ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТЕРИЗИДОН (TERIZIDONE)

Состав:

действующее вещество: теризидон;

1 капсула содержит теризидона 250 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, коповидон, тальк, магния стеарат;

состав капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), желтый «Западный FCF» (Е 110), понсо 4R (Е 124), патентованный синий V (Е 131).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы зеленого цвета цилиндрической формы. Капсулы заполнены гранулированным порошком от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противомикробные средства для системного применения. Средства, действующие на микобактерии. Противотуберкулезные средства. Другие противотуберкулезные препараты. Теризидон.

Код АТХ J04А К03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Теризидон представляет собой основание Шиффа, состоящее из двух молекул D-циклосерина и одной молекулы терефталевого альдегида. Теризидон гидролизуется in vivo до D-циклосерина.

Механизм действия циклосерина основан на нарушении синтеза клеточной стенки бактерий путем ингибирования аланин-рацемазы и D-аланил-D-аланин-синтетазы. Это конкурентное торможение.

Теризидон — это бактериостатический химиотерапевтический препарат для перорального применения. Теризидон эффективен в отношении Mycobacterium tuberculosis. Хотя некоторые in vitro исследования указывают на чувствительность других видов бактерий к теризидону, однако недостаточно данных и клинического опыта по эффективности препарата при лечении этих инфекций. Поэтому применение теризидона должно быть ограничено лечением легочного и внесосудистого туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis.

Механизм резистентности

С учетом структурного сходства (теризидон является пролекарством активного вещества циклосерина) можно предположить, что механизм резистентности, описанный для циклосерина, применим и к теризидону.

Что касается устойчивости к D-циклосерину, описаны снижение проницаемости клеточной стенки и мутации в генах, кодирующих D-аланин-рацемазу и D-аланил-D-аланин-синтетазу. Наблюдается полная параллельная резистентность к циклосерину. Перекрестной резистентности к циклосерину или другим противотуберкулезным препаратам не наблюдается.

Распространенность приобретенной устойчивости может варьировать в зависимости от региона и времени. Поэтому необходима местная информация о ситуации с резистентностью, особенно для адекватного лечения тяжелых инфекций.

При выборе комбинированной терапии при туберкулезе необходимо учитывать результаты тестов на чувствительность. Теризидон следует применять только в случае подтвержденной чувствительности возбудителя. То же самое относится к комбинированным препаратам, используемым в каждом конкретном случае. Если эмпирическое начало терапии с применением теризидона абсолютно необходимо, одновременно с началом лечения следует провести тест на чувствительность. Если невозможно провести тест на чувствительность (например, отсутствие выделения возбудителя) и если эффективность теризидона вызывает сомнения из-за местной ситуации с резистентностью, необходимо проконсультироваться с врачом.

Штаммы, чувствительные к теризидону:

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Mycobacterium tuberculosis.

Резистентные виды:

Mycobacterium bovis ssp., Bacillus Calmette-Guèrin (BCG)*

*Тест на устойчивость к циклосерину.

В in vitro исследовании изолятов Mycobacterium tuberculosis, полученных от пациентов из Германии с различными типами резистентности (3 штамма с моноустойчивостью к изониазиду, 1 штамм с моноустойчивостью к рифампицину, 31 штамм с устойчивостью к изониазиду и рифампицину [мультирезистентность, из них 2 с пекинским генотипом и 5 генотипов из Латинской Америки]), все штаммы, протестированные в отношении теризидона, оказались чувствительными. Минимальная ингибирующая концентрация на среде Левенштейна-Йенсена составила 20 мкг/мл.

Исследование 261 изолята в 2002 году показало, что уровень устойчивости к циклосерину составил 0,8 %.

Исследование 212 штаммов Mycobacterium tuberculosis с мультирезистентностью из Германии (2003 г. – май 2005 г.) показало, что уровень устойчивости к циклосерину составляет 2,4 %.

В другом исследовании 184 штамма с мультирезистентностью, выделенных в Германии в период с 2004 по 2006 год, были протестированы на устойчивость. Из этих изолятов 9 (=5 %) оказались устойчивыми к циклосерину.

Фармакокинетика.

Теризидон является пролекарством, гидролизуется до циклосерина после приема внутрь.

Абсорбция

После перорального применения теризидон быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. У здоровых добровольцев максимальная концентрация в сыворотке 1,78–6,44 мкг циклосерина/мл достигалась в течение 0,5–5 часов (в среднем 1,5 часа) после однократного перорального приема 250 мг теризидона. После повторного введения 250 мг теризидона 3 раза в сутки максимальная концентрация циклосерина колебалась между 12,7 и 6,2 мкг циклосерина/мл (средняя концентрация в сыворотке 9 мкг циклосерина/мл) в течение суток.

Предположительно, теризидон гидролизуется в желудочно-кишечном тракте, а также в организме, высвобождая D-циклосерин и терефталевый альдегид. На фармакокинетику циклосерина минимально влияют апельсиновый сок и антациды, тогда как очень жирная пища замедляет абсорбцию. Можно ожидать, что это относится и к теризидону.

Распределение

Теризидон (пролекарство) гидролизуется до D-циклосерина. Объем распределения циклосерина после однократного введения 500 мг теризидона составил 112,6 л. Циклосерин широко распределяется в тканях и жидкостях, включая спинномозговую жидкость и грудное молоко. Циклосерин проникает через плаценту, в результате чего концентрация в крови плода достигает концентрации в крови матери. Концентрация циклосерина в грудном молоке составляет 6–19 мкг/мл. Соотношение концентраций между грудным молоком и плазмой крови составляет 0,67–0,75. Циклосерин не связывается с белками сыворотки.

Биотрансформация

Специфических исследований метаболизма теризидона не проводилось. Предположительно, теризидон гидролизуется уже в желудочно-кишечном тракте, а также в организме в целом, высвобождая D-циклосерин и терефталевый альдегид. Доказано, что терефталевый альдегид не обладает антибактериальной активностью in vivo. Около 35 % циклосерина превращается в еще не идентифицированные метаболиты.

Выведение

Элиминация теризидона происходит по кинетике первого порядка. У здоровых добровольцев циклосерин выводился после повторного введения 250 мг теризидона 3 раза в сутки с периодом полувыведения 16 часов. Около 30 % суточной дозы теризидона выводилось в виде циклосерина с мочой. Почечный клиренс составлял приблизительно 20 мл/мин. Известно, что циклосерин в основном выводится почками путем клубочковой фильтрации. Незначительные количества циклосерина выводятся с калом.

Фармакокинетика у специальных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Экскреция теризидона происходит медленнее, чем у молодых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Период полувыведения теризидона удлиняется.

Диализ

Теризидон и циклосерин могут быть удалены гемодиализом и перитонеальным диализом. Недостаточно исследований, подтверждающих сохранение клинической эффективности теризидона при непрерывных формах диализа (непрерывный перитонеальный диализ; непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ (НАПД)).

Клинические характеристики.

Показания.

Теризидон назначается взрослым в составе комбинированной противотуберкулезной терапии для лечения туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis.

Теризидон может применяться только при устойчивости микобактерий туберкулеза к основным противотуберкулезным средствам и неэффективности другой противотуберкулезной терапии.

При применении теризидона необходимо соблюдать официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Противопоказания.

Психические расстройства (депрессия, выраженные состояния возбуждения, психоз).
Повышенная чувствительность к теризидону и/или к циклосерину или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Тяжелая почечная недостаточность (креатинин в сыворотке крови более 2 мг/л).
Выраженный церебральный склероз (тяжелая кальцификация с нарушением мозгового кровообращения).
Эпилепсия.
Алкоголизм.
Инфекции Mycobacterium bovis BCG.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Этионамид. Одновременное применение этионамида усиливает нейротоксические эффекты теризидона. Необходимо проводить мониторинг побочных эффектов на центральную нервную систему.

Протионамид. Одновременное применение протионамида повышает риск побочных эффектов теризидона на центральную нервную систему. Необходимо проводить мониторинг побочных эффектов на центральную нервную систему.

Антикоагулянты. Кумарин повышает эффективность пероральных антикоагулянтов, поэтому необходимо контролировать побочные эффекты и эффективность антикоагулянтов; при необходимости корректируют дозу антикоагулянтов.

Миорелаксанты. Необходимо контролировать побочные эффекты суксаметония; необязательно корректировать дозы суксаметония.

Витамин В6 уменьшает токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Изониазид. Пациенты, принимающие теризидон и изониазид, должны находиться под врачебным наблюдением, поскольку при этой комбинации возможно усиление токсического действия на центральную нервную систему (головокружение, сонливость, повышенная вероятность судорог), и может потребоваться коррекция дозы.

Противоэпилептические средства. При одновременном применении с фенитоином возможно повышение уровня фенитоина в крови; при необходимости корректируют дозу фенитоина.

Алкоголь. Из-за задержки выведения теризидона/циклосерина одновременное употребление алкоголя может увеличить риск нарушений центральной нервной системы, поэтому во время терапии теризидоном следует отказаться от употребления алкоголя.

Кофеин. Имеются сообщения о том, что одновременное применение теризидона и кофеина может увеличить риск побочных эффектов на нервную систему. В связи с отсутствием достаточных доказательств следует с осторожностью применять кофеин одновременно с теризидоном. Также следует избегать употребления напитков или стимуляторов с очень высоким содержанием кофеина.

Особенности применения.

Пациентов следует контролировать на этапах стационарного и амбулаторного лечения из-за возможного возникновения психических побочных эффектов и побочных эффектов со стороны нервной системы.

Лечение теризидоном необходимо прекратить или снизить дозу в случае появления аллергических реакций или симптомов поражения нервной системы. Возможны проявления интоксикации при концентрации препарата в крови выше 30 мг/л, что является результатом передозировки или нарушения клиренса препарата. Терапевтический индекс этого лекарственного средства низкий.

Во время применения препарата необходимо контролировать гематологические показатели, выделительную функцию почек, концентрацию препарата в крови, функцию печени и неврологический статус. При возникновении бессонницы рекомендуется применение небольших доз транквилизаторов.

Перед началом лечения следует выделить культуру микроорганизмов и определить чувствительность штамма к теризидону. В случае туберкулёзной инфекции необходимо определить чувствительность штамма к другим противотуберкулёзным средствам.

Во время лечения пациентов с нарушением функции почек, принимающих суточную дозу препарата более 500 мг и у которых наблюдаются симптомы передозировки, уровень теризидона в крови следует контролировать не реже одного раза в неделю. Дозу корректируют таким образом, чтобы поддерживаемая концентрация препарата в крови была ниже 30 мг/л.

Противосудорожные и седативные препараты могут быть эффективны для профилактики симптомов поражения центральной нервной системы, например судорог, возбуждения, тремора.

Пациенты, принимающие более 500 мг теризидона в сутки, должны находиться под врачебным наблюдением из-за риска возникновения симптомов передозировки.

Для профилактики побочных нейротоксических эффектов необходимо назначать психотропные препараты бензодиазепинового ряда: диазепам (5 мг) или феназепам (1 мг) на ночь, ноотропные препараты: пирацетам (по 800 мг дважды в сутки), пиридоксин (50 мг пиридоксина на 250 мг теризидона), глутаминовую кислоту — по 1 г 3 раза в сутки.

В некоторых случаях применение теризидона и других противотуберкулёзных препаратов приводит к развитию дефицита витамина В₁₂ или фолиевой кислоты, мегалобластной и сидеробластной анемии. При возникновении анемии во время приёма противотуберкулёзных средств врач должен осмотреть больного и назначить соответствующее лечение.

При проведении амбулаторного лечения и появлении у пациентов депрессии или изменений поведения родственники должны немедленно сообщить об этом врачу.

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, а также недостаточностью ферментов сахаразы или изомальтазы не должны принимать этот препарат.

В состав капсулы входят красители жёлтый «Западный FCF» (Е 110) и понсо 4R (Е 124), которые могут вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Неизвестно, проникает ли теризидон через плаценту. Однако, поскольку теризидон гидролизуется до циклосерина, можно ожидать, что после приёма препарата соответствующие количества циклосерина проникают через плаценту и попадают в кровообращение эмбриона.

На данный момент опыт применения циклосерина и теризидона у беременных практически отсутствует. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную токсичность. При беременности приём теризидона не рекомендуется из-за побочных эффектов на центральную нервную систему. Теризидон может быть назначен беременным под наблюдением врача только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли теризидон с грудным молоком. Однако, поскольку теризидон гидролизуется до циклосерина, можно ожидать, что после приёма препарата соответствующие количества циклосерина попадают в материнское молоко.

Нельзя исключить риск сенсибилизации, диареи и развития дрожжеподобных грибков на слизистых оболочках у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения теризидоном. При этом следует учитывать как преимущества грудного вскармливания для ребёнка, так и преимущества терапии для матери.

Фертильность

Нет данных о влиянии теризидона на фертильность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Препарат может вызывать побочные реакции со стороны центральной нервной системы, поэтому при его применении следует воздерживаться от вождения автотранспорта или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы принимать во время еды, проглатывая целиком и запивая значительным количеством жидкости, через равные промежутки времени (каждые 6 или 8 часов). Доза для взрослых составляет 250 мг (1 капсула) 3–4 раза в сутки. Дозу можно постепенно увеличивать.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1000 мг (4 капсулы).

Продолжительность применения теризидона в комбинированной терапии с другими антимикобактериальными средствами зависит от клинического течения, в частности от времени и тяжести заболевания, а также схемы терапии, применяемой на основании теста на резистентность. Продолжительность лечения обычно составляет 18–24 месяца после конверсии.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) принимать по 250 мг (1 капсула) 1 раз в сутки или по 500 мг (2 капсулы) 3 раза в неделю, например, в понедельник, среду и пятницу.

Дозирование для пожилых пациентов

Больным в возрасте от 60 лет с массой тела менее 60 кг принимать по 250 мг 2 раза в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность применения теризидона у детей неизвестны, поэтому препарат не рекомендуется назначать детям.

Передозировка.

Симптомы. Может наблюдаться острое отравление, если взрослый пациент принял более 1 г препарата. Хроническая токсичность зависит от дозировки и может возникать при поступлении в организм более 500 мг препарата в сутки. В случае необходимости применения препарата больным с нарушением функции почек см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

Обычно токсические эффекты проявляются со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, спутанность сознания, возбуждение, парестезии, дизартрия, психозы, парез, тремор, судороги и кома. При приеме высоких доз возможно усиление проявлений других побочных реакций. Этиловый спирт повышает риск возникновения эпилептических приступов.

Лечение. При передозировке, помимо прекращения приема препарата, могут потребоваться меры, ингибирующие абсорбцию и ускоряющие элиминацию. Рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение. Активированный уголь эффективнее промывания желудка для уменьшения всасывания препарата. При развитии нейротоксических эффектов следует применять 200–300 мг пиридоксина в сутки. Во время гемодиализа теризидон выводится из крови, однако не исключено развитие токсического эффекта, угрожающего жизни.

Побочные реакции.

Побочные реакции, информация о которых приведена ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение, возбуждение, тремор, бессонница и ощущение опьянения; редко: эпилептические приступы и психические реакции депрессивного и маниакального типа, приступы тревоги.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко: тошнота, боль в животе, метеоризм, расстройства желудка, диарея, запор.

Поскольку теризидон гидролизуется до циклосерина, возможно возникновение побочных реакций, которые наблюдаются при применении циклосерина.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, повышение уровня печеночных аминотрансфераз, особенно у пациентов с заболеваниями печени.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, включая мегалобластную и сидеробластную анемию.

Со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: синдром Стивенса-Джонсона, сыпь, реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: кома, тремор, дизартрия, гиперрефлексия, нарушение зрения, возбуждение, нервозность, парез, эпилептоидные припадки и отсутствие эпилептиформ, а также энцефалопатия.

Психические нарушения: паранойя, кататония, спутанность сознания и дезориентация при потере памяти, психозы (возможно с суицидальностью), изменения настроения, изменения поведения, мания, депрессия, повышенная раздражительность, агрессивность.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после назначения препарата является важным. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 1 блистеру в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Технолог».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая Прорізна, дом 8.