Тиворель аспартат

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТИВОРЕЛЬ АСПАРТАТ (TIVOREL ASPARTATE)

Состав:

Действующие вещества: аргинина аспартат (L-аргинина L-аспарагиновая кислота), левокарнитин;

1 мл раствора содержит 264 мг аргинина аспартата (L-аргинина L-аспарагиновая кислота) в пересчете на аргинин – 149,7 мг и 100 мг левокарнитина;

Вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (Е 218) – 0,8 мг; пропилпарагидроксибензоат (Е 216) – 0,2 мг; яблочная кислота (Е 296); сахарин натрия (Е 954); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или слегка желтоватая вязкая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Другие комбинированные кардиологические лекарственные средства.

Код АТХ С01ЕХ.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Терапевтический эффект лекарственного средства Тиворель аспартат обусловлен синергическим действием его компонентов – аргинина и левокарнитина.

Аргинин (α-амино-δ-гуанидино-валериановая кислота) относится к классу условно незаменимых аминокислот, является активным клеточным регулятором многочисленных жизненно важных функций организма и проявляет протекторные эффекты при критических состояниях.

Аргинин оказывает антигипоксическое, мембраностабилизирующее, цитопротекторное, антиоксидантное, антирадикальное, детоксикационное действие, проявляет себя как активный регулятор промежуточного обмена и процессов энергообеспечения, играет определённую роль в поддержании гормонального баланса в организме, улучшает плацентарный кровоток, снижает риск оксидативного стресса плода. Известно, что аргинин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, глюкагону, увеличивает содержание в крови соматотропного гормона и пролактина, регулирует уровень глюкозы в крови при физических нагрузках, участвует в синтезе пролина, полиаминов, агматина, включается в процессы фибриногенолиза, сперматогенеза, оказывает мембраностабилизирующее действие.

Аргинин является основным источником оксида азота (NO), тем самым влияя на гемодинамику в организме. Выраженные катионные свойства гуанидиновой группы аргинина способствуют улучшению метаболических процессов в тканях за счёт снижения содержания продуктов перекисного окисления мембранных липидов, повышения активности системы антиоксидантной защиты и энергообеспечения митохондрий путём активации их окислительно-восстановительной системы.

Антигипоксический эффект аргинина реализуется не только за счёт увеличения продукции оксида азота (NO) эндотелиальной NO-синтазой, но и за счёт непрямого антиоксидантного эффекта, вызванного аргинином, в сочетании со снижением концентрации супероксид-анион-радикала, выделяющегося из эндотелия.

Аргинин активирует гуанилатциклазу и повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в эндотелии сосудов, уменьшает активацию и адгезию лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию сосудов, подавляет синтез белков адгезии, предотвращая таким образом образование и развитие атеросклеротических бляшек, подавляет синтез эндотелина-1, являющегося мощным вазоконстриктором и стимулятором пролиферации и миграции гладких миоцитов сосудистой стенки. Аргинин также подавляет синтез асимметричного диметиларгинина – мощного эндогенного стимулятора оксидативного стресса.

Молекула NO ингибирует адгезию мононуклеаров, агрегацию тромбоцитов, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, генерацию активных форм кислорода. В физиологических условиях NO участвует в адаптации сосудистой системы к повышению метаболических потребностей, обусловленных физическими нагрузками.

Аргинин непосредственно участвует в регуляции процессов, происходящих внутри сосудов, включая плацентарные, благодаря влиянию на эндотелий.

Аргинин играет важную роль в процессах нейтрализации аммиака в орнитиновом цикле синтеза мочевины, а также в связывании этого нейротоксина в нетоксичный глутамин и стимуляции выведения аммиака из центральной нервной системы (ЦНС) и организма в целом. Таким образом реализуется гипоаммониемический эффект лекарственного средства.

Аргинин стимулирует деятельность тимуса, продуцирующего Т-клетки. Оказывает кислотообразующее действие и способствует коррекции кислотно-щелочного равновесия.

Левокарнитин является природным веществом, участвующим в большинстве энергетических процессов; его присутствие обязательно для метаболизма жирных кислот, аминокислот, углеводов и кетоновых тел. Только L-изомер карнитина является биологически активным. Наибольшая концентрация левокарнитина определяется в мышечной ткани, миокарде и печени.

Левокарнитин необходим для транспорта длинноцепочных жирных кислот в митохондрии для последующего бета-окисления и образования энергии. Жирные кислоты используются в качестве энергетического субстрата всеми тканями, за исключением мозга. В скелетных мышцах и миокарде жирные кислоты являются основным субстратом для получения энергии.

Левокарнитин играет важную роль в метаболизме сердца, поскольку окисление жирных кислот зависит от наличия достаточного количества этого вещества. Образование аденозинтрифосфата (АТФ) из жирных кислот энергетически более выгодно, чем окисление глюкозы. Модуляция гликолитического пути образования АТФ с помощью левокарнитина является оптимальной для кардиопротекции, поскольку, помимо оптимизации гликолитического пути образования АТФ в ишемизированных клетках, это не влияет на использование жирных кислот как основного источника АТФ в неишемизированных клетках.

Также экспериментальные исследования показали, что стресс, острая ишемия, миокардит могут приводить к снижению уровня левокарнитина в миокардиальной ткани. Проведено большое количество исследований на животных, в которых подтверждено положительное действие левокарнитина при различных индуцированных кардиальных расстройствах: острая и хроническая ишемия, декомпенсация сердечной деятельности, сердечная недостаточность вследствие миокардита, медикаментозная кардиотоксичность (таксаны, адриамицин и др.).

Левокарнитин, обеспечивая использование жирных кислот в качестве энергетического субстрата, способствует повышению выносливости при физических нагрузках.

Освобождая коэнзим А из сложных тиоэфиров, левокарнитин также усиливает окисление углеводов в цикле трикарбоновых кислот Кребса, стимулирует активность ключевого фермента гликолиза – пируватдегидрогеназы, а в скелетных мышцах – окисление аминокислот с разветвлённой цепью. Таким образом, левокарнитин прямо или опосредованно участвует в большинстве энергетических процессов, его присутствие обязательно для окисления жирных кислот, аминокислот, углеводов и кетоновых тел.

За счёт снижения плазменной концентрации свободных жирных кислот левокарнитин обеспечивает снижение инсулинорезистентности тканей.

Результаты клинического исследования фазы III с участием 137 пациентов демонстрируют, что применение лекарственного средства Тиворель аспартат в составе комплексной терапии ишемической болезни сердца превосходит стандартную терапию по эффективности, приводит к увеличению продолжительности выполняемой физической нагрузки, повышению мощности пороговой нагрузки и улучшению оценки качества жизни (по опроснику HeartQoL).

Результаты другого клинического исследования фазы III с участием 106 пациентов демонстрируют, что применение лекарственного средства Тиворель аспартат в составе комплексной терапии острого нарушения мозгового кровообращения ишемического типа в бассейне сонной артерии является эффективным и имеет удовлетворительный профиль безопасности.

Опыт совместного применения L-аргинина аспартата и левокарнитина в клиническом исследовании свидетельствует о том, что их комбинация приводит к повышению общей и специальной физической работоспособности и улучшению психофизиологического состояния спортсменов различных видов спорта.

Фармакокинетика.

Не исследовалась.

Клинические характеристики.

Показания.

• Тиворель аспартат применяют в составе комплексного лечения:
  • хронической ишемической болезни сердца;
  • атеросклероза коронарных, церебральных и периферических сосудов;
  • острых нарушений мозгового кровообращения ишемического типа.
• Тиворель аспартат применяют для повышения толерантности к физическим нагрузкам, в том числе в спорте.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
• Аллергические реакции в анамнезе.
• Тяжелые нарушения функции почек.
• Применение калийсберегающих диуретиков, а также спиронолактона.
• Инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении лекарственного средства Тиворель аспартат необходимо учитывать, что препарат может вызвать выраженную и стойкую гиперкалиемию на фоне почечной недостаточности у пациентов, которые принимают или принимали спиронолактон. Предшествующее применение калийсберегающих диуретиков также может способствовать повышению концентрации калия в крови.

При одновременном применении с аминофиллином возможно повышение уровня инсулина в крови.

Одновременное применение с глюкокортикоидами приводит к накоплению левокарнитина в тканях организма (кроме печени). Другие анаболические средства усиливают эффект препарата.

У пациентов, которые одновременно с левокарнитином получали антикоагулянты кумаринового ряда (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»), наблюдались очень редкие случаи повышения международного нормализованного отношения (МНО). МНО или другой соответствующий коагуляционный тест следует проводить еженедельно до тех пор, пока показатели не стабилизируются, а затем ежемесячно у пациентов, принимающих такие антикоагулянты вместе с левокарнитином.

Одновременное применение левокарнитина со средствами, вызывающими гипокарнитинемию за счет усиления выведения карнитина почками (например, вальпроевая кислота, пролеки, содержащие пивалоевую кислоту, цефалоспорины, цисплатин, карбоплатин, ифосфамид), может снизить его уровень.

Лекарственное средство несовместимо с тиопенталом.

Особенности применения.

С осторожностью следует применять при нарушениях электролитного обмена, в частности уровня калия в плазме крови, поскольку препарат может способствовать развитию гиперкалиемии у пациентов с заболеваниями почек. Поэтому необходимо контролировать электролитный баланс при длительном применении лекарственного средства.

Аргинин и левокарнитин усиливают метаболизм глюкозы, поэтому при применении лекарственного средства Тиворель аспартат у пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение гипогликемическими препаратами, необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в плазме крови для своевременной коррекции терапии.

При применении препарата необходимо отказаться от алкоголя, никотина и психостимуляторов.

Если на фоне приема препарата нарастают симптомы астении, лечение следует прекратить.

Лекарственное средство с осторожностью применяют у пациентов со стенокардией.

Отмечались очень редкие случаи повышения МНО у пациентов, одновременно принимавших левокарнитин и антикоагулянты кумаринового ряда (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). При совместном применении кумариновых антикоагулянтов необходим соответствующий мониторинг.

Сообщалось о приступах судорог у пациентов с наличием судорожной активности в анамнезе, однако до конца не установлено, увеличивает ли левокарнитин частоту и/или тяжесть судорог. В случаях, когда приступы судорог связывают с приемом левокарнитина, следует рассмотреть возможность прекращения применения этого лекарственного средства.

Длительное пероральное применение высоких доз левокарнитина пациентами с тяжелыми формами нарушения функции почек или терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку это может привести к накоплению в крови потенциально токсичных метаболитов — триметиламина (ТМА) и триметиламин-N-оксида (ТМАО) — из-за недостаточного выведения почками. Такое накопление приводит к увеличению ТМА в моче.

Не следует превышать рекомендованные дозы препарата. При возникновении побочных эффектов препарат необходимо отменить. Чувствительность к препарату следует тщательно оценивать в течение первой недели применения и после каждого повышения дозы.

Лекарственное средство содержит вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (Е 218) и пропилпарагидроксибензоат (Е 216), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные).

Тиворель аспартат содержит:

0,0039 ммоль (или менее 0,09 мг) натрия в 1 мл лекарственного средства;

0,078 ммоль (или 1,79 мг) натрия в 20 мл лекарственного средства, то есть практически без натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет данных о применении Тивореля аспартата у беременных женщин. Данные о выделении препарата с грудным молоком и его действии на плод неизвестны. Поэтому в период беременности или кормления грудью лекарственное средство назначают только в том случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода/ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В отдельных случаях некоторые побочные реакции со стороны ЦНС могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Применять внутрь перед приёмом пищи.

Разовая доза составляет 10–20 мл. Максимальная суточная доза – 40 мл. Суточную дозу препарата можно разделить на 2–4 приёма.

Курс применения препарата может быть продлен при необходимости по назначению врача.

Дети.

Отсутствуют данные о применении препарата у детей.

Передозировка.

Симптомы

Почечная недостаточность, гипогликемия, большие дозы препарата могут вызвать диарею.

Лечение

При наличии вышеуказанных проявлений необходимо прекратить прием лекарственного средства. Следует контролировать физиологические реакции и поддерживать жизненно важные функции организма. Показано промывание желудка, прием сорбентов. При необходимости вводят щелочные средства и средства для нормализации диуреза (салиуретики), растворы электролитов (0,9 % раствор натрия хлорида), 5 % раствор глюкозы. Необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Антидот отсутствует.

Побочные реакции

Ниже приведенные побочные реакции классифицированы по органам и системам, а также по частоте возникновения. Частота возникновения классифицируется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 − < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

* Сообщали о случаях судорожных припадков у пациентов как с наличием судорожной активности, так и без нее. У пациентов с предшествующей судорожной активностью увеличивалась частота и/или тяжесть судорожных припадков.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Срок годности после первого вскрытия флакона — 14 суток.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лекарственное средство несовместимо с тиопенталом.

Упаковка.

По 100 мл или по 200 мл в коричневом полимерном флаконе с крышкой, контролирующей первое вскрытие, по 1 флакону с мерным стаканчиком в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «Юрия-Фарм».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281-01-01.