Tivorel

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TIVOREL (TIVOR-L®)

Composición:

Principios activos: levocarnitina y clorhidrato de arginina;

1 ml de solución contiene 42 mg de clorhidrato de arginina y 20 mg de levocarnitina;

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Soluciones complementarias para administración endovenosa. Aminoácidos. Código ATC B05X B.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica

Tivorel contiene como principios activos las aminoácidos L-carnitina y clorhidrato de arginina.

La arginina (ácido α-amino-δ-guanidinobutírico) es un aminoácido perteneciente al grupo de los aminoácidos condicionalmente esenciales, que actúa como regulador celular activo y multifuncional de numerosas funciones vitales del organismo, ejerciendo importantes efectos protectoros en estados críticos.

La arginina ejerce acción antihipóxica, estabilizadora de membranas, citoprotectora, antioxidante, antirradicalaria y desintoxicante, actuando como regulador activo del metabolismo intermedio y de los procesos de producción de energía. Desempeña un papel importante en el mantenimiento del equilibrio hormonal en el organismo. Se sabe que la arginina aumenta los niveles plasmáticos de insulina, glucagón, hormona del crecimiento y prolactina, participa en la síntesis de prolina, poliaminas y agmatina, interviene en los procesos de fibrinogenólisis y espermatogénesis, y ejerce acción despolarizante sobre las membranas.

La arginina es uno de los principales sustratos del ciclo de la urea en el hígado. El efecto hiponitrogenémico del fármaco se logra mediante la activación de la transformación del amoniaco en urea. Ejerce acción hepatoprotectora gracias a su actividad antioxidante, antihipóxica y estabilizadora de membranas, influyendo positivamente en los procesos energéticos de los hepatocitos.

La arginina es sustrato de la óxido nítrico sintasa (NO-sintasa), enzima que cataliza la síntesis de óxido nítrico en los endoteliocitos. El fármaco activa la guanilato ciclasa y aumenta el nivel de guanosina monofosfato cíclico (cGMP) en el endotelio vascular, reduce la activación y la adhesión de leucocitos y plaquetas al endotelio, inhibe la síntesis de las proteínas de adhesión VCAM-1 y MCP-1, previniendo así la formación y progresión de placas ateroscleróticas. Además, inhibe la síntesis de endotelina-1, un potente vasoconstrictor y estimulador de la proliferación y migración de los miocitos lisos de la pared vascular. La arginina también inhibe la síntesis de dimetilarginina asimétrica, un potente estimulador endógeno del estrés oxidativo. El fármaco estimula la actividad del timo, responsable de la producción de células T, y regula el nivel de glucosa en sangre durante el ejercicio físico. Ejerce acción acidificante y favorece la corrección del equilibrio ácido-base.

La L-carnitina es una sustancia natural que participa en el metabolismo energético y en el metabolismo de los cuerpos cetónicos. Solo el isómero L de la carnitina es biológicamente activo.

La L-carnitina es esencial para el transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia las mitocondrias, donde se someten a beta-oxidación para producir energía. Los ácidos grasos se utilizan como sustrato energético por todos los tejidos, excepto el cerebro. En los músculos esqueléticos y en el miocardio, los ácidos grasos constituyen el principal sustrato energético.

La L-carnitina desempeña un papel fundamental en el metabolismo cardíaco, ya que la oxidación de los ácidos grasos depende de la disponibilidad adecuada de esta sustancia. Estudios experimentales han demostrado que, en ciertas condiciones como estrés, isquemia aguda o miocarditis, puede producirse una disminución del nivel de L-carnitina en el tejido miocárdico. Se han realizado numerosos estudios en animales que confirman el efecto positivo de la L-carnitina en diversas alteraciones cardíacas inducidas: isquemia aguda y crónica, descompensación de la función cardíaca, insuficiencia cardíaca secundaria a miocarditis, y cardiotoxicidad medicamentosa (por taxanos, adriamicina, etc.).

Mediante la liberación de coenzima A de sus complejos tiolésteres, la L-carnitina también potencia la oxidación de los hidratos de carbono en el ciclo de Krebs, estimula la actividad de la enzima clave de la glucólisis, la piruvato deshidrogenasa, y en los músculos esqueléticos, la oxidación de aminoácidos de cadena ramificada. De este modo, la L-carnitina participa directa o indirectamente en la mayoría de los procesos energéticos, siendo su presencia indispensable para la oxidación de ácidos grasos, aminoácidos, hidratos de carbono y cuerpos cetónicos.

En el ser humano, las necesidades fisiológicas de carnitina se cubren mediante la ingesta de alimentos que contienen carnitina (principalmente carne) y mediante la síntesis endógena en el hígado a partir de la trimetil-lisina. Las concentraciones más elevadas de L-carnitina se encuentran en el tejido muscular, el miocardio y el hígado.

El déficit carnitínico primario sistémico se caracteriza por una baja concentración de L-carnitina en plasma, eritrocitos y/o tejidos. El déficit secundario de carnitina puede deberse a alteraciones congénitas del metabolismo de la carnitina o a intervenciones iatrogénicas, como la hemodiálisis.

Farmacocinética

Tras una infusión intravenosa continua, la concentración máxima de clorhidrato de arginina en plasma se alcanza a los 20-30 minutos desde el inicio de la administración. La arginina atraviesa la barrera placentaria, se filtra en los glomérulos renales, pero es prácticamente reabsorbida en su totalidad en los túbulos renales.

La L-carnitina es absorbida por las células del epitelio del intestino delgado y entra relativamente despacio en la circulación sanguínea; probablemente, su absorción está mediada por un mecanismo activo transluminal. La absorción tras la administración oral es limitada (< 10 %) y variable.

La L-carnitina absorbida se transporta a través de la sangre a diversos órganos; se cree que en este proceso participa el sistema de transporte de los eritrocitos.

La L-carnitina se elimina principalmente por orina. La velocidad de eliminación es directamente proporcional a la concentración de carnitina en sangre.

La L-carnitina prácticamente no se metaboliza en el organismo.

Características clínicas.

Indicaciones.

En el marco del tratamiento complejo de la enfermedad coronaria.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al medicamento. Trastornos graves de la función renal; acidosis hipercloremica; antecedentes de reacciones alérgicas; uso de diuréticos ahorradores de potasio, así como de espironolactona. Infarto de miocardio (incluyendo antecedentes de infarto).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Al utilizar el medicamento Tivorel, debe tenerse en cuenta que el fármaco puede provocar una hiperaldosteronemia marcada y persistente sobre el fondo de insuficiencia renal en pacientes que toman o han tomado espironolactona. La administración previa de diuréticos ahorradores de potasio también puede favorecer el aumento de la concentración sérica de potasio. La administración concomitante con aminofilina puede provocar un aumento de los niveles séricos de insulina.

La administración simultánea de glucocorticoides provoca la acumulación de levocarnitina en los tejidos del organismo (excepto en el hígado). Otros agentes anabólicos potencian el efecto del fármaco.

En pacientes que recibieron anticoagulantes del grupo de las cumarinas junto con levocarnitina (véase la sección «Precauciones de uso»), se han observado casos muy raros de aumento de la relación internacional normalizada (INR). Debe realizarse semanalmente la determinación del INR u otra prueba de coagulación adecuada hasta que los valores se estabilicen, y posteriormente mensualmente, en pacientes que toman estos anticoagulantes junto con levocarnitina.

La administración concomitante de levocarnitina con sustancias que inducen hipocarnitinemia mediante el aumento de la excreción renal de carnitina (por ejemplo, ácido valproico, profármacos que contienen ácido piválico, cefalosporinas, cisplatino, carboplatino, ifosfamida) puede reducir su nivel.

El medicamento es incompatible con tiopental.

Características de aplicación.

En pacientes con insuficiencia renal, antes de iniciar la infusión se debe verificar el diuresis y el nivel de potasio en plasma sanguíneo, ya que el medicamento puede favorecer el desarrollo de hiperkalemia.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función de las glándulas endocrinas. El fármaco puede estimular la secreción de insulina y de la hormona del crecimiento.

Ante la aparición de sequedad bucal, se debe comprobar el nivel de glucosa en sangre.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento en pacientes con alteraciones en el metabolismo de electrolitos o enfermedades renales. Si durante el tratamiento empeoran los síntomas de astenia, se debe suspender el tratamiento.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con angina de pecho.

La levocarnitina mejora la captación de glucosa, por lo tanto, la administración de Tivoril en pacientes con diabetes mellitus que reciben tratamiento con medicamentos hipoglucemiantes puede provocar hipoglucemia. En tales casos, el nivel de glucosa en plasma sanguíneo debe controlarse regularmente para realizar ajustes terapéuticos oportunos.

Se han observado casos muy raros de aumento de la razón normalizada internacional (INR) en pacientes que tomaban simultáneamente levocarnitina y anticoagulantes cumarínicos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Cuando se administren conjuntamente anticoagulantes cumarínicos, es necesario un monitoreo adecuado.

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes con antecedentes de actividad convulsiva, aunque no se ha determinado con certeza si la levocarnitina incrementa la frecuencia y/o la gravedad de las convulsiones. En los casos en que se sospeche que la levocarnitina es la causa de las convulsiones, se debe considerar la posibilidad de suspender el uso de este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos sobre la administración de Tivoril a mujeres embarazadas. No se conocen datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna ni sobre su efecto en el feto. Por lo tanto, durante el embarazo o la lactancia, el medicamento solo debe administrarse cuando el beneficio esperado para la mujer supere el riesgo potencial para el feto.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En casos aislados, ciertos efectos adversos sobre el sistema nervioso central pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía intravenosa en forma de perfusión gota a gota, a una velocidad de 10 gotas por minuto durante los primeros 10-15 minutos; posteriormente, la velocidad de administración puede aumentarse hasta 30 gotas por minuto.

La dosis diaria es de 100 ml de solución.

Niños.

No existen datos sobre la utilización del medicamento en niños.

Sobredosis.

Síntomas. Insuficiencia renal, hipoglucemia, acidosis metabólica; dosis elevadas del medicamento pueden provocar diarrea.

Tratamiento. En caso de sobredosis, se debe interrumpir inmediatamente la infusión del medicamento. Se debe controlar las respuestas fisiológicas y mantener las funciones vitales del organismo. Si es necesario, administrar agentes alcalinizantes y fármacos para regular la diuresis (sustancias saluréticas), soluciones electrolíticas (solución de cloruro de sodio al 0,9 %) y solución de glucosa al 5 %. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Del sistema músculo-esquelético: dolor articular.

Del tracto digestivo: sequedad de boca, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.

De la piel y del tejido celular subcutáneo: alteraciones en el lugar de administración, incluyendo hiperemia, sensación de picazón, palidez de la piel, hasta acrocianosis.

Del sistema inmunitario: shock anafiláctico, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas, urticaria, edema angioneurótico.

Del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino: disnea.

Del sistema cardiovascular: alteraciones de la presión arterial, cambios del ritmo cardíaco, dolor en el área del corazón.

Del sistema nervioso: cefalea, mareo, sensación de miedo, debilidad, convulsiones, temblor, más frecuentes al exceder la velocidad de administración.

Alteraciones generales: hipertermia, sensación de calor, dolores corporales.

Indicadores de laboratorio: hiperaldosteronismo.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad.

El medicamento es incompatible con tiopental.

Envase.

100 ml en frascos de vidrio. 100 ml en frascos de polímero. 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Yuria-Pharm».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 18030, región de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.