Tobradex®

TOBRADEXÒ

Composición:

Sustancias activas: tobramicina, dexametasona;

1 g de pomada contiene 3 mg de tobramicina y 1 mg de dexametasona;

Sustancias auxiliares: clorobutanol anhidro, aceite mineral, parafina blanca blanda.

Forma farmacéutica. Pomada oftálmica.

Principales propiedades físico-químicas: pomada homogénea de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiinflamatorios y antimicrobianos en combinación. Corticosteroides y agentes antimicrobianos en combinación. Código ATC S01CA01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Dexametasona

La eficacia de los corticosteroides para el tratamiento de estados inflamatorios oculares es bien conocida. Los corticosteroides ejercen su efecto antiinflamatorio mediante la inhibición de la adhesión de moléculas a las células endoteliales vasculares, de la ciclooxigenasa I o II y de la liberación de citoquinas. Como resultado, se reduce la formación de mediadores inflamatorios y se inhibe la adhesión de leucocitos circulantes al endotelio vascular, previniendo su penetración en los tejidos oculares inflamados. La dexametasona ejerce un marcado efecto antiinflamatorio con una actividad mineralocorticoide reducida en comparación con otros esteroides, siendo uno de los agentes antiinflamatorios más potentes.

Tobramicina

La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido bactericida de alta actividad y acción rápida, activo frente a microorganismos grampositivos y gramnegativos. Su mecanismo de acción se relaciona con la inhibición del complejo de polipéptidos y la síntesis en los ribosomas de las células bacterianas.

En general, la actividad de la tobramicina se describe in vitro mediante la determinación de la concentración mínima inhibitoria (CMI), que define la actividad del antibiótico frente a cada especie bacteriana. Debido a que la CMI de la tobramicina es muy baja frente a la mayoría de los patógenos oculares, se considera un antibiótico de amplio espectro. Se han establecido valores críticos de CMI que definen la sensibilidad o resistencia de una cepa bacteriana a un antibiótico específico. El valor crítico actual de CMI para la tobramicina frente a especies bacterianas relevantes considera la sensibilidad intrínseca de las especies, así como la concentración máxima y los parámetros farmacocinéticos dependientes del tiempo/concentración medidos en suero tras administración oral. La determinación de estos valores críticos, que clasifican a los microorganismos en sensibles y resistentes, se ha utilizado para evaluar la eficacia clínica de antibióticos administrados por vía sistémica. Sin embargo, no se han realizado estudios sobre valores críticos para la administración tópica del antibiótico en altas concentraciones directamente en el sitio de infección. La mayoría de los microorganismos que podrían clasificarse como resistentes según los valores críticos en la administración sistémica responden bien al tratamiento tópico. Con el fin de prevenir, existe la posibilidad de detener el desarrollo de microorganismos que causan infección.

En estudios clínicos, la solución de tobramicina aplicada tópicamente demostró ser eficaz frente a numerosas cepas patógenas oculares presentes en pacientes incluidos en los estudios. Algunos de estos microorganismos patógenos oculares se consideran resistentes según los valores críticos establecidos para la administración sistémica. En estudios clínicos se ha demostrado que la tobramicina es eficaz en el tratamiento de infecciones oculares superficiales causadas por los siguientes microorganismos patógenos:

Bacterias grampositivas:

Staphylococcus aureus (sensibles o resistentes a meticilina*)

Staphylococcus epidermidis (sensibles o resistentes a meticilina*)

Otras especies de Staphylococcus coagulasa negativas

Streptococcus pneumoniae (sensibles o resistentes a penicilina*)

Otras especies de Streptococcus.

* El fenotipo de resistencia a los betalactámicos (es decir, meticilina, penicilina) no está relacionado con el fenotipo de resistencia a los aminoglucósidos, y ninguno de ellos está relacionado con la virulencia ni con los fenotipos de patógenos. Se ha observado que muchas cepas de estafilococos resistentes a meticilina también son resistentes a la tobramicina (y a otros antibióticos aminoglucósidos). Sin embargo, estas cepas estafilocócicas resistentes (definidas por valores críticos de CMI) generalmente responden bien al tratamiento con tobramicina aplicada tópicamente.

Bacterias gramnegativas:

Acinetobacter spp.

Citrobacter spp.

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella pneumoniae

Moraxella spp.

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens.

Estudios de sensibilidad bacteriana han demostrado que, en algunos casos, microorganismos resistentes a la gentamicina permanecen sensibles a la tobramicina. Una gran parte de la microflora aún no ha desarrollado resistencia a la tobramicina, aunque puede desarrollarse resistencia bacteriana con el uso prolongado.

Puede ocurrir sensibilidad cruzada con otros antibióticos del grupo de los aminoglucósidos; si aparece hipersensibilidad durante el tratamiento, se debe suspender el medicamento y aplicar el tratamiento adecuado.

Farmacocinética.

Dexametasona

No se han realizado estudios clínicos farmacocinéticos con la pomada oftálmica TOBRADEX®. Sin embargo, estudios con las gotas oftálmicas TOBRADEX® mostraron que el impacto sistémico de la dexametasona tras la administración oftálmica tópica es bajo. Los niveles máximos en plasma oscilan entre 220 y 888 pg/ml (promedio 555 ± 217 pg/ml) tras instilar una gota del medicamento TOBRADEX® en cada ojo cuatro veces al día durante dos días consecutivos.

La dexametasona se elimina del organismo mediante metabolismo. Aproximadamente el 60 % de la dosis se excreta en la orina como 6-β-hidroxidexametasona. No se detectó dexametasona inalterada en la orina. El periodo de semivida en plasma es relativamente corto: 3-4 horas. La dexametasona se une aproximadamente en un 77-84 % a la albúmina del suero sanguíneo. El aclaramiento oscila entre 0,111 y 0,225 l/h/kg y el volumen de distribución entre 0,576 y 1,15 l/kg. La biodisponibilidad tras la administración oral es aproximadamente del 70 %.

Tobramicina

No se han realizado estudios clínicos farmacocinéticos con la pomada oftálmica TOBRADEX®. Sin embargo, estudios con las gotas oftálmicas TOBRADEX® mostraron que el impacto sistémico de la tobramicina tras la administración oftálmica tópica es bajo. Los niveles de concentración de tobramicina en plasma no pudieron cuantificarse en 9 de 12 pacientes que usaron las gotas oftálmicas TOBRADEX® (una gota en cada ojo cuatro veces al día durante dos días consecutivos). El nivel medido más alto fue de 0,25 µg/ml, ocho veces menor que la concentración de 2 µg/ml, que se sabe está por debajo del umbral de riesgo de nefrotoxicidad.

La tobramicina se excreta activa y extensamente en la orina mediante filtración glomerular, principalmente sin cambios. El periodo de semivida en plasma es de aproximadamente 2 horas, con un aclaramiento de 0,04 l/h/kg y un volumen de distribución de 0,26 l/kg. La unión del tobramicina a las proteínas plasmáticas es insignificante: menos del 10 %. La biodisponibilidad tras la administración oral de tobramicina es baja (< 1 %).

Datos preclínicos de seguridad

Datos de seguridad

Los datos sobre la toxicidad sistémica de las sustancias activas están bien estudiados. El impacto sistémico de la tobramicina a dosis tóxicas, mucho mayores que la dosis con uso tópico ocular, puede estar asociado con nefrotoxicidad y ototoxicidad. El impacto sistémico de la dexametasona puede estar relacionado con efectos derivados del desequilibrio de glucocorticosteroides. Estudios de toxicidad con dosis repetidas de las gotas oftálmicas TOBRADEX® en conejos revelaron efectos sistémicos relacionados con corticosteroides, pero incluso a dosis considerablemente superiores a la dosis humana, este efecto tiene una relevancia clínica mínima. Es improbable que ocurran estos efectos con el uso de TOBRADEX® en las dosis recomendadas.

Mutagenicidad

Los estudios in vitro e in vivo con cada sustancia activa no mostraron efectos mutagénicos.

Teratogenicidad

La tobramicina atraviesa la placenta hacia la circulación fetal y el líquido amniótico. Estudios en animales con administración sistémica de altas dosis de tobramicina a animales gestantes durante la organogénesis mostraron toxicidad renal y ototoxicidad fetal. Otros estudios en ratas y conejos con tobramicina a dosis superiores a 100 mg/kg/día por vía parenteral (>400 veces la dosis clínica máxima) no mostraron alteraciones en la fertilidad ni efectos adversos sobre el feto.

Se ha demostrado que los corticosteroides tienen efectos teratogénicos en estudios en animales. La administración oftálmica de dexametasona al 0,1 % a conejas gestantes provocó un aumento de malformaciones fetales y retraso del desarrollo intrauterino. Se observó retraso del desarrollo fetal y aumento de mortalidad en ratas con terapia prolongada con dexametasona.

TOBRADEX® debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No se han realizado estudios para evaluar el posible efecto carcinogénico de TOBRADEX®.

Características clínicas.

Indicaciones.

Inflamación ocular en pacientes sensibles a esteroides, cuando está indicado el uso de corticosteroides y existe infección bacteriana superficial u riesgo de infección bacteriana ocular. Estos procesos inflamatorios pueden ocurrir tras intervenciones quirúrgicas (extracción de catarata) o pueden ser causados por infección, cuerpo extraño en el ojo o traumatismo ocular.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquier componente del medicamento.
• Hipersensibilidad a los aminoglucósidos.
• Ceratitis causada por el virus herpes simplex.
• Vacuna, varicela y otras infecciones virales de la córnea y conjuntiva.
• Enfermedades fúngicas de las estructuras oculares o infecciones parasitarias oculares no tratadas.
• Infecciones micobacterianas del ojo.
• Infecciones o traumatismos limitados al epitelio superficial de la córnea.
• TOBRADEX® no debe usarse tras la extracción sin complicaciones de cuerpo extraño de la córnea ocular.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante de esteroides para uso tópico y AINE (agentes antiinflamatorios no esteroideos) para uso tópico puede aumentar el riesgo de complicaciones en la cicatrización de heridas corneales. La administración concomitante y/o secuencial de antibióticos aminoglucósidos (como la tobramicina) y otros medicamentos sistémicos orales o tópicos con efecto tóxico (dañino) sobre el sistema nervioso, órganos auditivos o riñones puede provocar toxicidad aditiva; por tanto, si es posible, debe evitarse esta combinación.

En pacientes que reciben ritonavir, la concentración plasmática de dexametasona puede aumentar (ver sección «Precauciones de uso»).

Si se aplican más de un agente oftálmico tópico, el intervalo entre aplicaciones debe ser de al menos 5 minutos. Las pomadas oftálmicas deben aplicarse al final.

Los inhibidores de CYP3A4 (incluyendo ritonavir y cobicistat) pueden reducir el aclaramiento de dexametasona, lo que puede provocar efectos adversos más graves y supresión de la función suprarrenal con síndrome de Cushing. Esta combinación debe evitarse si el beneficio no supera el riesgo aumentado de efectos adversos sistémicos de los corticosteroides, y en tal caso deben vigilarse los efectos adversos sistémicos de los corticosteroides.

Precauciones de uso.

Solo para uso oftálmico.

• En algunos pacientes puede ocurrir hipersensibilidad a los aminoglucósidos aplicados tópicamente. La gravedad de las reacciones de hipersensibilidad puede variar desde efectos locales hasta reacciones generalizadas, como eritema, prurito, urticaria, erupciones cutáneas, anafilaxia, reacciones anafilactoides o reacciones ampollares. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad, debe suspenderse el medicamento.

• Puede ocurrir hipersensibilidad cruzada con otros aminoglucósidos. Debe considerarse la posibilidad de que pacientes con hipersensibilidad a la tobramicina por vía tópica también puedan ser sensibles a otros aminoglucósidos administrados tópicamente o sistémicamente.

• Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad, en pacientes que recibieron terapia sistémica con aminoglucósidos. Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente con aminoglucósidos sistémicos.
• Debe tenerse precaución al administrar TOBRADEX® a pacientes con sospecha de trastornos neuromusculares, como miastenia gravis o enfermedad de Parkinson. Los aminoglucósidos pueden agravar la debilidad muscular debido a su posible efecto sobre la función neuromuscular.
• El tratamiento prolongado con corticosteroides para uso oftálmico tópico puede provocar hipertensión ocular y/o glaucoma con daño al nervio óptico, disminución de la agudeza visual y campo visual, así como formación de catarata subcapsular posterior. En pacientes que reciben tratamiento con corticosteroides en el ojo de forma prolongada, debe controlarse periódicamente la presión intraocular. Esto es especialmente importante en niños a partir de 6 años, ya que el riesgo de hipertensión intraocular inducida por corticosteroides puede ser mayor en niños y aparecer antes que en adultos.

• El riesgo de hipertensión intraocular inducida por corticosteroides y/o riesgo de formación de catarata inducida por corticosteroides aumenta en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes con diabetes mellitus).
• Con el uso sistémico y tópico de corticosteroides pueden ocurrir trastornos visuales. Si el paciente presenta síntomas como visión borrosa u otros trastornos visuales, debe derivarse a un oftalmólogo para evaluar posibles causas, incluyendo catarata, glaucoma o enfermedades raras como la coriorretinopatía serosa central, que se han observado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos.

• El síndrome de Cushing y/o supresión de la función suprarrenal, relacionados con la absorción sistémica de dexametasona oftálmica, pueden ocurrir tras terapia intensiva o prolongada en pacientes predispuestos, incluyendo niños y pacientes que reciben inhibidores de CYP3A4 (incluyendo ritonavir y cobicistat). En tales casos, el tratamiento debe suspenderse gradualmente.

• Los corticosteroides pueden disminuir la resistencia a infecciones bacterianas, virales, fúngicas o parasitarias y dificultar el diagnóstico al enmascarar signos clínicos de infección.
• En casos de úlceras corneales persistentes, debe considerarse la posibilidad de infección fúngica. Si ocurre infección fúngica, debe suspenderse el tratamiento con corticosteroides.
• El uso prolongado de antibióticos como la tobramicina puede provocar crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles, incluyendo hongos. Si ocurre superinfección, debe iniciarse terapia adecuada.
• Los corticosteroides para uso oftálmico pueden retrasar la cicatrización de heridas corneales. También se sabe que los AINE tópicos retrasan o dificultan la cicatrización de heridas. La administración concomitante de AINE tópicos y esteroides tópicos puede aumentar el riesgo de complicaciones en la cicatrización de heridas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• En presencia de enfermedades que causan adelgazamiento de la córnea o esclera, la administración tópica de esteroides puede provocar perforación.
• No se recomienda el uso de lentes de contacto durante el tratamiento de inflamación o infección ocular.
• El medicamento puede usarse en niños a partir de 2 años.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Función reproductiva

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la tobramicina y la dexametasona sobre la función reproductiva en humanos o animales. Los datos clínicos para evaluar el efecto de la dexametasona sobre la función reproductiva masculina o femenina son limitados. En estudios con ratas tratadas con dexametasona y sensibilizadas con gonadotropina coriónica, no se observaron efectos adversos sobre el sistema reproductivo.

Embarazo

Los datos sobre el uso de tobramicina o dexametasona en mujeres embarazadas son escasos o inexistentes. Tras administración intravenosa en mujeres embarazadas, la tobramicina atraviesa la placenta fetal. La exposición in utero a tobramicina no provoca ototoxicidad. El uso prolongado o repetido de corticosteroides durante el embarazo se asocia con mayor riesgo de retraso del desarrollo intrauterino. Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de hipoadrenalismo en recién nacidos cuyas madres recibieron altas dosis de corticosteroides durante el embarazo. Estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva tras la administración tópica de dexametasona y administración sistémica de dexametasona y tobramicina.

No se recomienda el uso de TOBRADEX® durante el embarazo.

Lactancia

Tras la administración sistémica, la tobramicina pasa a la leche materna. No hay datos sobre la excreción de dexametasona en la leche materna. No se sabe si la tobramicina y la dexametasona pasan a la leche materna tras la administración oftálmica tópica. Es poco probable que tras la administración tópica, la tobramicina y la dexametasona se detecten en la leche materna o causen efectos clínicos en recién nacidos. No puede excluirse el riesgo para el lactante.

Debe tomarse una decisión sobre la suspensión de la lactancia o la suspensión/abstinencia del tratamiento, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Dado que muchos medicamentos pasan a la leche materna, debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente la lactancia durante el uso de TOBRADEX®.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

TOBRADEX®, pomada oftálmica, no tiene o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. La visión borrosa temporal u otros trastornos visuales pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Si ocurre visión borrosa durante el tratamiento, el paciente debe esperar hasta que la visión se aclare antes de conducir vehículos o usar maquinaria.

Vía y dosis de administración.

Para uso oftálmico.

Uso en adultos, incluyendo pacientes de edad avanzada, y niños de 12 a 18 años.

Se debe introducir una pequeña cantidad de pomada (una tira de aproximadamente 1,5 cm) en la bolsa conjuntival del ojo (ojos) afectado(s) hasta 3 o 4 veces al día. La frecuencia de administración debe reducirse gradualmente conforme mejoren los signos clínicos. Se debe tener cuidado y no suspender el tratamiento prematuramente.

La pomada oftálmica puede usarse por la noche en combinación con el uso de gotas oftálmicas TOBRADEX® durante el día.

Tras la administración de la pomada, se recomienda cerrar suavemente los párpados. Esto reduce la absorción sistémica del medicamento administrado en el ojo, disminuyendo la probabilidad de efectos adversos sistémicos.

Se recomienda un control periódico de la presión intraocular.

Uso en niños.

Los datos obtenidos confirman la seguridad y eficacia del medicamento en niños a partir de 2 años, tratados durante 7 días para infecciones superficiales oculares de origen bacteriano.

Puede usarse en niños que requieran cirugía de extracción de catarata.

Uso en insuficiencia hepática y renal

TOBRADEX® no ha sido estudiado en esta categoría de pacientes. Sin embargo, debido a la baja absorción sistémica de tobramicina y dexametasona tras la administración tópica, no es necesaria la ajuste de dosis.

Vía de administración

Para prevenir la contaminación de la punta y el contenido del tubo, debe tenerse precaución y no tocar los párpados, áreas adyacentes ni otras superficies con la punta del tubo.

Mantener el tubo firmemente cerrado.

Niños

La seguridad y eficacia en niños menores de 2 años no han sido establecidas.

Los datos obtenidos confirman la seguridad y eficacia del medicamento en niños a partir de 2 años.

TOBRADEX® puede usarse en niños a partir de 2 años.

Sobredosis.

Dadas las características de este medicamento para uso tópico, no se espera ningún efecto tóxico ni con su uso oftálmico en las dosis recomendadas ni con la ingestión accidental del contenido del tubo. En caso de sobredosis con TOBRADEX® por vía tópica, lavar el exceso de medicamento del ojo(s) con agua tibia.

Los síntomas clínicos posibles de sobredosis (queratitis punteada, eritema, lagrimeo excesivo, hinchazón y prurito de los párpados) pueden ser similares a los efectos adversos observados en algunos pacientes.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes fueron dolor ocular, aumento de la presión intraocular, irritación ocular y prurito ocular, que ocurrieron en menos del 1 % de los pacientes.

En estudios clínicos con la pomada oftálmica TOBRADEX® se notificaron las siguientes reacciones adversas, clasificadas según frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

Como resultado de los estudios poscomercialización, se han identificado las reacciones adversas indicadas a continuación.

Con base en los datos presentados, no es posible calcular la frecuencia de su aparición.

Tabla 2

Descripción de algunas reacciones adversas

La aplicación oftálmica prolongada de corticosteroides puede provocar un aumento de la presión intraocular, con daño subsiguiente del nervio óptico, disminución de la agudeza visual, alteración del campo visual, así como la formación de catarata subcapsular posterior y retraso en la cicatrización de heridas (ver sección «Precauciones de uso»).

Dado que el medicamento contiene un corticosteroide, en presencia de enfermedades que causan adelgazamiento de la córnea o de la esclerótica, aumenta el riesgo de perforación, especialmente tras un uso prolongado (ver sección «Precauciones de uso»).

Es posible el desarrollo de infecciones secundarias tras la aplicación de combinaciones que contienen corticosteroides y sustancias antimicrobianas. Las infecciones fúngicas de la córnea se desarrollan particularmente con mayor frecuencia tras un uso prolongado de esteroides (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes que recibieron tratamiento sistémico con tobramicina, se han observado reacciones adversas graves, incluyendo neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad.

Algunas reacciones adversas, tales como abrasión corneal, disminución de la agudeza visual, edema de conjuntiva, alteraciones palpebrales, secreción ocular, picor palpebral, urticaria, dermatitis, madarosis, leucodermia y sequedad de la piel, se han observado durante el tratamiento con tobramicina.

Reacciones adversas como queratoconjuntivitis, pigmentación corneal, fotofobia, formación de escamas en los bordes palpebrales, disminución de la agudeza visual, erosión corneal y ptosis palpebral se han observado durante el tratamiento con dexametasona.

En algunos pacientes puede presentarse una reacción de hipersensibilidad a los aminoglucósidos tras la aplicación tópica (ver sección «Precauciones de uso»).

Período de validez.

2 años. El período de conservación tras la primera apertura del tubo es de 1 mes.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

No congelar.

Conservar en lugares inaccesibles para los niños. Mantener el tubo bien cerrado.

Envase.

3,5 g por tubo; 1 tubo por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Productor.

Ubicación del productor y dirección del lugar de actividad.

Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Bélgica / Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.