Tivorel Aspartat

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TIVOREL ASPARTATO (TIVOREL ASPARTATE)

Composición:

Principios activos: aspartato de arginina (L-arginina L-aspartato), levocarnitina;

1 ml de solución contiene 264 mg de aspartato de arginina (L-arginina L-aspartato), equivalente a 149,7 mg de arginina, y 100 mg de levocarnitina;

Excipientes: metilparahidroxibenzoato (E 218) – 0,8 mg; propilparahidroxibenzoato (E 216) – 0,2 mg; ácido málico (E 296); sacarina sódica (E 954); agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido viscoso transparente, incoloro o ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Otros medicamentos cardiológicos combinados.

Código ATC C01EX.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El efecto terapéutico del medicamento Tivorel aspartato se debe a la acción sinérgica de sus componentes: arginina y levocarnitina.

La arginina (ácido α-amino-δ-guanidino-valeriánico) pertenece a la clase de aminoácidos condicionalmente esenciales, actúa como regulador celular activo de numerosas funciones vitales del organismo y ejerce efectos protectoros en estados críticos.

La arginina ejerce acción antihipóxica, estabilizadora de membranas, citoprotectora, antioxidante, antirradicalaria y desintoxicante, actuando como regulador activo del metabolismo intermedio y de los procesos de producción de energía. Desempeña un papel importante en el mantenimiento del equilibrio hormonal, mejora el flujo sanguíneo placentario y reduce el riesgo de estrés oxidativo fetal. Se sabe que la arginina mejora la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina y al glucagón, aumenta los niveles sanguíneos de hormona del crecimiento (GH) y prolactina, regula la glucemia durante el ejercicio físico, participa en la síntesis de prolina, poliaminas y agmatina, interviene en los procesos de fibrinogenólisis y espermatogénesis, y ejerce efecto estabilizador sobre las membranas.

La arginina es el principal precursor del óxido nítrico (NO), influyendo así en la hemodinámica corporal. Las marcadas propiedades catiónicas del grupo guanidino de la arginina favorecen la mejora de los procesos metabólicos en los tejidos, reduciendo la concentración de productos de la peroxidación lipídica de membranas, aumentando la actividad del sistema de defensa antioxidante y mejorando la producción energética mitocondrial mediante la activación de su sistema redox.

El efecto antihipóxico de la arginina se manifiesta no solo por el aumento en la producción de óxido nítrico (NO) por la óxido nítrico sintasa endotelial, sino también por un efecto antioxidante indirecto inducido por la arginina, combinado con la reducción de la concentración del radical anión superóxido liberado por el endotelio.

La arginina activa la guanilato ciclasa y aumenta los niveles de guanosín monofosfato cíclico (cGMP) en el endotelio vascular, disminuye la activación y adhesión de leucocitos y plaquetas al endotelio, inhibe la síntesis de proteínas de adhesión, previniendo así la formación y progresión de placas ateroscleróticas. Además, inhibe la síntesis de endotelina-1, un potente vasoconstrictor y estimulador de la proliferación y migración de miocitos lisos de la pared vascular. La arginina también inhibe la síntesis de dimetilarginina asimétrica, un potente estimulador endógeno del estrés oxidativo.

La molécula de NO inhibe la adhesión de mononucleares, la agregación plaquetaria, la proliferación del músculo liso vascular y la generación de especies reactivas de oxígeno. En condiciones fisiológicas, el NO participa en la adaptación del sistema vascular al aumento de las demandas metabólicas provocadas por el ejercicio físico.

La arginina participa directamente en la regulación de los procesos que ocurren dentro de los vasos sanguíneos, incluidos los placentarios, mediante su influencia sobre el endotelio.

La arginina desempeña un papel importante en la neutralización del amoníaco en el ciclo de la ornitina para la síntesis de urea, así como en la unión de esta neurotoxina a glutamina no tóxica y en la estimulación de su eliminación desde el sistema nervioso central (SNC) y del organismo en general. De esta manera, se logra el efecto hiponitrémico del medicamento.

La arginina estimula la actividad del timo, que produce linfocitos T. Ejerce una acción acidificante y favorece la corrección del equilibrio ácido-base.

La levocarnitina es una sustancia natural que participa en la mayoría de los procesos energéticos y cuya presencia es esencial en el metabolismo de ácidos grasos, aminoácidos, carbohidratos y cuerpos cetónicos. Solo el isómero L de la carnitina es biológicamente activo. Las concentraciones más altas de levocarnitina se encuentran en el tejido muscular, miocardio y hígado.

La levocarnitina es necesaria para el transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia las mitocondrias, donde se someten a beta-oxidación para producir energía. Los ácidos grasos se utilizan como sustrato energético por todos los tejidos, excepto el cerebro. En los músculos esqueléticos y el miocardio, los ácidos grasos son el sustrato principal para la producción de energía.

La levocarnitina desempeña un papel fundamental en el metabolismo cardíaco, ya que la oxidación de ácidos grasos depende de la disponibilidad adecuada de esta sustancia. La formación de trifosfato de adenosina (ATP) a partir de ácidos grasos es más eficiente energéticamente que la oxidación de glucosa. La modulación del camino glucolítico de formación de ATP mediante levocarnitina es óptima para la cardioprotección, ya que, además de optimizar la producción de ATP en células isquémicas, no interfiere con el uso de ácidos grasos como fuente principal de ATP en células no isquémicas.

Asimismo, estudios experimentales han demostrado que el estrés, la isquemia aguda y la miocarditis pueden provocar una disminución de los niveles de levocarnitina en el tejido miocárdico. Se han realizado numerosos estudios en animales que confirman el efecto positivo de la levocarnitina en diversos trastornos cardíacos inducidos: isquemia aguda y crónica, descompensación de la función cardíaca, insuficiencia cardíaca secundaria a miocarditis, y cardiotoxicidad medicamentosa (taxanos, adriamicina, etc.).

La levocarnitina, al facilitar el uso de ácidos grasos como sustrato energético, favorece el aumento de la resistencia durante el ejercicio físico.

Mediante la liberación del coenzima A de complejos tiolésteres, la levocarnitina también potencia la oxidación de carbohidratos en el ciclo de Krebs, estimula la actividad del enzima clave de la glucólisis: la piruvato deshidrogenasa, y en los músculos esqueléticos, la oxidación de aminoácidos de cadena ramificada. De este modo, la levocarnitina participa directa o indirectamente en la mayoría de los procesos energéticos, siendo imprescindible para la oxidación de ácidos grasos, aminoácidos, carbohidratos y cuerpos cetónicos.

Gracias a la reducción de la concentración plasmática de ácidos grasos libres, la levocarnitina contribuye a disminuir la resistencia a la insulina en los tejidos.

Los resultados de un estudio clínico de Fase III con 137 pacientes demuestran que el uso del medicamento Tivorel aspartato como parte del tratamiento combinado de la enfermedad coronaria es más eficaz que la terapia estándar, aumenta la duración del ejercicio físico tolerado, incrementa la potencia del umbral de ejercicio y mejora la calidad de vida (evaluada mediante el cuestionario HeartQoL).

Los resultados de otro estudio clínico de Fase III con 106 pacientes demuestran que el uso de Tivorel aspartato como parte del tratamiento combinado del accidente cerebrovascular isquémico agudo en la circulación de la arteria carótida es eficaz y presenta un perfil de seguridad satisfactorio.

La experiencia clínica con la administración conjunta de L-arginina aspartato y levocarnitina indica que su combinación incrementa la capacidad física general y específica, así como mejora el estado psicofisiológico de deportistas de diferentes disciplinas.

Farmacocinética.

No ha sido estudiada.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tiopuril aspartato se utiliza como parte del tratamiento complejo de:
  • enfermedad isquémica crónica del corazón;
  • aterosclerosis de los vasos coronarios, cerebrales y periféricos;
  • accidentes cerebrovasculares agudos de tipo isquémico.
• Tiopuril aspartato se utiliza para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico, incluido en el deporte.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Antecedentes de reacciones alérgicas.
• Alteraciones graves de la función renal.
• Uso de diuréticos ahorradores de potasio, así como de espironolactona.
• Infarto de miocardio (incluso en antecedentes).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Al utilizar el medicamento Tiopuril aspartato, debe tenerse en cuenta que el fármaco puede provocar una hiperaldosteronemia marcada y sostenida en el contexto de insuficiencia renal en pacientes que toman o han tomado espironolactona. La administración previa de diuréticos ahorradores de potasio también puede favorecer el aumento de la concentración sérica de potasio.

La administración concomitante con aminofilina puede provocar un aumento del nivel de insulina en sangre.

La administración simultánea con glucocorticoides conduce a la acumulación de levocarnitina en los tejidos del organismo (excepto en el hígado). Otros agentes anabólicos potencian el efecto del fármaco.

En pacientes que recibieron simultáneamente levocarnitina y anticoagulantes del grupo de los cumarínicos (ver secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»), se han observado casos muy raros de aumento de la razón normalizada internacional (INR). Debe realizarse semanalmente la determinación de la INR o cualquier otra prueba de coagulación adecuada hasta que los valores se estabilicen, y posteriormente mensualmente en pacientes que toman estos anticoagulantes junto con levocarnitina.

La administración simultánea de levocarnitina con sustancias que inducen hipocarnitinemia por aumento de la excreción renal de carnitina (por ejemplo, ácido valproico, profármacos que contienen ácido piválico, cefalosporinas, cisplatino, carboplatino, ifosfamida) puede reducir su nivel.

El medicamento es incompatible con tiopental.

Características de aplicación.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento en caso de alteraciones en el metabolismo de electrolitos, especialmente en lo que respecta al nivel de potasio en el plasma sanguíneo, ya que el fármaco puede favorecer el desarrollo de hiperkalemia en pacientes con enfermedades renales. Por ello, es necesario controlar el equilibrio electrolítico durante el tratamiento prolongado con el medicamento.

La arginina y la levocarnitina potencian el metabolismo de la glucosa; por tanto, durante la administración de Tioverel aspartato en pacientes con diabetes mellitus que reciben tratamiento con medicamentos hipoglucemiantes, debe vigilarse regularmente el nivel de glucosa en el plasma sanguíneo para poder ajustar oportunamente la terapia.

Durante la administración del medicamento debe evitarse el consumo de alcohol, nicotina y psicoestimulantes.

Si durante el tratamiento empeoran los síntomas de astenia, debe suspenderse la terapia.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con angina de pecho.

Se han observado casos muy raros de aumento del tiempo de protrombina (TP) en pacientes que tomaban simultáneamente levocarnitina y anticoagulantes cumarínicos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). Cuando se administren conjuntamente anticoagulantes cumarínicos, es necesario un monitoreo adecuado.

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes con antecedentes de actividad convulsiva, aunque no se ha determinado con certeza si la levocarnitina incrementa la frecuencia y/o la gravedad de las convulsiones. Si las convulsiones se asocian con la administración de levocarnitina, debe considerarse la posibilidad de suspender el uso de este medicamento.

La administración oral prolongada de dosis altas de levocarnitina está contraindicada en pacientes con formas graves de alteración de la función renal o en la fase terminal de la enfermedad renal crónica (ERC) (ver sección «Contraindicaciones»), ya que puede provocar la acumulación en sangre de metabolitos potencialmente tóxicos, como la trimetilamina (TMA) y el óxido de trimetilamina-N (TMAO), debido a la eliminación insuficiente por los riñones. Esta acumulación conduce al aumento de TMA en la orina.

No deben superarse las dosis recomendadas del medicamento. Si aparecen efectos adversos, debe suspenderse el tratamiento. La sensibilidad al medicamento debe evaluarse cuidadosamente durante la primera semana de tratamiento y tras cada aumento de dosis.

El medicamento contiene sustancias auxiliares como el parahidroxibenzoato de metilo (E 218) y el parahidroxibenzoato de propilo (E 216), que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente de tipo retardado).

Tioverel aspartato contiene:

0,0039 mmol (o menos de 0,09 mg) de sodio en 1 ml del medicamento;

0,078 mmol (o 1,79 mg) de sodio en 20 ml del medicamento, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos sobre la administración de Tioverel aspartato en mujeres embarazadas. Tampoco se conocen datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna ni su efecto sobre el feto. Por tanto, durante el embarazo o la lactancia, el medicamento solo debe administrarse si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto/hijo.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En casos aislados, algunas reacciones adversas del sistema nervioso central pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

Vía oral, antes de las comidas.

Dosis única: 10–20 ml. Dosis máxima diaria: 40 ml. La dosis diaria puede dividirse en 2–4 tomas.

El tratamiento con el medicamento puede prolongarse si es necesario, según la indicación del médico.

Niños

No existen datos sobre la utilización del medicamento en niños.

Sobredosis.

Síntomas

Insuficiencia renal, hipoglucemia; altas dosis del medicamento pueden provocar diarrea.

Tratamiento

Ante la presencia de las manifestaciones mencionadas anteriormente, debe suspenderse la administración del medicamento. Se deben controlar las respuestas fisiológicas y mantener las funciones vitales del organismo. Está indicado el lavado gástrico y la administración de agentes adsorbentes. Si es necesario, se administran agentes alcalinizantes y diuréticos (sulfamidas saluréticas), soluciones electrolíticas (solución de cloruro de sodio al 0,9 %) y solución de glucosa al 5 %. Debe aplicarse terapia sintomática y de soporte. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se indican a continuación se han clasificado por órganos y sistemas, así como por frecuencia de aparición. La frecuencia de aparición se clasifica como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 – < 1/100), rara (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

* Se han notificado casos de convulsiones en pacientes tanto con actividad convulsiva presente como sin ella. En pacientes con actividad convulsiva previa, aumentó la frecuencia y/o gravedad de las convulsiones.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Período de validez tras la primera apertura del frasco: 14 días.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidad.

El medicamento es incompatible con tiopental.

Envase.

100 ml o 200 ml en frasco marrón de polímero con tapón de control de primera apertura, 1 frasco con vaso medidor en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Yuria-Pharm».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, región de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.