Тиворель

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИВОРЕЛЬ (ТИВОР-Л®)

Состав:

действующие вещества: левокарнитин и аргинина гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 42 мг аргинина гидрохлорида и 20 мг левокарнитина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Дополнительные растворы для внутривенного введения. Аминокислоты. Код АТХ B05X B.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тиворель содержит в качестве действующих веществ аминокислоты левокарнитин и аргинина гидрохлорид.

Аргинин (α-амино-δ-гуанидиновалериановая кислота) — аминокислота, относящаяся к классу условно незаменимых аминокислот и являющаяся активным и многосторонним клеточным регулятором многочисленных жизненно важных функций организма, проявляет важные в критических состояниях протекторные эффекты.

Аргинин оказывает антигипоксическое, мембраностабилизирующее, цитопротекторное, антиоксидантное, антирадикальное, детоксикационное действие, проявляет себя как активный регулятор промежуточного обмена и процессов энергообеспечения, играет определённую роль в поддержании гормонального баланса в организме. Известно, что аргинин увеличивает содержание в крови инсулина, глюкагона, соматотропного гормона и пролактина, участвует в синтезе пролина, полиаминов, агматина, включается в процессы фибриногенолиза, сперматогенеза, оказывает мембранодеполяризующее действие.

Аргинин является одним из основных субстратов в цикле синтеза мочевины в печени. Гипоаммониемический эффект препарата реализуется путём активации превращения аммиака в мочевину. Оказывает гепатопротекторное действие благодаря антиоксидантной, антигипоксической и мембраностабилизирующей активности, положительно влияет на процессы энергообеспечения в гепатоцитах.

Аргинин является субстратом для NO-синтазы — фермента, катализирующего синтез оксида азота в эндотелиоцитах. Препарат активирует гуанилатциклазу и повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в эндотелии сосудов, уменьшает активацию и адгезию лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию сосудов, подавляет синтез белков адгезии VCAM-1 и MCP-1, предотвращая таким образом образование и развитие атеросклеротических бляшек, подавляет синтез эндотелина-1, который является мощным вазоконстриктором и стимулятором пролиферации и миграции гладких миоцитов сосудистой стенки. Аргинин также подавляет синтез асимметричного диметиларгинина — мощного эндогенного стимулятора оксидативного стресса. Препарат стимулирует деятельность тимуса, продуцирующего Т-клетки, регулирует содержание глюкозы в крови во время физической нагрузки. Оказывает кислотообразующее действие и способствует коррекции кислотно-щелочного равновесия.

Левокарнитин является природным веществом, участвующим в энергетическом метаболизме, а также метаболизме кетоновых тел. Только L-изомер карнитина является биологически активным.

Левокарнитин необходим для транспорта длинноцепочных жирных кислот в митохондрии для их последующего бета-окисления и образования энергии. Жирные кислоты используются в качестве энергетического субстрата всеми тканями, за исключением мозга. В скелетных мышцах и миокарде жирные кислоты являются основным субстратом для получения энергии.

Левокарнитин играет важную роль в метаболизме сердца, поскольку окисление жирных кислот зависит от наличия достаточного количества этого вещества. Экспериментальные исследования показали, что при определённых условиях, таких как стресс, острая ишемия, миокардит, возможно снижение уровня левокарнитина в миокардиальной ткани. Проведено большое количество исследований на животных, в которых подтверждено положительное действие левокарнитина при различных индуцированных сердечных расстройствах: острой и хронической ишемии, декомпенсации сердечной деятельности, сердечной недостаточности вследствие миокардита, медикаментозной кардиотоксичности (таксаны, адриамицин и др.).

Высвобождая коэнзим А из сложных тиоэфиров, левокарнитин также усиливает окисление углеводов в цикле трикарбоновых кислот Кребса, стимулирует активность ключевого фермента гликолиза — пируватдегидрогеназы, а в скелетных мышцах — окисление аминокислот с разветвлённой цепью. Таким образом, левокарнитин прямо или опосредованно участвует в большинстве энергетических процессов, его присутствие обязательно для окисления жирных кислот, аминокислот, углеводов и кетоновых тел.

У человека физиологические потребности в карнитине восполняются за счёт потребления продуктов питания, содержащих карнитин (прежде всего мяса), а также путём эндогенного синтеза в печени из триметиллизина. Наибольшая концентрация левокарнитина определяется в мышечной ткани, в миокарде и печени.

Первичный системный дефицит карнитина характеризуется низкой концентрацией левокарнитина в плазме крови, эритроцитах и/или тканях. Вторичный дефицит карнитина может быть следствием врождённых нарушений метаболизма карнитина или ятрогенных вмешательств, таких как гемодиализ.

Фармакокинетика.

При непрерывной внутривенной инфузии максимальная концентрация аргинина гидрохлорида в плазме крови наблюдается через 20–30 минут от начала введения. Аргинин проникает через плацентарный барьер, фильтруется в почечных клубочках, однако практически полностью реабсорбируется в почечных канальцах.

Левокарнитин всасывается клетками слизистой оболочки тонкого кишечника и относительно медленно поступает в кровяное русло; вероятно, всасывание связано с активным транслюминальным механизмом. Всасывание после перорального приёма ограничено
(< 10 %) и изменчиво.

Абсорбированный левокарнитин транспортируется в различные органы через кровь; считается, что в процессе транспорта задействована транспортная система эритроцитов.

Левокарнитин выводится преимущественно с мочой. Скорость выведения прямо пропорциональна концентрации карнитина в крови.

Левокарнитин практически не метаболизируется в организме.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комплексного лечения ишемической болезни сердца.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к лекарственному средству. Тяжелые нарушения функции почек; гиперхлоремический ацидоз; аллергические реакции в анамнезе; применение калийсберегающих диуретиков, а также спиронолактона. Инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении лекарственного средства Тиворель необходимо учитывать, что препарат может вызвать выраженную и стойкую гиперкалиемию на фоне почечной недостаточности у пациентов, принимающих или принимавших спиронолактон. Предшествующее применение калийсберегающих диуретиков также может способствовать повышению концентрации калия в крови. При одновременном применении с аминофиллином возможно повышение уровня инсулина в крови.

Одновременное применение глюкокортикоидов приводит к накоплению левокарнитина в тканях организма (кроме печени). Другие анаболические средства усиливают эффект препарата.

У пациентов, одновременно получавших левокарнитин и антикоагулянты кумаринового ряда (см. раздел «Особенности применения»), наблюдались очень редкие случаи повышения международного нормализованного отношения (МНО). МНО или другой соответствующий коагуляционный тест следует проводить еженедельно до тех пор, пока показатели не станут стабильными, а затем ежемесячно у пациентов, принимающих такие антикоагулянты вместе с левокарнитином.

Одновременное применение левокарнитина со средствами, вызывающими гипокарнитинемию за счет усиления выведения карнитина почками (например, вальпроевая кислота, пролекарства, содержащие пивалоевую кислоту, цефалоспорины, цисплатин, карбоплатин, ифосфамид), может снизить его уровень.

Лекарственное средство несовместимо с тиопенталом.

Особенности применения.

У пациентов с почечной недостаточностью перед началом инфузии необходимо проверить диурез и уровень калия в плазме крови, поскольку препарат может способствовать развитию гиперкалиемии.

Лекарственное средство применяют с осторожностью при нарушении функции эндокринных желез. Препарат может стимулировать секрецию инсулина и гормона роста.

При появлении сухости во рту необходимо проверить уровень сахара в крови.

С осторожностью следует применять при нарушениях обмена электролитов, заболеваниях почек. Если на фоне приема препарата усиливаются симптомы астении, лечение необходимо прекратить.

Препарат применяют с осторожностью у пациентов со стенокардией.

Левокарнитин улучшает усвоение глюкозы, поэтому применение лекарственного средства Тиворель у пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение сахароснижающими препаратами, может привести к гипогликемии. Уровень глюкозы в плазме крови в таких случаях необходимо регулярно контролировать для своевременной коррекции терапии.

Наблюдались очень редкие случаи повышения международного нормализованного отношения у пациентов, одновременно принимавших левокарнитин и антикоагулянты кумаринового ряда (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении кумариновых антикоагулянтов необходим соответствующий мониторинг.

Сообщалось о приступах судорог у пациентов с наличием судорожной активности в анамнезе, однако до конца не выяснено, увеличивает ли левокарнитин частоту и/или тяжесть судорог. В случаях, когда левокарнитин подозревается в причине приступов судорог, следует рассмотреть возможность прекращения применения данного лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет данных относительно применения Тивореля у беременных женщин. Данные относительно выделения препарата с грудным молоком и его действия на плод неизвестны. Поэтому в период беременности или кормления грудью лекарственное средство назначают только тогда, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В отдельных случаях некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство вводят внутривенно капельно со скоростью 10 капель в минуту в течение первых 10–15 мин, затем скорость введения можно увеличить до 30 капель в минуту.

Суточная доза препарата – 100 мл раствора.

Дети.

Нет данных о применении препарата у детей.

Передозировка.

Симптомы. Почкичная недостаточность, гипогликемия, метаболический ацидоз, большие дозы препарата могут вызвать диарею.

Лечение. При передозировке инфузию препарата необходимо прекратить. Следует контролировать физиологические реакции и поддерживать жизненно важные функции организма. При необходимости вводят средства для коррекции ацидоза (алкализирующие средства) и средства для нормализации диуреза (салиуретики), растворы электролитов (0,9 % раствор натрия хлорида), 5 % раствор глюкозы. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в суставах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: изменения в месте введения, включая гиперемию, ощущение зуда, побледнение кожи, вплоть до акроцианоза.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: колебания артериального давления, нарушения сердечного ритма, боль в области сердца.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, ощущение страха, слабость, судороги, тремор, чаще при превышении скорости введения.

Общие расстройства: гипертермия, ощущение жара, ломота в теле.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лекарственное средство несовместимо с тиопенталом.

Упаковка.

По 100 мл в бутылках стеклянных. По 100 мл в бутылках полимерных. По 1 бутылке в коробке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «Юрия-Фарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281-01-01.