Tivorel aspartat

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TIVOREL ASPARTATE (TIVOREL ASPARTATE)

Skład:

Substancje czynne: aspartan argininy (L-argininy L-asparagan), lewokarnityna;

1 ml roztworu zawiera 264 mg aspartanu argininy (L-argininy L-asparagan) odpowiadające 149,7 mg argininy oraz 100 mg lewokarnityny;

Substancje pomocnicze: metylo-p-hydroksybenzoan (E 218) – 0,8 mg; propylo-p-hydroksybenzoan (E 216) – 0,2 mg; kwas jabłkowy (E 296); sacyryna sodowa (E 954); woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór doustny.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna lub lekko żółtawa, lepka ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Inne kombinowane leki kardiologiczne.

Kod ATX C01EX.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Efekt terapeutyczny leku Tivorel aspartat wynika z działania synergistycznego jego składników – argininu i lewokarnityny.

Arginina (α-aminod-гуanidynowa kwasu walerynowego) należy do grupy aminokwasów warunkowo niezastępowalnych, jest aktywnym regulatorem komórkowym licznych funkcji życiowo ważnych organizmu i wykazuje działanie ochronne w stanach krytycznych.

Arginina wykazuje działanie antyhipoksyjne, stabilizujące błony komórkowe, cytoprotekcyjne, antyoksydacyjne, antyradikalne i dezintoksykacyjne, przejawia się jako aktywny regulator metabolizmu pośredniego i procesów zapewnienia energią, odgrywa pewną rolę w utrzymaniu równowagi hormonalnej w organizmie, poprawia przepływ krwi przez łożysko, zmniejsza ryzyko stresu oksydacyjnego u płodu. Wiadomo, że arginina poprawia wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę i glukagon, zwiększa stężenie hormonu wzrostu (somatotropiny) i prolaktyny we krwi, reguluje poziom glukozy we krwi podczas wysiłku fizycznego, bierze udział w syntezie proliny, poliaminy i agmatyny, włącza się w procesy fibrynogenolizy i spermatogenezy, wykazuje działanie stabilizujące błony komórkowe.

Arginina jest głównym dostarczycielem tlenku azotu (NO), wpływając w ten sposób na hemodynamikę organizmu. Wyraźne właściwości kationowe grupy guanidynowej argininy sprzyjają poprawie procesów metabolicznych w tkankach, powodując zmniejszenie stężenia produktów peroksydacji lipidów błonowych, zwiększenie aktywności układu ochrony antyoksydacyjnej oraz zwiększenie produkcji energii w mitochondriach poprzez aktywację ich układu utleniająco-odnawiającego.

Działanie antyhipoksyjne argininy realizuje się nie tylko poprzez zwiększenie produkcji tlenku azotu (NO) przez syntazę NO w śródbłonku, ale również poprzez pośrednie działanie antyoksydacyjne wywołane przez argininę, w połączeniu ze zmniejszeniem stężenia anionoradikalu ponadtlenkowego uwalnianego z śródbłonka.

Arginina aktywuje guanylanocyklazę i zwiększa poziom cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w śródbłonku naczyń, zmniejsza aktywację i adhezję leukocytów i płytek krwi do śródbłonka naczyń, hamuje syntezę białek adhezji, zapobiegając w ten sposób powstawaniu i rozwojowi blaszek miażdżycowych, hamuje syntezę endoteliny-1, która jest silnym wazokonstryktorem i stymulatorem proliferacji oraz migracji miocytów gładkich ściany naczyniowej. Arginina hamuje również syntezę asymetrycznego dimetyloargininy – silnego endogennego stymulatora stresu oksydacyjnego.

Cząsteczka NO hamuje adhezję mononukleary, agregację płytek krwi, proliferację mięśnia gładkiego naczyń oraz generację reaktywnych form tlenu. W warunkach fizjologicznych NO bierze udział w adaptacji układu naczyniowego do zwiększenia zapotrzebowania metabolicznego spowodowanego obciążeniem fizycznym.

Arginina bierze bezpośredni udział w regulacji procesów zachodzących wewnątrz naczyń, w tym naczyń łożyskowych, dzięki wpływowi na śródbłonek.

Arginina odgrywa ważną rolę w procesach neutralizacji amoniaku w cyklu ornitynowym syntezy mocznika, a także w wiązaniu tego neurotoksyny w nietoksyczny glutamina i stymulacji wydalania amoniaku z ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i organizmu w całości. W ten sposób realizuje się efekt hipooamoniemiczny leku.

Arginina stymuluje aktywność grasicy produkującej komórki T. Wykazuje działanie kwasotwórcze i sprzyja korekcji równowagi kwasowo-zasadowej.

Lewokarnityna jest naturalną substancją biorącą udział w większości procesów energetycznych, jej obecność jest konieczna w metabolizmie kwasów tłuszczowych, aminokwasów, węglowodanów i ciał ketonowych. Tylko izomer L-karnityny jest biologicznie aktywny. Największe stężenie lewokarnityny stwierdza się w tkance mięśniowej, mięśniu sercowym i wątrobie.

Lewokarnityna jest niezbędna do transportu długich łańcuchów kwasów tłuszczowych do mitochondriów w celu ich dalszego beta-utleniania i wytwarzania energii. Kwasy tłuszczowe są wykorzystywane jako substrat energetyczny przez wszystkie tkanki, z wyjątkiem mózgu. W mięśniach szkieletowych i mięśniu sercowym kwasy tłuszczowe są głównym substratem do uzyskiwania energii.

Lewokarnityna odgrywa ważną rolę w metabolizmie serca, ponieważ utlenianie kwasów tłuszczowych zależy od obecności wystarczającej ilości tej substancji. Wytwarzanie adenozynotrifosforanu (ATP) z kwasów tłuszczowych jest energetycznie bardziej korzystne niż utlenianie glukozy. Modyfikacja glikolitycznej drogi wytwarzania ATP za pomocą lewokarnityny jest optymalna dla kardioprotekcji, ponieważ, oprócz optymalizacji glikolitycznej drogi wytwarzania ATP w komórkach ischemizowanych, nie wpływa na wykorzystanie kwasów tłuszczowych jako głównego źródła ATP w komórkach nieischemizowanych.

Ponadto badania eksperymentalne wykazały, że stres, ostra ischemia, zapalenie mięśnia sercowego mogą prowadzić do obniżenia poziomu lewokarnityny w tkance miokardialnej. Przeprowadzono dużą liczbę badań na zwierzętach, w których potwierdzono pozytywne działanie lewokarnityny w przypadku różnych wywołanych zaburzeń serca: ostra i przewlekła ischemia, dekompensacja czynności serca, niewydolność serca spowodowana zapaleniem mięśnia sercowego, lekowa kardiotoxyczność (np. taxany, adriamycyna itp.).

Lewokarnityna, umożliwiając wykorzystanie kwasów tłuszczowych jako substratu energetycznego, sprzyja zwiększeniu wytrzymałości podczas obciążeń fizycznych.

Uwalniając koenzym A ze złożonych tioestrów, lewokarnityna wzmacnia również utlenianie węglowodanów w cyklu kwasów trójkarboksylowych Krebsa, stymuluje aktywność kluczowego enzymu glikolizy – pirogronian dehydrogenazy, a w mięśniach szkieletowych – utlenianie aminokwasów o łańcuchu rozgałęzionym. W ten sposób lewokarnityna bezpośrednio lub pośrednio bierze udział w większości procesów energetycznych, jej obecność jest konieczna do utleniania kwasów tłuszczowych, aminokwasów, węglowodanów i ciał ketonowych.

Dzięki zmniejszeniu stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi, lewokarnityna przyczynia się do zmniejszenia oporności tkanek na insulinę.

Wyniki badania klinicznego fazy III z udziałem 137 pacjentów wykazały, że stosowanie leku Tivorel aspartat w ramach kompleksowej terapii choroby niedokrwotwornej serca jest skuteczniejsze niż standardowa terapia, prowadzi do wydłużenia czasu trwania wykonywanego obciążenia fizycznego, zwiększenia mocy progu obciążenia oraz poprawy jakości życia (według kwestionariusza HeartQoL).

Wyniki innego badania klinicznego fazy III z udziałem 106 pacjentów wykazały, że stosowanie leku Tivorel aspartat w ramach kompleksowej terapii ostrego zaburzenia krążenia mózgowego typu niedokrwotwornego w zasobie tętnicy szyjnej jest skuteczne i charakteryzuje się zadowalającym profilem bezpieczeństwa.

Doświadczenie z jednoczesnego stosowania L-argininy asparatanu i lewokarnityny w badaniu klinicznym wskazuje, że ich kombinacja prowadzi do zwiększenia ogólnej i specjalistycznej wydolności fizycznej oraz poprawy stanu psychofizjologicznego sportowców uprawiających różne dyscypliny sportowe.

Farmakokinetyka.

Nie badano.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Tivorel aspartat stosuje się w ramach leczenia kompleksowego:
  • przewlekłego niedokrwienia serca;
  • miażdżycy naczyń wieńcowych, mózgowych i obwodowych;
  • ostrych zaburzeń krążenia mózgowego typu niedokrwiennego.
• Tivorel aspartat stosuje się w celu zwiększenia tolerancji obciążeń fizycznych, w tym w sporcie.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub dowolną z substancji pomocniczych.
• Reakcje alergiczne w wywiadzie.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek.
• Stosowanie moczogonnych zatrzymujących potas, a także spironolaktonu.
• Zawał mięśnia sercowego (również w wywiadzie).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas stosowania leku Tivorel aspartat należy pamiętać, że preparat może powodować wyraźną i trwałą hiperkaliemię na tle niewydolności nerek u pacjentów przyjmujących lub przyjmowanych wcześniej spironolakton. Wcześniejsze stosowanie moczogonnych zatrzymujących potas może również sprzyjać podwyższeniu stężenia potasu we krwi.

Jednoczesne stosowanie z aminofiliną może prowadzić do podwyższenia poziomu insuliny we krwi.

Jednoczesne stosowanie z glikokortykosteroidami prowadzi do gromadzenia się lewokarnityny w tkankach organizmu (z wyjątkiem wątroby). Inne środki anaboliczne nasilają działanie preparatu.

U pacjentów, którzy jednocześnie z lewokarnityną otrzymywali antykoagulancy z grupy kumaryn (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane”), obserwowano bardzo rzadkie przypadki podwyższenia międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). INR lub inny odpowiedni test krzepnięcia należy wykonywać co tydzień, aż do uzyskania stabilnych wyników, a następnie co miesiąc u pacjentów przyjmujących takie antykoagulancy razem z lewokarnityną.

Jednoczesne stosowanie lewokarnityny z lekami, które indukują hipokarnitynemię poprzez zwiększone wydalanie karnityny z moczem (np. kwas walproinowy, leki prole, zawierające kwas pivatowy, cefalosporyny, cisplatyna, karboplatyna, ifosfamid), może zmniejszyć jej poziom.

Lek jest niekompatybilny z tiopentalem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Należy zachować ostrożność przy zaburzeniach gospodarki elektrolitowej, w szczególności przy zaburzeniach stężenia potasu w osoczu, ponieważ lek może sprzyjać rozwojowi hiperkaliemii u pacjentów z chorobami nerek. Dlatego należy kontrolować równowagę elektrolitową podczas długotrwałego stosowania leku.

Arginin i lewokarnityna nasilają metabolizm glukozy, dlatego podczas stosowania leku Tivorel aspartat u pacjentów z cukrzycą leczonych lekami obniżającymi stężenie glukozy, należy regularnie kontrolować poziom glukozy w osoczu w celu odpowiedniej korekty terapii.

Podczas stosowania leku należy zrezygnować z alkoholu, nikotyny oraz psychostymulantów.

Jeśli podczas przyjmowania leku nasilają się objawy osłabienia, leczenie należy przerwać.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobą wieńcową.

Obserwowano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia PT (INR) u pacjentów jednoczesnie przyjmujących lewokarnitynę i leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”, „Efekty niepożądane”). W przypadku jednoczesnego stosowania kumaryn należy prowadzić odpowiedni monitoring.

Zgłaszano napady drgawek u pacjentów z wywiadem aktywności drgawkowej, jednak nie ustalono w pełni, czy lewokarnityna zwiększa częstość i/lub ciężkość napadów drgawkowych. W przypadkach, gdy napady drgawek są kojarzone z przyjmowaniem lewokarnityny, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania tego leku.

Długotrwałe doustne stosowanie wysokich dawek lewokarnityny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek lub w terminalnym stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), ponieważ może prowadzić do gromadzenia się potencjalnie toksycznych metabolitów – trimetyloaminy (TMA) i trimetyloamina-N-utlenku (TMAO) – z powodu niedostatecznej eliminacji przez nerki. Takie gromadzenie się prowadzi do zwiększenia stężenia TMA w moczu.

Nie należy przekraczać zalecanych dawek leku. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy przerwać stosowanie leku. Wrażliwość na lek należy dokładnie oceniać w ciągu pierwszego tygodnia stosowania oraz po każdej zwiększonej dawce.

Lek zawiera substancje pomocnicze takie jak metylo-p-hydroksybenzoesan (E 218) oraz propylo-p-hydroksybenzoesan (E 216), które mogą powodować reakcje alergiczne (może to być reakcja opóźniona).

Tivorel aspartat zawiera:

0,0039 mmol (lub mniej niż 0,09 mg) sodu w 1 ml leku;

0,078 mmol (lub 1,79 mg) sodu w 20 ml leku, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak danych dotyczących stosowania Tivorel aspartat u kobiet w ciąży. Nieznane są również dane dotyczące wydzielania leku w mleku matki oraz jego wpływu na płód. Dlatego w okresie ciąży lub karmienia piersią lek należy stosować wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu/dziecka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

W pojedynczych przypadkach niektóre działania niepożądane ze strony OUN mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować wewnętrznie przed posiłkiem.

Dawka pojedyncza wynosi 10–20 ml. Maksymalna dawka dobowa to 40 ml. Dobową dawkę leku można podzielić na 2–4 dawki.

Leczenie może być kontynuowane w razie potrzeby zgodnie z zaleceniem lekarza.

Dzieci

Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy

Niewydolność nerek, hipoglikemia, duże dawki leku mogą powodować biegunkę.

Leczenie

W przypadku wystąpienia powyższych objawów należy przerwać przyjmowanie leku. Należy kontrolować reakcje fizjologiczne i wspierać funkcje życiowe organizmu. Wskazane jest przepłukanie żołądka, przyjmowanie sorbentów. W razie potrzeby podaje się środki alkalizujące oraz środki wspomagające diurezę (moczopędniki), roztwory elektrolitów (0,9 % roztwór chlorku sodu), 5 % roztwór glukozy. Należy prowadzić leczenie objawowe i wspierające. Antidotum nie istnieje.

Działania niepożądane.

Poniżej wymienione działania niepożądane sklasyfikowano według narządów i układów oraz częstości występowania. Częstość występowania sklasyfikowano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

* Zgłaszano przypadki napadów padaczkowych u pacjentów zarówno z istniejącą aktywnością padaczkową, jak i bez niej. U pacjentów z wcześniejszą aktywnością padaczkową zwiększała się częstotliwość i/lub nasilenie napadów padaczkowych.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzenia działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki – 14 dni.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Produkt leczniczy jest niezgodny z tiopentalem.

Opakowanie.

Po 100 ml lub po 200 ml w butelce polimerowej koloru brązowego z kapslem zabezpieczającym przed pierwszym otwarciem, po 1 butelce z kubkiem do dawkowania w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

TOO „Yuria-Farm”.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Ukraina, obwód czerczeński, miasto Czerciści, ul. Kozarska 108. Tel.: (044) 281-01-01.