raccomandata e massima è di due inalazioni due volte al giorno (due inalazioni al mattino e due inalazioni alla sera).

In caso di dimenticanza di una dose, questa deve essere assunta non appena possibile, mentre la dose successiva deve essere assunta all’orario abituale. Non assumere una dose aggiuntiva del medicinale per compensare la dose dimenticata.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica del dosaggio (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Questo medicinale può essere somministrato alla dose raccomandata ai pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Può essere somministrato alla dose raccomandata anche ai pazienti con insufficienza renale grave o in stadio terminale della malattia renale che richiedono dialisi, solo se il beneficio atteso supera i potenziali rischi (vedere i paragrafi «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Questo medicinale può essere somministrato alla dose raccomandata ai pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Può essere somministrato alla dose raccomandata anche ai pazienti con insufficienza epatica grave, solo se il beneficio atteso supera i potenziali rischi (vedere i paragrafi «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per uso inalatorio.

Indicazioni per l’uso

Per garantire una corretta somministrazione del medicinale Trixeo Aerosphere, il medico o un altro operatore sanitario devono mostrare al paziente come utilizzare correttamente l’inalatore; tale operatore deve inoltre verificare regolarmente che la tecnica di inalazione del paziente sia corretta. Si raccomanda al paziente di leggere attentamente il foglietto illustrativo e di seguire le istruzioni per l’uso riportate.

Nota: È importante informare il paziente:

• di non utilizzare l’inalatore se l’essiccante contenuto all’interno della bustina di alluminio si è disperso dalla sua confezione. Per ottenere i migliori risultati, prima dell’uso l’inalatore deve essere mantenuto a temperatura ambiente per un certo periodo di tempo.
• di preparare l’inalatore agitandolo e premendo quattro volte sulla bombola sotto pressione, dirigendo il getto nell’aria, prima del primo utilizzo, oppure due volte se l’inalatore non è stato utilizzato per più di sette giorni, dopo la pulizia settimanale o se l’inalatore è caduto a terra.
• di sciacquare la bocca con acqua dopo l’inalazione, al fine di ridurre al minimo il rischio di candidosi orofaringea. Non deglutire.

Durante l’inalazione del medicinale Trixeo Aerosphere, parte della sospensione viene espulsa dal contenitore aerosol. Quando il paziente inspira attraverso il boccaglio, premendo contemporaneamente sull’inalatore, la dose del medicinale viene trasportata con l’aria inspirata nelle vie respiratorie.

I pazienti che hanno difficoltà a coordinare la pressione sull’inalatore con l’inspirazione possono utilizzare il medicinale Trixeo Aerosphere con un distanziatore, al fine di garantire una corretta somministrazione del medicinale. Trixeo Aerosphere può essere utilizzato con dispositivi distanziatori, inclusi Aerochamber Plus Flow-Vu (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Leggere prima dell’uso dell’inalatore.

Leggere attentamente queste istruzioni.

Il vostro inalatore Trixeo Aerosphere (di seguito denominato inalatore) può essere diverso dagli inalatori precedentemente utilizzati.

Informazioni importanti

• Solo per uso inalatorio.
• Preparare l’inalatore prima del primo utilizzo.
• Pulire settimanalmente il dosatore giallo.
• Assumere 2 inalazioni del medicinale al mattino e 2 inalazioni alla sera.

Componenti dell’inalatore

Indicatore del numero di inalazioni

L'indicatore del numero di inalazioni sottrae 1 dose ogni volta che si nebulizza il medicinale.

Non tentare di eseguire un’inalazione quando l’indicatore si trova sullo 0, poiché non riceverai la dose completa.

Ordinare un nuovo inalatore

• Ordinare un nuovo inalatore quando l’indicatore del contatore dei dosaggi si trova nella zona gialla.

Smaltimento dell’inalatore

Smaltire l’inalatore seguendo le istruzioni locali se:

• l’indicatore del contatore dei dosaggi mostra 0

oppure

• dopo 3 mesi dal momento in cui l’inalatore è stato estratto dalla busta di alluminio.

Non riutilizzare e non utilizzare il contenitore del dosatore con altri inalatori.

Non perforare né gettare il contenitore sotto pressione nel fuoco o in un inceneritore.

PRIMA DELL’USO ̶ prima dell’uso iniziale l’inalatore deve essere attivato 4 volte

• Prima del primo utilizzo, attivare l’inalatore per garantire la corretta quantità di medicinale durante l’uso.

USO GIORNALIERO ̶ utilizzare il medicinale al mattino e alla sera.

• Dose giornaliera: 2 inalazioni al mattino e 2 inalazioni alla sera.
• Sciacquare la bocca con acqua dopo le 2 inalazioni per prevenire infezioni fungine.

RISCIACQUO SETTIMANALE — risciacquare il dosatore una volta alla settimana

• Risciacquare settimanalmente il dosatore giallo per evitare che il medicinale si accumuli e blocchi la fuoriuscita attraverso il boccaglio.
• Non bagnare il contenitore.
• Ripristinare nuovamente l'inalatore all'uso dopo il risciacquo.

Neonati. L'uso del medicinale Trixeo Aerosphere nei bambini (di età inferiore a 18 anni) per le indicazioni di BPCO non è previsto.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio del medicinale Trixeo Aerosphere può causare un'intensificazione dei segni e dei sintomi associati alle reazioni avverse ai farmaci anticolinergici e/o agonisti β2. I più comuni sono offuscamento della vista, secchezza della bocca, nausea, spasmo muscolare, tremore, cefalea, palpitazioni e ipertensione arteriosa sistolica. Con un uso prolungato in dosi eccessive, è possibile l'insorgenza di effetti sistemici dei glucocorticosteroidi.

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio con questo medicinale. In caso di sovradosaggio, al paziente deve essere somministrata una terapia di supporto con il dovuto monitoraggio, se necessario.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di questo medicinale è caratterizzato dagli effetti tipici dei corticosteroidi, degli agenti anticolinergici e degli agonisti β₂, poiché i singoli componenti di questo medicinale combinato appartengono a tali classi farmacologiche. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che hanno assunto questo medicinale sono state polmonite (4,6%), cefalea (2,7%) e infezione del tratto urinario (2,7%).

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

L'elenco delle reazioni avverse in forma di tabella si basa sull'esperienza d'uso di questo medicinale negli studi clinici e sull'esperienza d'uso dei suoi singoli componenti.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequenti (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Reazioni avverse classificate per frequenza e per classe di sistema d'organo (CSO)

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Pneumonia

KRONOS è uno studio della durata di 24 settimane che ha coinvolto 1896 pazienti con BPCO da moderata a molto grave (al momento dello screening il VEMS medio dopo somministrazione di broncodilatatore era il 50% del valore previsto, deviazione standard [DS] 14%), di cui il 26% aveva avuto esacerbazioni della BPCO nell'anno precedente l'inclusione nello studio. La frequenza di casi confermati di polmonite registrati entro 24 settimane è stata pari all'1,9% (12 pazienti) nel gruppo Trixeo Aerosphere (n = 639), all'1,6% (10 pazienti) nel gruppo dell'inhalatore dosato (DPI) di fumarato di formoterolo diidrato/glicopirronio (FORM/GLI) 5/7,2 mcg (n = 625), all'1,9% (6 pazienti) nel gruppo DPI di fumarato di formoterolo diidrato/budesonide (FORM/BUD) 5/160 mcg (n = 314) e all'1,3% (4 pazienti) nel gruppo del turbodispositivo inalatorio (TBH) di fumarato di formoterolo diidrato/budesonide (FORM/BUD) 6/200 mcg (n = 318). Nello studio KRONOS non sono stati osservati casi letali di polmonite durante il trattamento con Trixeo Aerosphere.

ETHOS è uno studio della durata di 52 settimane che ha coinvolto 8529 pazienti (nella popolazione di valutazione della sicurezza) con BPCO da moderata a molto grave o con esacerbazioni gravi nei precedenti 12 mesi (al momento dello screening il VEMS medio dopo somministrazione di broncodilatatore era il 43% del valore previsto, DS 10%). La frequenza di casi confermati di polmonite è stata pari al 4,2% (90 pazienti) nel gruppo Trixeo Aerosphere (n = 2144), al 3,5% (75 pazienti) nel gruppo DPI di fumarato di formoterolo diidrato/glicopirronio/budesonide (FORM/GLI/BUD) 5/7,2/80 mcg (n = 2124), al 2,3% (48 soggetti) nel gruppo DPI FORM/GLI 5/7,2 mcg (n = 2125) e al 4,5% (96 soggetti) nel gruppo DPI FORM/BUD 5/160 mcg (n = 2136). Nello studio ETHOS sono stati registrati cinque casi letali di polmonite durante il periodo di trattamento (due nel gruppo DPI FORM/GLI/BUD 5/7,2/80 mcg, tre nel gruppo DPI FORM/GLI e nessuno nel gruppo Trixeo Aerosphere).

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

24 mesi.

Utilizzare entro 3 mesi dall'apertura della busta in alluminio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Evitare l'esposizione a temperature superiori a 50 °C. Non perforare il contenitore pressurizzato con oggetti appuntiti.

Conservare in un luogo asciutto.

Confezionamento.

1 contenitore pressurizzato da 120 inalazioni in una busta laminata in alluminio contenente un sachet disidratante; 1 busta in una confezione di cartone con etichettatura in lingua ucraina.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca Dunkerque Production / AstraZeneca Dunkerque Production.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

224 avenue de la Dordogne, Dunkerque, 59640, Francia / 224 avenue de la Dordogne, Dunkerque, 59640, France.