Тобралекс

ТОБРАДЕКСÒ
(TOBRADEXÒ)

Состав:

действующие вещества: тобрамицин, дексаметазон;

1 г мази содержит тобрамицина 3 мг и дексаметазона 1 мг;

вспомогательные вещества: хлорбутанол безводный, масло минеральное, парафин белый мягкий.

Лекарственная форма. Мазь глазная.

Основные физико-химические свойства: однородная мазь от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовоспалительные и противомикробные средства в комбинации. Кортикостероиды и противомикробные средства в комбинации. Код АТХ S01C A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексаметазон

Эффективность кортикостероидов для лечения воспалительных состояний глаза хорошо известна. Кортикостероиды оказывают противовоспалительное действие за счёт подавления адгезии молекул к эндотелиальным клеткам сосудов, циклооксигеназы I или II и выделения цитокинов. В результате снижается образование медиаторов воспаления и подавляется адгезия циркулирующих лейкоцитов к сосудистому эндотелию, что предотвращает их проникновение в воспалённые ткани глаза. Дексаметазон оказывает выраженное противовоспалительное действие с уменьшенной минералокортикоидной активностью по сравнению с некоторыми другими стероидами и является одним из наиболее сильнодействующих противовоспалительных средств.

Тобрамицин

Тобрамицин — высокоактивный быстродействующий бактерицидный антибиотик группы аминогликозидов, действующий как на грамположительные, так и на грамотрицательные микроорганизмы. Его механизм действия связан с подавлением комплекса полипептидов и синтеза в рибосомах бактериальных клеток.

В целом действие тобрамицина описано in vitro путём определения минимальной подавляющей концентрации (МПК), определяющей активность антибиотика против каждого вида бактерий. Поскольку МПК тобрамицина очень низка против большинства глазных патогенных организмов, он считается антибиотиком широкого спектра действия. Были определены критические значения МПК, определяющие чувствительность или резистентность бактериальной культуры к определённому антибиотику. Существующее критическое значение МПК для тобрамицина в отношении соответствующих видов бактерий учитывает врождённую чувствительность видов, а также максимальную концентрацию и фармакокинетические значения зависимости время/концентрация, измеренные в сыворотке крови после перорального применения. Определение этих критических значений, разделяющих микроорганизмы на чувствительные и резистентные, использовалось для определения клинической эффективности антибиотиков, применяемых системно. Однако при местном применении антибиотика в высоких концентрациях непосредственно в очаг инфекции определение критических значений не проводилось. Большинство микроорганизмов, которые можно было бы классифицировать как устойчивые по критическим значениям при системном применении, на самом деле хорошо реагируют на местное лечение. С целью профилактики существует возможность приостановить развитие таких микроорганизмов, которые вызывают инфекцию.

В ходе клинических исследований раствор тобрамицина, применяемый местно, оказался эффективным против многих существующих штаммов патогенных для глаз микроорганизмов у пациентов, участвовавших в исследованиях. Считается, что некоторые из этих патогенных для глаз микроорганизмов являются устойчивыми, основываясь на определении критических значений при системном применении. В ходе клинических исследований было показано, что тобрамицин эффективен для лечения поверхностных инфекций глаза, вызванных нижеперечисленными патогенными микроорганизмами.

Грамположительные бактерии:

Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину или резистентные*)

Staphylococcus epidermidis (чувствительные к метициллину или резистентные*)

Другие коагулазо-негативные виды Staphylococcus

Streptococcus pneumoniaе (чувствительные к пенициллину или резистентные*)

Другие виды Streptococcus.

* Фенотип резистентности бета-лактамов (т.е. метициллина, пенициллина) не связан с фенотипом резистентности аминогликозидов, и оба не связаны с вирулентностью и фенотипами патогенных организмов. Установлено, что многие стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы к тобрамицину (и к другим аминогликозидным антибиотикам). Однако эти устойчивые стафилококковые культуры (определённые критическими значениями МПК) обычно хорошо реагируют на лечение тобрамицином, применяемым местно.

Грамотрицательные бактерии:

Acinetobacter spp.

Citrobacter spp.

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella pneumoniae

Moraxella spp.

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens.

Исследования чувствительности бактерий показали, что в некоторых случаях микроорганизмы, устойчивые к гентамицину, остаются чувствительными к тобрамицину. У значительной части микрофлоры резистентность к тобрамицину ещё не сформировалась, однако бактериальная резистентность может развиться при длительном применении.

Возможна перекрёстная чувствительность к другим антибиотикам группы аминогликозидов; в случае возникновения повышенной чувствительности при применении препарата следует прекратить его применение и провести соответствующее лечение.

Фармакокинетика.

Дексаметазон

Клинические фармакокинетические исследования глазной мази ТОБРАДЕКС® не проводились. Однако исследования, проведённые с глазными каплями ТОБРАДЕКС®, показали, что системное воздействие дексаметазона после местного офтальмологического применения низкое. Уровни пиковых концентраций в плазме крови колеблются от 220 до 888 пг/мл (в среднем 555 ± 217 пг/мл) после закапывания одной капли препарата ТОБРАДЕКС® в каждое глазо 4 раза в сутки в течение двух дней подряд.

Дексаметазон выводится из организма путём метаболизма. Примерно 60 % дозы выводится с мочой в виде 6-β-гидроксидексаметазона. Неизменённый дексаметазон в моче не обнаружен. Период полувыведения из плазмы относительно короткий — 3–4 часа. Дексаметазон примерно на 77–84 % связывается с альбумином сыворотки крови. Клиренс колеблется от 0,111 до 0,225 л/ч/кг, а объём распределения — от 0,576 до 1,15 л/кг. Биодоступность при пероральном применении составляет приблизительно 70 %.

Тобрамицин

Клинические фармакокинетические исследования глазной мази ТОБРАДЕКС® не проводились. Однако исследования, проведённые с глазными каплями ТОБРАДЕКС®, показали, что системное воздействие тобрамицина после местного офтальмологического применения низкое. Уровни концентрации тобрамицина в плазме крови не поддавались количественному определению у 9 из 12 пациентов, применявших глазные капли ТОБРАДЕКС® по одной капле в каждое глазо 4 раза в сутки в течение двух дней подряд. Наибольший измеренный уровень составил 0,25 мкг/мл, что в 8 раз ниже, чем концентрация 2 мкг/мл, которая, как известно, находится ниже границы риска развития нефротоксичности.

Тобрамицин активно и обширно экскретируется с мочой путём клубочковой фильтрации главным образом в неизменённом виде. Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 2 часа с клиренсом 0,04 л/ч/кг и объёмом распределения 0,26 л/кг. Связывание белка плазмы с тобрамицином незначительное — менее 10 %. Биодоступность при пероральном применении тобрамицина низкая (< 1 %).

Доклинические данные безопасности

Данные о безопасности

Данные о системной токсичности активных веществ хорошо изучены. Системное воздействие тобрамицина при токсических дозах, значительно превышающих дозу при местном применении в глазо, может быть связано с нефротоксичностью и ототоксичностью. Системное воздействие дексаметазона может быть связано с эффектами, связанными с глюкокортикостероидным дисбалансом. Исследования токсичности повторных доз глазных капель ТОБРАДЕКС® у кроликов выявили системные эффекты, связанные с кортикостероидами, но даже при дозах, значительно превышающих дозу для человека, это проявление имеет незначительную клиническую значимость. При применении ТОБРАДЕКСа® в рекомендованных дозах возникновение этих эффектов маловероятно.

Мутагенность

Исследования in vitro и in vivo каждого из действующих веществ не выявили мутагенного действия.

Тератогенность

Тобрамицин проникает через плаценту в кровообращение плода и околоплодные воды. Исследования на животных при системном применении беременным животным высоких доз тобрамицина во время органогенеза выявили почечную токсичность и ототоксичность плода. Другие исследования, проведённые на крысах и кроликах с применением тобрамицина в дозах более 100 мг/кг/сут при парентеральном введении (>400 раз выше максимальной клинической дозы), не выявили случаев нарушения фертильности или вредного воздействия на плод.

Установлено, что в ходе исследований на животных кортикостероиды оказывали тератогенное действие. Применение в глазо 0,1 % дексаметазона беременным кроликам привело к увеличению случаев нарушения развития плода и задержки внутриутробного развития. Задержка развития плода и увеличение случаев смертности наблюдались у крыс при длительной терапии дексаметазоном.

ТОБРАДЕКС® следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза от применения препарата превышает потенциальный риск для плода.

Не проводилось никаких исследований для оценки канцерогенного действия ТОБРАДЕКСа®.

Клинические характеристики.

Показания.

Воспаление глаз у пациентов, чувствительных к стероидам, при которых показано применение кортикостероидов и существует поверхностная бактериальная инфекция или риск развития бактериальной инфекции глаза. Эти воспалительные процессы могут возникнуть после хирургического вмешательства (удаления катаракты) или могут быть вызваны инфекцией, попаданием в глаз постороннего тела или травмой глаза.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому компоненту лекарственного средства.
• Повышенная чувствительность к аминогликозидам.
• Кератит, вызванный вирусом herpes simplex.
• Коровья оспа, ветряная оспа и другие вирусные инфекции роговицы и конъюнктивы.
• Грибковые заболевания структур глаза или необработанные паразитарные инфекции глаза.
• Микобактериальные инфекции глаза.
• Инфекции или травмы, ограниченные поверхностным эпителием роговицы.
• ТОБРАДЕКС® не следует применять после удаления без осложнений инородного тела с роговицы глаза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное назначение стероидов для местного применения и НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) для местного применения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран роговицы. Совместное и/или последовательное применение антибиотиков группы аминогликозидов (таких как тобрамицин) и других системных пероральных или лекарственных средств для местного применения, имеющих токсическое (вредное) воздействие на нервную систему, органы слуха или почки, может привести к аддитивной токсичности, поэтому, если возможно, следует избегать такого применения.

У пациентов, получавших ритонавир, концентрация дексаметазона в плазме может повыситься (см. раздел «Особенности применения»).

Если местно применяется более одного офтальмологического средства, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Ингибиторы CYP3A4 (включая ритонавир и кобицстат) могут уменьшить клиренс дексаметазона, что приведёт к более тяжёлым нежелательным явлениям и подавлению функции коры надпочечников с синдромом Кушинга. Такого сочетания следует избегать, если польза не превышает повышенный риск системных побочных эффектов кортикостероидов, и в этом случае следует контролировать системные нежелательные эффекты кортикостероидов у пациентов.

Особенности применения.

Только для офтальмологического применения.

• У некоторых пациентов возможна повышенная чувствительность к аминогликозидам, применяемым местно. Тяжесть реакций повышенной чувствительности может варьироваться от локальных эффектов до генерализованных реакций, таких как эритема, зуд, крапивница, кожные высыпания, анафилаксия, анафилактоидные реакции или буллёзные реакции. В случае возникновения реакции повышенной чувствительности следует прекратить применение препарата.

• Возможно возникновение перекрёстной повышенной чувствительности к другим аминогликозидам. Следует рассмотреть вероятность того, что пациенты с повышенной чувствительностью к тобрамицину при местном применении могут также быть чувствительны и к другим аминогликозидам, назначаемым местно или системно.

• Сообщалось о серьёзных побочных реакциях, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность, у пациентов, получавших системную терапию аминогликозидами. При одновременном применении с системными аминогликозидами следует быть осторожным.
• Необходимо быть осторожными при назначении препарата Тобрадекс пациентам с известными подозрениями на нервно-мышечные расстройства, такие как миастения или болезнь Паркинсона. Аминогликозиды могут усиливать слабость мышц вследствие потенциального воздействия на нервно-мышечную функцию.
• Длительное лечение кортикостероидами для местного офтальмологического применения может привести к глазной гипертензии и/или глаукоме с повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и поля зрения, а также к образованию субкапсулярной катаракты задней камеры глаза. У пациентов, которым терапию кортикостероидами применяют в глазо длительно, необходимо регулярно и многократно контролировать внутриглазное давление. Особенно это важно для детей от 6 лет, поскольку риск возникновения повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, может быть выше у детей и проявиться раньше, чем у взрослых.

• Риск возникновения повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, и/или риска образования катаракты, обусловленного применением кортикостероидов, увеличивается у предрасположенных пациентов (например, у больных сахарным диабетом).
• При системном и местном применении кортикостероидов возможны расстройства зрения. Если у пациента наблюдаются такие симптомы, как нечёткость зрения или другие нарушения зрения, его следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин, включая катаракту, глаукому или такие редкие заболевания, как центральная серозная хориоретинопатия, которые наблюдались после применения системных и местных кортикостероидов.

• Синдром Кушинга и/или подавление функции надпочечников, связанные с системной абсорбцией офтальмологического дексаметазона, могут возникнуть после интенсивной или длительной непрерывной терапии у предрасположенных пациентов, включая детей и пациентов, получавших ингибиторы CYP3A4 (включая ритонавир и кобицстат). В этих случаях лечение следует прекращать постепенно.

• Кортикостероиды могут уменьшать резистентность к бактериальной, вирусной, грибковой или паразитарной инфекции и мешать выявлению таких инфекций, маскируя клинические признаки инфекции.
• При стойком образовании язв роговицы следует учитывать возможность грибковой инфекции. В случае возникновения грибковой инфекции терапию кортикостероидами следует прекратить.
• Длительное применение антибиотиков, таких как тобрамицин, может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. При возникновении суперинфекции необходимо начать соответствующую терапию.
• Кортикостероиды для офтальмологического применения могут замедлять заживление ран роговицы. Также известно, что НПВП для местного применения замедляют или задерживают заживление ран. Одновременное назначение НПВП для местного применения и стероидов для местного применения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• При наличии заболеваний, приводящих к истончению роговицы или склеры, местное применение стероидов может привести к перфорации.
• Не рекомендуется носить контактные линзы во время лечения воспаления или инфекции глаза.
• Лекарственное средство можно применять детям с 2 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

Исследований, целью которых была оценка эффекта тобрамицина и дексаметазона на репродуктивную функцию человека или животных, не проводилось. Клинические данные для оценки эффекта дексаметазона на мужскую или женскую репродуктивную функцию ограничены. При применении дексаметазона у крыс, сенсибилизированных к хорионическому гонадотропину, не было отмечено нежелательных явлений со стороны репродуктивной системы.

Беременность

Данные о применении тобрамицина или дексаметазона беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено. После внутривенного введения беременным женщинам тобрамицин проникает через плаценту плода. При воздействии in utero тобрамицин не вызывает ототоксичности. Длительное или повторное применение кортикостероидов во время беременности ассоциируется с повышенным риском задержки внутриутробного развития. Следует внимательно следить за появлением признаков гипоадренализма у новорождённых, чьи матери получали высокие дозы кортикостероидов во время беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность после местного применения дексаметазона и системного применения дексаметазона и тобрамицина.

Не рекомендуется применение препарата ТОБРАДЕКС® во время беременности.

Кормление грудью

После системного применения тобрамицин попадает в грудное молоко. Данные о попадании дексаметазона в грудное молоко отсутствуют. Неизвестно, попадают ли тобрамицин и дексаметазон в грудное молоко при местном офтальмологическом применении. Маловероятно, что после местного применения лекарственного средства тобрамицин и дексаметазон будут обнаруживаться в грудном молоке или будут вызывать клинические эффекты у новорождённых. Нельзя исключить риск для ребёнка, которого кормят грудью.

Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения с учётом пользы от кормления грудью для ребёнка и пользы от терапии для женщины.

Поскольку многие лекарственные средства попадают в грудное молоко, следует рассмотреть возможность временного прекращения кормления грудью на время применения ТОБРАДЕКСа®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ТОБРАДЕКС®, мазь глазная, не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Временное помутнение зрения или другие нарушения зрения могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Если помутнение зрения возникает при применении, пациенту необходимо подождать, пока зрение прояснится, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для офтальмологического применения.

Применение взрослым, включая пациентов пожилого возраста, и детям в возрасте от 12 до 18 лет.

Небольшое количество мази (полоска длиной приблизительно 1,5 см) следует вводить в конъюнктивальный мешок(-ки) поражённого глаза (глаз) до 3 или 4 раз в сутки. Частоту применения препарата следует постепенно уменьшать при улучшении клинических признаков. Следует быть внимательным и не прекращать терапию преждевременно.

Глазную мазь можно применять на ночь в сочетании с применением глазных капель ТОБРАДЕКС® в течение дня.

После применения мази рекомендуется осторожно закрыть веки. Это снижает системную абсорбцию препарата, введённого в глазо, что уменьшает вероятность возникновения системных побочных эффектов.

Рекомендуется постоянно контролировать внутриглазное давление.

Применение детям.

Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте от 2 лет, которым применяли препарат в течение 7 дней для лечения поверхностных воспалений глаза бактериального происхождения.

Возможно применение детям, которым необходимо провести хирургическое вмешательство с удалением катаракты.

Применение при нарушениях функции печени и почек

ТОБРАДЕКС® не изучался для этой категории пациентов. Однако из-за низкой системной абсорбции тобрамицина и дексаметазона после местного применения препарата необходимость в коррекции дозы отсутствует.

Способ применения

Чтобы предотвратить загрязнение наконечника и содержимого тюбика, необходимо соблюдать осторожность и не касаться век, прилегающих областей или других поверхностей наконечником тюбика.

Хранить тюбик плотно закрытым.

Дети

Безопасность и эффективность применения детям в возрасте до 2 лет не установлены.

Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте от 2 лет.

ТОБРАДЕКС® можно применять детям в возрасте от 2 лет.

Передозировка.

С учётом характеристик данного препарата, предназначенного для местного применения, не ожидается какого-либо токсического эффекта как при его применении в офтальмологии в рекомендованных дозах, так и при случайном проглатывании содержимого тюбика. В случае передозировки препарата ТОБРАДЕКС® при местном применении промыть избыток препарата из глаза (глаз) тёплой водой.

Возможные клинические признаки и симптомы передозировки препарата (точечный кератит, эритема, повышенное слезотечение, отёк и зуд век) могут быть схожи с побочными эффектами, наблюдавшимися у некоторых пациентов.

Побочные реакции.

В ходе проведения клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были боль в глазах, повышенное внутриглазное давление, раздражение глаз и зуд глаз, возникавшие менее чем у 1 % пациентов.

При проведении клинических исследований с глазной мазью ТОБРАДЕКС® были получены сообщения о нижеперечисленных побочных реакциях, которые оценивались по следующей частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); единично (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); отдельные случаи (< 1/10 000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Таблица 1

По результатам постмаркетинговых исследований были выявлены нижеперечисленные побочные реакции.

На основании представленных данных невозможно рассчитать частоту их возникновения.

Таблица 2

Описание некоторых побочных реакций

Длительное применение кортикостероидов местно в глаз может привести к повышению внутриглазного давления с последующим повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и нарушением поля зрения, а также к образованию задней субкапсулярной катаракты и замедлению заживления ран (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку препарат содержит кортикостероид, при наличии заболеваний, приводящих к истончению роговицы или склеры, повышается риск перфорации, особенно после длительного применения (см. раздел «Особенности применения»).

Возможное развитие вторичных инфекций после применения комбинаций, содержащих кортикостероиды и антимикробные вещества. Грибковые инфекции роговицы особенно активно развиваются при длительном применении стероидов (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов, которым проводили системную терапию с применением тобрамицина, возникали серьезные побочные реакции, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность.

Некоторые побочные реакции, такие как абразия роговицы, ухудшение зрения, отек конъюнктивы, нарушения со стороны век, выделения из глаз, зуд век, крапивница, дерматит, мадароз, лейкодерма, сухость кожи, наблюдались во время терапии тобрамицином.

Побочные реакции, такие как кератоконъюнктивит, окрашивание роговицы, светобоязнь, образование чешуек по краям век, снижение остроты зрения, эрозия роговицы, птоз век, наблюдались во время терапии дексаметазоном.

У некоторых пациентов возможна реакция повышенной чувствительности к аминогликозидам при местном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года. Срок хранения после первого вскрытия тюбика — 1 месяц.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

Храните в местах, недоступных для детей. Держите тюбик плотно закрытым.

Упаковка.

По 3,5 г в тюбике; по 1 тюбику в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рийксвег 14, Пуурс-Синт-Амандс, 2870, Бельгия/ Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.