Tivorel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TIVOREL (TIVOR-L®)

Composizione:

principi attivi: levocarnitina e cloridrato di arginina;

1 ml di soluzione contiene 42 mg di cloridrato di arginina e 20 mg di levocarnitina;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Soluzioni addizionali per somministrazione endovenosa. Aminoacidi. Codice ATC B05X B.

Proprietà farmacodinamiche.

Tivorel contiene come principi attivi gli aminoacidi levocarnitina e cloridrato di arginina.

L'arginina (α-amino-δ-guanidinovaletrianico acido) è un aminoacido appartenente alla classe degli aminoacidi condizionalmente essenziali ed è un regolatore cellulare attivo e multifunzionale di numerose funzioni vitali dell'organismo, esercitando effetti protettivi importanti in condizioni critiche.

L'arginina esercita un'azione antipossica, stabilizzante della membrana, citoprotettiva, antiossidante, anti-radicalica e disintossicante; si dimostra un regolatore attivo del metabolismo intermedio e dei processi di produzione di energia, svolgendo un ruolo importante nel mantenimento dell'equilibrio ormonale dell'organismo. È noto che l'arginina aumenta la concentrazione nel sangue di insulina, glucagone, ormone della crescita (somatotropina) e prolattina; partecipa alla sintesi di prolina, poliammine e agmatina; è coinvolta nei processi di fibrinogenolisi e spermatogenesi ed esercita un'azione depolarizzante sulla membrana.

L'arginina è uno dei principali substrati nel ciclo di sintesi dell'urea nel fegato. L'effetto ipoammoniemico del farmaco si realizza attraverso l'attivazione della trasformazione dell'ammoniaca in urea. Esercita un'azione epatoprotettiva grazie all'attività antiossidante, antipossica e stabilizzante della membrana, influendo positivamente sui processi di produzione di energia negli epatociti.

L'arginina è un substrato per la NO-sintetasi, enzima che catalizza la sintesi dell'ossido di azoto negli endoteliocti. Il farmaco attiva la guanilato ciclasi e aumenta il livello di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) nell'endotelio vascolare, riduce l'attivazione e l'adesione di leucociti e piastrine all'endotelio, inibisce la sintesi delle proteine di adesione VCAM-1 e MCP-1, prevenendo così la formazione e lo sviluppo delle placche aterosclerotiche; inoltre inibisce la sintesi dell'endotelina-1, un potente vasocostrittore e stimolatore della proliferazione e migrazione dei miociti lisci della parete vascolare. L'arginina inibisce anche la sintesi dell'asimmetrico dimetilarginina, un potente stimolatore endogeno dello stress ossidativo. Il farmaco stimola l'attività del timo, che produce le cellule T, e regola la concentrazione di glucosio nel sangue durante l'esercizio fisico. Esercita un'azione acidificante e favorisce la correzione dell'equilibrio acido-base.

La levocarnitina è una sostanza naturale coinvolta nel metabolismo energetico e nel metabolismo dei corpi chetonici. Solo l'isomero L della carnitina è biologicamente attivo.

La levocarnitina è necessaria per il trasporto degli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri per il successivo beta-ossidazione e produzione di energia. Gli acidi grassi sono utilizzati come substrato energetico da tutti i tessuti, ad eccezione del cervello. Nei muscoli scheletrici e nel miocardio, gli acidi grassi rappresentano il principale substrato energetico.

La levocarnitina svolge un ruolo importante nel metabolismo cardiaco poiché l'ossidazione degli acidi grassi dipende dalla disponibilità di una quantità sufficiente di questa sostanza. Studi sperimentali hanno dimostrato che in determinate condizioni, come stress, ischemia acuta, miocardite, è possibile una riduzione del livello di levocarnitina nel tessuto miocardico. Sono stati condotti numerosi studi sugli animali che hanno confermato l'effetto positivo della levocarnitina in caso di diverse alterazioni cardiache indotte: ischemia acuta e cronica, scompenso cardiaco, insufficienza cardiaca conseguente a miocardite, cardiotoxicità indotta da farmaci (taxani, adriamicina, ecc.).

Rilasciando il coenzima A dai complessi tioesterici, la levocarnitina potenzia anche l'ossidazione dei carboidrati nel ciclo di Krebs degli acidi tricarbossilici, stimola l'attività dell'enzima chiave della glicolisi – la piruvato deidrogenasi – e nei muscoli scheletrici favorisce l'ossidazione degli aminoacidi a catena ramificata. Pertanto, la levocarnitina partecipa direttamente o indirettamente nella maggior parte dei processi energetici ed è indispensabile per l'ossidazione di acidi grassi, aminoacidi, carboidrati e corpi chetonici.

Nell'uomo, il fabbisogno fisiologico di carnitina è soddisfatto attraverso l'assunzione di alimenti contenenti carnitina (soprattutto carne) e tramite sintesi endogena nel fegato a partire dalla trimetillisina. Le concentrazioni più elevate di levocarnitina si riscontrano nel tessuto muscolare, nel miocardio e nel fegato.

Il deficit sistemico primario di carnitina si caratterizza per una bassa concentrazione di levocarnitina nel plasma sanguigno, negli eritrociti e/o nei tessuti. Il deficit secondario di carnitina può essere conseguenza di alterazioni congenite del metabolismo della carnitina o di interventi iatrogeni, come l'emodialisi.

Farmacocinetica.

In caso di infusione endovenosa continua, la concentrazione massima di cloridrato di arginina nel plasma sanguigno si osserva dopo 20-30 minuti dall'inizio dell'infusione. L'arginina attraversa la barriera placentare, viene filtrata nei glomeruli renali ma è praticamente completamente riassorbita nei tubuli renali.

La levocarnitina viene assorbita dalle cellule della mucosa dell'intestino tenue ed entra relativamente lentamente nella circolazione sanguigna; probabilmente l'assorbimento avviene tramite un meccanismo trans-luminale attivo. L'assorbimento dopo somministrazione orale è limitato (< 10%) e variabile.

La levocarnitina assorbita viene trasportata attraverso il sangue ai diversi organi; si ritiene che nel processo di trasporto sia coinvolto il sistema di trasporto degli eritrociti.

La levocarnitina viene eliminata principalmente attraverso le urine. La velocità di eliminazione è direttamente proporzionale alla concentrazione di carnitina nel sangue.

La levocarnitina è praticamente priva di metabolismo nell'organismo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nel trattamento complesso della cardiopatia ischemica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al medicinale. Gravi alterazioni della funzionalità renale; acidosi ipercloremica; reazioni allergiche anamnestiche; uso diuretici risparmiatori di potassio e di spironolattone. Infarto miocardico (anche in anamnesi).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Nell’uso del medicinale Tivorel, si deve tener conto del fatto che il farmaco può indurre una marcata e persistente iperkaliemia in pazienti con insufficienza renale che assumono o hanno assunto spironolattone. L’uso precedente di diuretici risparmiatori di potassio può anch’esso favorire l’aumento della concentrazione ematica di potassio. L’associazione con aminofilina può determinare un aumento dei livelli ematici di insulina.

L’associazione con glucocorticoidi determina l’accumulo di levocarnitina nei tessuti dell’organismo (escluso il fegato). Altri agenti anabolizzanti potenziano l’effetto del farmaco.

In pazienti che assumevano contemporaneamente levocarnitina e anticoagulanti cumarinici (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), sono stati osservati casi molto rari di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L’INR o un altro test di coagulazione appropriato devono essere monitorati settimanalmente fino a quando i valori non diventano stabili e successivamente mensilmente, nei pazienti che assumono tali anticoagulanti insieme alla levocarnitina.

L’associazione della levocarnitina con farmaci che inducono ipocarnitinemia attraverso un aumento dell’escrezione renale di carnitina (ad esempio acido valproico, profarmaci contenenti acido pivamico, cefalosporine, cisplatino, carboplatino, ifosfamide) può ridurne il livello.

Il medicinale è incompatibile con tiopentale.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con insufficienza renale, prima dell'inizio dell'infusione è necessario verificare la diuresi e il livello di potassio nel plasma ematico, poiché il medicinale può favorire lo sviluppo di iperkaliemia.

Il prodotto medicinale deve essere usato con cautela in caso di alterazione della funzione delle ghiandole endocrine. Il farmaco può stimolare la secrezione di insulina e dell'ormone della crescita.

In caso di comparsa di secchezza della bocca, è necessario verificare il livello di glucosio nel sangue.

Va usato con cautela in caso di alterazioni del metabolismo degli elettroliti e in presenza di malattie renali. Se durante l'assunzione del farmaco si manifestano sintomi di astenia in aumento, il trattamento deve essere interrotto.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con angina pectoris.

La levocarnitina migliora l'assimilazione del glucosio; pertanto, l'uso del medicinale Tivorel in pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti può provocare ipoglicemia. In questi casi, il livello di glucosio nel plasma ematico deve essere controllato regolarmente per consentire una tempestiva correzione della terapia.

Sono stati riportati casi molto rari di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti che assumevano contemporaneamente levocarnitina e anticoagulanti cumarinici (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Quando si associano anticoagulanti cumarinici, è necessario un adeguato monitoraggio.

Sono stati segnalati episodi convulsivi in pazienti con attività convulsiva pregressa, anche se non è ancora chiaro se la levocarnitina aumenti la frequenza e/o la gravità delle convulsioni. Nei casi in cui si sospetti che la levocarnitina sia la causa degli episodi convulsivi, si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere l'uso di questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono disponibili dati sull'uso di Tivorel in donne in gravidanza. Non sono noti dati riguardo all'escrezione del farmaco nel latte materno né il suo effetto sul feto. Pertanto, durante la gravidanza o l'allattamento, il medicinale deve essere somministrato solo quando il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

In singoli casi, alcuni effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale viene somministrato per via endovenosa in infusione lenta, con una velocità iniziale di 10 gocce al minuto per i primi 10-15 minuti; successivamente la velocità di somministrazione può essere aumentata fino a 30 gocce al minuto.

La dose giornaliera del farmaco è di 100 ml di soluzione.

Popolazione pediatrica.

Non vi sono dati sull'uso del medicinale in bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. Insufficienza renale, ipoglicemia, acidosi metabolica; dosi elevate del farmaco possono causare diarrea.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, l'infusione del farmaco deve essere interrotta. È necessario monitorare le risposte fisiologiche e mantenere le funzioni vitali. Se necessario, somministrare agenti alcalinizzanti e diuretici per regolare la diuresi, soluzioni elettrolitiche (soluzione 0,9 % di sodio cloruro) e soluzione glucosata al 5 %. La terapia è sintomatica.

Effetti indesiderati.

Apparato muscolo-scheletrico: dolore articolare.

Apparato digerente: secchezza della bocca, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea.

Pelle e tessuto sottocutaneo: alterazioni nel sito di somministrazione, comprese iperemia, sensazione di prurito, pallore cutaneo, fino ad acrocianosi.

Sistema immunitario: shock anafilattico, reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni cutanee, orticaria, angioedema.

Apparato respiratorio, organi del torace e mediastino: dispnea.

Sistema cardiovascolare: alterazioni della pressione arteriosa, variazioni del ritmo cardiaco, dolore toracico.

Sistema nervoso: cefalea, capogiri, sensazione di paura, debolezza, convulsioni, tremore, più frequenti in caso di superamento della velocità di somministrazione.

Disturbi generali: ipertermia, sensazione di calore, mialgia.

Esami di laboratorio: iperkaliemia.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale è incompatibile con tiopentale.

Confezione.

100 ml in flaconi di vetro. 100 ml in flaconi polimerici. 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Farm».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 18030, regione di Cerkasy, città di Cerkasy, via Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.