Tivorel aspartato

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TIVOREL ASPARTATO (TIVOREL ASPARTATO)

Composizione:

sostanze attive: aspartato di arginina (L-arginina L-aspartato), levocarnitina;

1 ml di soluzione contiene 264 mg di aspartato di arginina (L-arginina L-aspartato), corrispondente a 149,7 mg di arginina e 100 mg di levocarnitina;

sostanze eccipienti: metilparaidrossibenzoato (E 218) – 0,8 mg; propilparaidrossibenzoato (E 216) – 0,2 mg; acido malico (E 296); saccarina sodica (E 954); acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido viscoso trasparente incolore o leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali che agiscono sul sistema cardiocircolatorio. Altri medicinali cardiologici combinati.

Codice ATC C01EX.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'effetto terapeutico del medicinale Tivorel aspartato è determinato dall'azione sinergica dei suoi componenti – arginina e levocarnitina.

L'arginina (acido α-amino-δ-guanidino-valerianico) appartiene alla classe degli aminoacidi condizionatamente essenziali, agisce come regolatore cellulare attivo di numerose funzioni vitali dell'organismo e manifesta effetti protettivi in condizioni critiche.

L'arginina esercita un'azione antipossica, stabilizzante delle membrane, citoprotettiva, antiossidante, antiradicalica e disintossicante; si dimostra inoltre un regolatore attivo del metabolismo intermedio e dei processi di produzione di energia, svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'equilibrio ormonale, migliora il flusso ematico placentare e riduce il rischio di stress ossidativo nel feto. È noto che l'arginina migliora la sensibilità dei tessuti periferici all'insulina e al glucagone, aumenta nel sangue i livelli di ormone della crescita e di prolattina, regola la glicemia durante lo sforzo fisico, partecipa alla sintesi di prolina, poliammine e agmatina, è coinvolta nei processi di fibrinogenolisi e spermatogenesi ed esercita un'azione stabilizzante sulle membrane.

L'arginina è il principale fornitore di ossido di azoto (NO), influenzando così l'emodinamica nell'organismo. Le marcate proprietà cationiche del gruppo guanidinico dell'arginina favoriscono il miglioramento dei processi metabolici nei tessuti, riducendo i livelli dei prodotti dell'ossidazione lipidica delle membrane, aumentando l'attività del sistema di difesa antiossidante e migliorando la produzione di energia nei mitocondri attraverso l'attivazione del loro sistema ossidoriduttivo.

L'effetto antipossico dell'arginina si realizza non solo attraverso l'aumento della produzione di ossido di azoto (NO) da parte della sintasi endoteliale di NO, ma anche tramite un effetto antiossidante indiretto indotto dall'arginina, combinato con la riduzione della concentrazione del radicale anione superossido rilasciato dall'endotelio.

L'arginina attiva la guanilato ciclasi e aumenta il livello di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) nell'endotelio vascolare, riduce l'attivazione e l'adesione di leucociti e piastrine all'endotelio, inibisce la sintesi delle proteine di adesione, prevenendo così la formazione e lo sviluppo delle placche aterosclerotiche, inibisce la sintesi dell'endotelina-1, un potente vasocostrittore e stimolatore della proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce della parete vascolare. L'arginina inoltre inibisce la sintesi dell'asimmetrico dimetilarginina – un potente stimolatore endogeno dello stress ossidativo.

La molecola di NO inibisce l'adesione dei monociti, l'aggregazione piastrinica, la proliferazione della muscolatura liscia vascolare e la generazione di specie reattive dell'ossigeno. In condizioni fisiologiche, il NO partecipa all'adattamento del sistema vascolare all'aumento delle richieste metaboliche indotte da sforzi fisici.

L'arginina partecipa direttamente alla regolazione dei processi che avvengono all'interno dei vasi, compresi quelli placentari, grazie al suo effetto sull'endotelio.

L'arginina svolge un ruolo importante nei processi di neutralizzazione dell'ammoniaca nel ciclo dell'ornitina per la sintesi dell'urea, nonché nel legare questa neurotossina in forma non tossica di glutammina e stimolare l'eliminazione dell'ammoniaca dal sistema nervoso centrale (SNC) e dall'organismo in generale. In questo modo si realizza l'effetto ipoammoniemico del medicinale.

L'arginina stimola l'attività del timo, produttore di cellule T. Esercita un'azione acidificante e favorisce la correzione dell'equilibrio acido-base.

La levocarnitina è una sostanza naturale che partecipa alla maggior parte dei processi energetici ed è indispensabile per il metabolismo di acidi grassi, aminoacidi, carboidrati e corpi chetonici. Solo l'isomero L della carnitina è biologicamente attivo. Le concentrazioni più elevate di levocarnitina si riscontrano nel tessuto muscolare, nel miocardio e nel fegato.

La levocarnitina è necessaria per il trasporto degli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri, dove vengono sottoposti a ossidazione beta per produrre energia. Gli acidi grassi vengono utilizzati come substrato energetico da tutti i tessuti, eccetto il cervello. Nei muscoli scheletrici e nel miocardio, gli acidi grassi rappresentano il principale substrato energetico.

La levocarnitina svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo cardiaco, poiché l'ossidazione degli acidi grassi dipende dalla presenza di quantità sufficienti di questa sostanza. La produzione di adenosintrifosfato (ATP) a partire dagli acidi grassi è energeticamente più vantaggiosa rispetto all'ossidazione del glucosio. La modulazione della via glicolitica di produzione dell'ATP mediante levocarnitina rappresenta un'ottimizzazione cardioprotettiva, poiché, oltre a ottimizzare la produzione di ATP nelle cellule ischemizzate, non interferisce con l'utilizzo degli acidi grassi come fonte principale di ATP nelle cellule non ischemizzate.

Studi sperimentali hanno inoltre dimostrato che stress, ischemia acuta e miocardite possono causare una riduzione del livello di levocarnitina nel tessuto miocardico. Sono stati condotti numerosi studi sugli animali che hanno confermato l'effetto positivo della levocarnitina in caso di diverse alterazioni cardiache indotte: ischemia acuta e cronica, scompenso cardiaco, insufficienza cardiaca secondaria a miocardite, cardiotoxicità indotta da farmaci (taxani, adriamicina, ecc.).

La levocarnitina, favorendo l'utilizzo degli acidi grassi come substrato energetico, contribuisce ad aumentare la resistenza durante lo sforzo fisico.

Rilasciando il coenzima A dai complessi tioesteri, la levocarnitina potenzia anche l'ossidazione dei carboidrati nel ciclo di Krebs degli acidi tricarbossilici, stimola l'attività dell'enzima chiave della glicolisi – la piruvato deidrogenasi – e nei muscoli scheletrici favorisce l'ossidazione degli aminoacidi a catena ramificata. Pertanto, la levocarnitina partecipa direttamente o indirettamente alla maggior parte dei processi energetici ed è indispensabile per l'ossidazione di acidi grassi, aminoacidi, carboidrati e corpi chetonici.

Grazie alla riduzione della concentrazione plasmatica di acidi grassi liberi, la levocarnitina determina una diminuzione della resistenza all'insulina nei tessuti.

I risultati di uno studio clinico di fase III su 137 pazienti dimostrano che l'uso del medicinale Tivorel aspartato come parte di una terapia combinata per la cardiopatia ischemica risulta più efficace rispetto alla terapia standard, determinando un aumento della durata dello sforzo fisico tollerato, un incremento della potenza soglia dello sforzo e un miglioramento della qualità della vita (valutata mediante il questionario HeartQoL).

I risultati di un altro studio clinico di fase III su 106 pazienti dimostrano che l'uso del medicinale Tivorel aspartato come parte di una terapia combinata per l'ictus ischemico nel territorio dell'arteria carotide è efficace e presenta un profilo di sicurezza soddisfacente.

L'esperienza clinica sull'uso combinato di L-arginina aspartato e levocarnitina mostra che la loro associazione determina un aumento della capacità fisica generale e specifica e un miglioramento dello stato psicofisiologico negli atleti di diverse discipline sportive.

Farmacocinetica.

Non studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Tivorel aspartato è utilizzato nel trattamento complesso di:
  • malattia coronarica ischemica cronica;
  • aterosclerosi dei vasi coronarici, cerebrali e periferici;
  • disturbi acuti della circolazione cerebrale di tipo ischemico.
• Tivorel aspartato è utilizzato per aumentare la tolleranza allo sforzo fisico, anche nell’ambito sportivo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente.
• Reazioni allergiche anamnestiche.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale.
• Assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, nonché di spironolattone.
• Infarto miocardico (anche in anamnesi).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nell’utilizzo del medicinale Tivorel aspartato si deve tenere presente che il farmaco può causare una iperkaliemia marcata e persistente in presenza di insufficienza renale in pazienti che assumono o hanno assunto spironolattone. L’uso precedente di diuretici risparmiatori di potassio può inoltre favorire l’aumento della concentrazione ematica di potassio.

L’associazione con aminofillina può determinare un aumento del livello ematico di insulina.

L’associazione con glucocorticoidi determina l’accumulo di levocarnitina nei tessuti corporei (escluso il fegato). Altri agenti anabolizzanti potenziano l’effetto del farmaco.

In pazienti che assumevano contemporaneamente levocarnitina e anticoagulanti di tipo cumarinico (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»), sono stati osservati casi molto rari di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L’INR o un altro test di coagulazione appropriato devono essere controllati settimanalmente finché i valori non diventano stabili e successivamente una volta al mese nei pazienti che assumono tali anticoagulanti insieme alla levocarnitina.

L’associazione della levocarnitina con farmaci che inducono ipocarnitinemia attraverso un aumento dell’escrezione renale di carnitina (ad esempio acido valproico, profarmaci contenenti acido pivamico, cefalosporine, cisplatino, carboplatino, ifosfamide) può ridurne il livello.

Il medicinale è incompatibile con il tiopentale.

Caratteristiche particolari di impiego.

Deve essere usato con cautela in caso di alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, in particolare del livello di potassio nel plasma sanguigno, poiché il medicinale può favorire lo sviluppo di iperkaliemia nei pazienti con malattie renali. Pertanto, durante un trattamento prolungato con il medicinale, è necessario monitorare l'equilibrio elettrolitico.

L'arginina e la levocarnitina potenziano il metabolismo del glucosio; pertanto, durante l'uso di Tivorel aspartato in pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti, è necessario controllare regolarmente il livello di glucosio nel plasma sanguigno per consentire un'opportuna regolazione della terapia.

Durante l'uso del medicinale è necessario astenersi dall'assunzione di alcol, nicotina e psicostimolanti.

Se durante l'assunzione del medicinale si manifestano sintomi di astenia in peggioramento, il trattamento deve essere interrotto.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con angina pectoris.

Sono stati osservati casi molto rari di aumento del PT/INR in pazienti che assumevano contemporaneamente levocarnitina e anticoagulanti cumarinici (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). Quando si usano in concomitanza anticoagulanti cumarinici, è necessario un appropriato monitoraggio.

Sono stati riportati episodi di crisi convulsive in pazienti con anamnesi di attività convulsiva, tuttavia non è ancora completamente chiaro se la levocarnitina aumenti la frequenza e/o la gravità delle crisi. In caso di crisi convulsive associate all'assunzione di levocarnitina, si dovrà considerare la possibilità di interrompere il trattamento con questo medicinale.

L'uso orale prolungato di alte dosi di levocarnitina è controindicato nei pazienti con forme gravi di insufficienza renale o in stadio terminale di malattia renale cronica (MRC) (vedi sezione «Controindicazioni»), poiché può portare all'accumulo nel sangue di metaboliti potenzialmente tossici – trimetilammina (TMA) e trimetilammina-N-ossido (TMAO) – a causa di un'insufficiente escrezione renale. Tale accumulo determina un aumento della TMA nell'urina.

Non si devono superare le dosi raccomandate del medicinale. In caso di comparsa di effetti indesiderati, il medicinale deve essere interrotto. La sensibilità al medicinale deve essere attentamente valutata durante la prima settimana di trattamento e dopo ogni aumento della dose.

Il medicinale contiene sostanze eccipienti come il metilparaidrossibenzoato (E 218) e il propilparaidrossibenzoato (E 216), che possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate).

Tivorel aspartato contiene:

0,0039 mmol (o meno di 0,09 mg) di sodio in 1 ml di medicinale;

0,078 mmol (o 1,79 mg) di sodio in 20 ml di medicinale, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono disponibili dati sull'uso di Tivorel aspartato in donne in gravidanza. Non sono noti dati riguardo all'escrezione del medicinale nel latte materno né sugli effetti sul feto. Pertanto, durante la gravidanza o l’allattamento, il medicinale deve essere somministrato solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto/il neonato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

In singoli casi, alcuni effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Assumere per via orale prima dei pasti.

La dose singola è di 10–20 ml. La dose massima giornaliera è di 40 ml. La dose giornaliera può essere suddivisa in 2–4 somministrazioni.

Il trattamento con il medicinale può essere prolungato, se necessario, su prescrizione del medico.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi

Insufficienza renale, ipoglicemia; alte dosi del medicinale possono causare diarrea.

Trattamento

In caso di manifestazioni sopra descritte, è necessario interrompere l'assunzione del medicinale. È necessario monitorare le risposte fisiologiche e mantenere le funzioni vitali. È indicato il lavaggio gastrico e l'assunzione di agenti assorbenti. Se necessario, si somministrano agenti alcalinizzanti e agenti per regolare la diuresi (diuretici saluri), soluzioni elettrolitiche (soluzione 0,9 % di sodio cloruro), soluzione di glucosio al 5 %. È necessario effettuare una terapia sintomatica e di supporto. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per organi e sistemi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 – < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 − < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

* Sono stati segnalati casi di convulsioni in pazienti sia con attività convulsiva preesistente sia in assenza di tale attività. Nei pazienti con attività convulsiva pregressa si è verificato un aumento della frequenza e/o della gravità delle crisi convulsive.

Segnalazione di reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura del flacone: 14 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale è incompatibile con il tiopentale.

Confezione.

100 ml o 200 ml in flacone di polimero marrone con tappo a prova di manomissione, 1 flacone con bicchiere graduato in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Farm».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, regione di Cerkasy, città di Cerkasy, via Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.