Terizidone

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TERIZIDONA (TERIZIDONE)

Composición:

Principio activo: terizidona;

1 cápsula contiene 250 mg de terizidona;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, copovidona, talco, estearato de magnesio;

Composición de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), amarillo quinoleína (E 104), amarillo FCF occidental (E 110), ponsó 4R (E 124), azul patentado V (E 131).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades fisicoquímicas: cápsulas duras de gelatina de color verde, forma cilíndrica. Las cápsulas están rellenas con un polvo granulado de color blanco a blanco amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Agentes activos frente a micobacterias. Agentes antituberculosos. Otros medicamentos antituberculosos. Terizidona.

Código ATC J04A K03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Terizidona es una base de Schiff compuesta por dos moléculas de D-cicloserina y una molécula de ftalaldehído. Terizidona se hidroliza in vivo a D-cicloserina.

El mecanismo de acción de la cicloserina se basa en la alteración de la síntesis de la pared bacteriana mediante la inhibición de la alanina racemasa y de la D-alanil-D-alanina sintetasa. Esta inhibición es de tipo competitivo.

Terizidona es un agente quimioterapéutico bacteriostático para administración oral. Terizidona es eficaz frente a Mycobacterium tuberculosis. Aunque varios estudios in vitro sugieren la sensibilidad de otros microorganismos bacterianos a terizidona, no existen suficientes datos ni experiencia clínica sobre la eficacia del fármaco en el tratamiento de estas infecciones. Por lo tanto, el uso de terizidona debe limitarse al tratamiento de la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar causada por Mycobacterium tuberculosis.

Mecanismo de resistencia

Debido a la similitud estructural (terizidona es un profármaco de la sustancia activa cicloserina), se puede suponer que el mecanismo de resistencia descrito para la cicloserina también es aplicable a terizidona.

En cuanto a la resistencia frente a D-cicloserina, se ha descrito una permeabilidad celular reducida y mutaciones en los genes que codifican la D-alanina racemasa y la D-alanil-D-alanina sintetasa. Existe una resistencia completamente paralela a la cicloserina. No existe resistencia cruzada con cicloserina ni con otros fármacos antituberculosos.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar localmente y con el tiempo. Por lo tanto, es necesaria información local sobre la situación de resistencia, especialmente para un tratamiento adecuado de infecciones graves.

Al seleccionar combinaciones de fármacos para el tratamiento de la tuberculosis, debe tenerse en cuenta el resultado de la prueba de sensibilidad. Terizidona debe administrarse únicamente si se ha confirmado la sensibilidad del microorganismo. Lo mismo se aplica a los fármacos combinados que se utilicen en cada caso concreto. Si el inicio empírico del tratamiento con terizidona es absolutamente necesario, debe realizarse simultáneamente una prueba de sensibilidad al comienzo del tratamiento. Si no es posible realizar la prueba de sensibilidad (por ejemplo, por ausencia de aislamiento del microorganismo) o si la eficacia de terizidona es dudosa debido a la situación local de resistencia, se debe consultar con un médico especialista.

Estirpes sensibles a terizidona:

Microorganismos grampositivos aerobios

Mycobacterium tuberculosis.

Especies resistentes:

Mycobacterium bovis ssp., Bacillus Calmette-Guèrin (BCG)*

*Prueba de sensibilidad a cicloserina.

En un estudio in vitro con aislamientos de Mycobacterium tuberculosis obtenidos de pacientes en Alemania con diferentes patrones de resistencia (3 cepas con resistencia monoresistente a isoniazida, 1 cepa con resistencia monoresistente a rifampicina, 31 cepas resistentes a isoniazida y rifampicina [multirresistencia, de las cuales 2 con genotipo pekinés y 5 con genotipos de América Latina]), todas las cepas probadas frente a terizidona resultaron sensibles. La concentración inhibitoria mínima en medio Lowenstein-Jensen fue de 20 µg/ml.

Un estudio con 261 aislados en 2002 mostró que la tasa de resistencia a cicloserina fue del 0,8 %.

Un estudio con 212 cepas de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes de Alemania (2003 - mayo de 2005) mostró una tasa de resistencia a cicloserina del 2,4 %.

En otro estudio, 184 cepas multirresistentes aisladas en Alemania entre 2004 y 2006 fueron probadas para evaluar su resistencia. De estos aislados, 9 (=5 %) resultaron resistentes a cicloserina.

Farmacocinética.

Terizidona es un profármaco que se hidroliza a cicloserina tras la administración oral.

Absorción

Tras la administración oral, terizidona se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal. En sujetos sanos, los niveles máximos en suero de 1,78–6,44 µg de cicloserina/ml se alcanzaron entre 0,5 y 5 horas (media de 1,5 horas) tras una dosis única oral de 250 mg de terizidona. Tras la administración repetida de 250 mg de terizidona tres veces al día, la concentración máxima de cicloserina osciló entre 12,7 y 6,2 µg de cicloserina/ml (concentración media en suero de 9 µg de cicloserina/ml) durante un período de 24 horas.

Se considera probable que terizidona se hidrolice en el tracto gastrointestinal y también en el organismo, liberando D-cicloserina y ftalaldehído. El zumo de naranja y los antiácidos influyen mínimamente en la farmacocinética de la cicloserina, mientras que una comida muy grasa retrasa su absorción. Se puede esperar que esto también ocurra con terizidona.

Reparto

Terizidona (profármaco) se hidroliza a D-cicloserina. El volumen de distribución de la cicloserina tras una dosis única de 500 mg de terizidona fue de 112,6 l. La cicloserina se distribuye ampliamente en tejidos y fluidos, incluyendo el líquido cefalorraquídeo y la leche materna. La cicloserina atraviesa la placenta, alcanzando concentraciones en la sangre fetal similares a las de la madre. La concentración de cicloserina en la leche materna es de 6–19 µg/ml. La relación entre las concentraciones en leche materna y plasma sanguíneo es de 0,67–0,75. La cicloserina no se une a las proteínas plasmáticas.

Biocatransformación

No se han realizado estudios específicos sobre el metabolismo de terizidona. Es probable que terizidona se hidrolice ya en el tracto gastrointestinal y también en todo el organismo, liberando D-cicloserina y ftalaldehído. Se ha demostrado que el ftalaldehído no es antibacterianamente eficaz in vivo. Aproximadamente el 35 % de la cicloserina se transforma en metabolitos aún no identificados.

Eliminación

La eliminación de terizidona sigue un proceso de primer orden. En voluntarios sanos, la cicloserina se eliminó tras la administración repetida de 250 mg de terizidona tres veces al día con una semivida de eliminación de 16 horas. Aproximadamente el 30 % de la dosis diaria de terizidona se excretó en orina en forma de cicloserina. El aclaramiento renal fue de aproximadamente 20 ml/min. Se sabe que la cicloserina se elimina principalmente por los riñones mediante filtración glomerular. Pequeñas cantidades de cicloserina se excretan en heces.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

La excreción de terizidona es más lenta que en pacientes jóvenes.

Pacientes con función renal reducida

El período de semivida de eliminación de terizidona está prolongado.

Diálisis

Terizidona o cicloserina pueden eliminarse mediante hemodiálisis y diálisis peritoneal. No existen suficientes estudios que demuestren que terizidona permanezca clínicamente eficaz durante formas continuas de diálisis (diálisis peritoneal continua; diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD)).

Características clínicas.

Indicaciones.

Terizidona se indica en adultos como parte de un tratamiento combinado antituberculoso para el tratamiento de la tuberculosis causada por Mycobacterium tuberculosis.

Terizidona solo debe utilizarse en casos de resistencia de micobacterias tuberculosas a los medicamentos antituberculosos principales y cuando no ha sido eficaz otra terapia antituberculosa.

El uso de terizidona debe seguir las recomendaciones oficiales sobre la correcta utilización de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

• Trastornos psiquiátricos (depresión, estados de excitación marcada, psicosis).
• Hipersensibilidad a la terizidona y/o al cicloserina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Insuficiencia renal grave (creatinina sérica superior a 2 mg/dl).
• Esclerosis cerebral marcada (calcificación grave con alteración de la circulación cerebral).
• Epilepsia.
• Alcoholismo.
• Infecciones por Mycobacterium bovis BCG.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Etionamida. La administración concomitante de etionamida potencia los efectos neurotóxicos de la terizidona. Es necesario realizar un monitoreo de los efectos adversos sobre el sistema nervioso central.

Protionamida. La administración concomitante de protionamida aumenta el riesgo de efectos adversos de la terizidona sobre el sistema nervioso central. Es necesario realizar un monitoreo de los efectos adversos sobre el sistema nervioso central.

Anticoagulantes. La cumarina potencia la eficacia de los anticoagulantes orales; por lo tanto, es necesario controlar los efectos adversos y la eficacia de los anticoagulantes; si es necesario, se ajustará la dosis de los anticoagulantes.

Relajantes musculares. Es necesario controlar los efectos adversos del suxametonio; no es obligatorio ajustar las dosis de succinilcolina.

Vitamina B6 reduce el efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Isoniazida. Los pacientes que toman terizidona e isoniazida deben estar bajo supervisión médica, ya que con esta combinación puede aumentar el efecto tóxico sobre el sistema nervioso central (mareo, somnolencia, mayor riesgo de convulsiones), por lo que puede ser necesario ajustar la dosis.

Medicamentos antiepilépticos. Al administrarse conjuntamente con fenitoína, puede elevarse el nivel sérico de fenitoína; si es necesario, se ajustará la dosis de fenitoína.

Alcohol. Debido a la retención en la eliminación de terizidona/cicloserina, el consumo concomitante de alcohol puede aumentar el riesgo de trastornos del sistema nervioso central; por ello, durante el tratamiento con terizidona debe evitarse el consumo de alcohol.

Cafeína. Existen informes de que la administración concomitante de terizidona y cafeína puede aumentar el riesgo de efectos adversos sobre el sistema nervioso. Debido a la falta de evidencia, debe tenerse precaución al administrar cafeína y terizidona simultáneamente. Asimismo, debe evitarse el consumo de cantidades muy elevadas de cafeína, como las presentes en ciertas bebidas o estimulantes.

Características de uso.

A los pacientes se les debe controlar durante las fases de tratamiento hospitalario y ambulatorio debido al riesgo de aparición de efectos adversos psicológicos y del sistema nervioso.

El tratamiento con terizidona debe interrumpirse o la dosis debe reducirse en caso de reacciones alérgicas o síntomas de afectación del sistema nervioso. Puede producirse intoxicación si el nivel del fármaco en sangre supera los 30 mg/l, lo cual puede ser consecuencia de una sobredosis o de alteraciones en el aclaramiento del fármaco. El índice terapéutico de este medicamento es bajo.

Durante la administración del fármaco se debe controlar periódicamente los parámetros hematológicos, la función excretora renal, la concentración del fármaco en sangre, la función hepática y el estado neurológico. En caso de insomnio, se recomienda el uso de dosis bajas de tranquilizantes.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe aislar el cultivo de microorganismos y determinar la sensibilidad de la cepa a la terizidona. En caso de infección tuberculosa, se debe determinar también la sensibilidad de la cepa a otros medicamentos antituberculosos.

Durante el tratamiento de pacientes con función renal alterada, que toman una dosis diaria superior a 500 mg y que presentan síntomas de sobredosis, se debe controlar el nivel de terizidona en sangre al menos una vez por semana. La dosis debe ajustarse de forma que el nivel sanguíneo mantenida del fármaco sea inferior a 30 mg/l.

Los medicamentos anticonvulsivantes y sedantes pueden ser eficaces para prevenir síntomas de afectación del sistema nervioso central, como convulsiones, excitación o temblores.

Los pacientes que toman más de 500 mg de terizidona al día deben estar bajo supervisión médica debido al riesgo de presentar síntomas de sobredosis.

Para prevenir efectos adversos neurotóxicos, es necesario administrar fármacos psicótropos de la serie de las benzodiazepinas: diazepam (5 mg) o fenazepam (1 mg) por la noche, fármacos nootrópicos: piracetam (800 mg dos veces al día), piridoxina (50 mg de piridoxina por cada 250 mg de terizidona) y ácido glutámico (1 g tres veces al día).

En algunos casos, el uso de terizidona y otros medicamentos antituberculosos puede provocar deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico en el organismo, así como anemia megaloblástica y sideroblástica. En caso de aparición de anemia durante el tratamiento con medicamentos antituberculosos, el médico debe examinar al paciente y prescribir el tratamiento adecuado.

Si durante el tratamiento ambulatorio aparecen depresión o cambios en el comportamiento, los familiares deben informar inmediatamente al médico.

Los pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la fructosa, síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa, o deficiencia de las enzimas sacarasa o isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

La cápsula contiene los colorantes amarillo FCF (E 110) y ponceau 4R (E 124), que pueden provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se sabe si la terizidona atraviesa la placenta. Sin embargo, dado que la terizidona se hidroliza hasta cicloserina, puede esperarse que tras la administración del fármaco cantidades correspondientes de cicloserina atraviesen la placenta y pasen a la circulación embrionaria.

Hasta la fecha, casi no existe experiencia sobre el uso de cicloserina y terizidona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva. Durante el embarazo no se recomienda el uso de terizidona debido a sus efectos adversos sobre el sistema nervioso central. La terizidona solo puede administrarse durante el embarazo bajo supervisión médica y únicamente si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si la terizidona se excreta en la leche materna. Sin embargo, dado que la terizidona se hidroliza hasta cicloserina, puede esperarse que tras la administración del fármaco cantidades correspondientes de cicloserina pasen a la leche materna.

No puede descartarse el riesgo de sensibilización, diarrea y candidiasis en las membranas mucosas en los niños amamantados.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la suspensión del tratamiento con terizidona. Debe considerarse tanto las ventajas de la lactancia materna para el niño como los beneficios del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de la terizidona sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

El medicamento puede provocar efectos adversos en el sistema nervioso central; por tanto, durante su uso se debe abstener de conducir vehículos de motor o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas deben tomarse durante las comidas, tragándolas enteras con una cantidad abundante de líquido y a intervalos regulares (cada 6 u 8 horas). La dosis para adultos es de 250 mg (1 cápsula) de 3 a 4 veces al día. La dosis puede aumentarse progresivamente.

La dosis máxima diaria no debe exceder los 1000 mg (4 cápsulas).

La duración del tratamiento con terizidona en terapia combinada con otros agentes antimicobacterianos depende del curso clínico, en particular del tiempo y gravedad de la enfermedad, así como del esquema terapéutico empleado basado en la prueba de resistencia. La duración del tratamiento suele ser de 18 a 24 meses tras la conversión.

Dosis para pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina inferior a 30 mg/l), la dosis recomendada es de 250 mg (1 cápsula) una vez al día o 500 mg (2 cápsulas) tres veces por semana, por ejemplo, los lunes, miércoles y viernes.

Dosis para pacientes de edad avanzada

En pacientes mayores de 60 años con un peso corporal inferior a 60 kg, la dosis recomendada es de 250 mg dos veces al día.

Niños

No se conocen la seguridad y eficacia del uso de terizidona en niños, por lo que no se recomienda su administración en esta población.

Sobredosis

Síntomas. Puede producirse una intoxicación aguda si un adulto ingiere más de 1 g del fármaco. La toxicidad crónica depende de la dosis y puede presentarse cuando la cantidad diaria absorbida supera los 500 mg. En caso de necesidad de utilizar el fármaco en pacientes con alteración de la función renal, véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso».

Generalmente, los efectos tóxicos afectan al sistema nervioso central: cefalea, mareo, confusión, excitabilidad, parestesias, disartria, psicosis, parálisis, temblor, convulsiones y coma. Con la ingestión de dosis elevadas, pueden intensificarse las manifestaciones de otras reacciones adversas. El etanol aumenta el riesgo de crisis epilépticas.

Tratamiento. En caso de sobredosis, además de suspender el fármaco, pueden ser necesarias medidas que inhiban la absorción y aceleren la eliminación. Se recomienda tratamiento sintomático y de soporte. El carbón activado es más eficaz para reducir la absorción del fármaco que el lavado gástrico. En caso de aparición de efectos neurotóxicos, debe administrarse de 200 a 300 mg diarios de piridoxina. Durante la hemodiálisis se elimina terizidona de la sangre, aunque no se excluye el riesgo de efectos tóxicos potencialmente mortales.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican por órganos y sistemas, así como por su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000).

Del sistema nervioso: frecuentes: cefalea, mareo, excitabilidad, temblor, insomnio y sensación de embriaguez; raras: crisis epilépticas y reacciones psíquicas de tipo depresivo y maníaco, ataques de ansiedad.

Del tracto gastrointestinal: raras: náuseas, dolor abdominal, flatulencia, molestias gástricas, diarrea, estreñimiento.

Dado que el terizidona se hidroliza hasta cicloserina, también pueden esperarse reacciones adversas que ocurren con el uso de cicloserina.

Del hígado y las vías biliares: alteración de la función hepática, aumento de los niveles de aminotransferasas hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática.

Del sistema sanguíneo y linfático: anemia, incluyendo anemia megaloblástica y sideroblástica.

Del corazón: insuficiencia cardíaca congestiva.

Del sistema inmunitario: síndrome de Stevens-Johnson, erupciones cutáneas, reacciones de hipersensibilidad.

Del sistema nervioso: coma, temblor, disartria, hiperreflexia, alteración de la visión, excitabilidad, nerviosismo, parálisis parcial, crisis epileptoides sin epilepsia demostrada, así como encefalopatía.

Alteraciones psíquicas: paranoia, catatonia, confusión mental y desorientación con pérdida de memoria, psicosis (posiblemente con conducta suicida), cambios de ánimo, alteraciones del comportamiento, manía, depresión, irritabilidad aumentada, agresividad.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la administración del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales del sistema de salud deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechada.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Empresa conjunta abierta «Tehnolog».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 20300, región de Cherkasy, ciudad de Uman, calle Stara Prorina, 8.