Terizidone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TERIZIDONE

Composizione:

Principio attivo: terizidone;

1 capsula contiene terizidone 250 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, copovidone, talco, magnesio stearato;

Composizione della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), giallo FCF occidentale (E 110), rosso Ponsé 4R (E 124), blu patentato V (E 131).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di colore verde, forma cilindrica. Le capsule sono riempite con granulato in polvere di colore bianco o bianco-giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti attivi contro i micobatteri. Farmaci antitubercolari. Altri farmaci antitubercolari. Terizidone.

Codice ATC J04A K03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Terizidone è una base di Schiff costituita da due molecole di D-cicloserina e una molecola di aldeide tereftalica. Terizidone viene idrolizzato in vivo a D-cicloserina.

Il meccanismo d'azione della cicloserina si basa sull'inibizione della sintesi della parete cellulare batterica, mediante inibizione dell'alanina racemasi e della D-alanil-D-alanina sintetasi. Si tratta di un'inibizione di tipo competitivo.

Terizidone è un agente chemioterapico batteriostatico per somministrazione orale. Terizidone è efficace contro Mycobacterium tuberculosis. Sebbene alcuni studi in vitro suggeriscano la sensibilità di altri tipi batterici a terizidone, non vi sono dati sufficienti né esperienza clinica sull'efficacia di questo farmaco nel trattamento di tali infezioni. Pertanto, l'uso di terizidone deve essere limitato al trattamento della tubercolosi polmonare ed extrapolmonare causata da Mycobacterium tuberculosis.

Meccanismo di resistenza

Data la similarità strutturale (terizidone è un profarmaco della sostanza attiva cicloserina), si può presumere che il meccanismo di resistenza descritto per la cicloserina sia applicabile anche a terizidone.

Per quanto riguarda la resistenza alla D-cicloserina, sono state descritte una ridotta permeabilità cellulare e mutazioni nei geni che codificano per la D-alanina racemasi e la D-alanil-D-alanina sintetasi. Esiste una completa resistenza crociata alla cicloserina. Non esiste resistenza crociata con altri farmaci antitubercolari.

La diffusione della resistenza acquisita può variare localmente e nel tempo. È pertanto necessaria un'informazione locale sulla situazione della resistenza, specialmente per un trattamento adeguato delle infezioni gravi.

Nella scelta di farmaci combinati per il trattamento della tubercolosi, terizidone deve essere utilizzato solo se è stata accertata la sensibilità del microrganismo. Lo stesso vale per i farmaci combinati utilizzati in ogni singolo caso. Se l'inizio empirico della terapia con terizidone è assolutamente necessario, parallelamente all'inizio del trattamento deve essere effettuato un test di sensibilità. Se non è possibile eseguire il test di sensibilità (ad esempio, mancata isolazione del microrganismo) e se l'efficacia di terizidone è dubbia a causa della situazione locale di resistenza, si deve consultare un medico.

Stirpi sensibili a terizidone:

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Mycobacterium tuberculosis.

Specie resistenti:

Mycobacterium bovis ssp., Bacillus Calmette-Guèrin (BCG)*

*Test di sensibilità alla cicloserina.

In uno studio in vitro su isolati di Mycobacterium tuberculosis ottenuti da pazienti in Germania con diversi profili di resistenza (3 ceppi con resistenza monoterapia all'isoniazide, 1 ceppo con resistenza monoterapia alla rifampicina, 31 ceppi con resistenza all'isoniazide e alla rifampicina [multiresistenza, di cui 2 con genotipo di Pechino e 5 con genotipi dell'America Latina]), tutti i ceppi testati contro terizidone si sono dimostrati sensibili. La concentrazione minima inibitoria sul terreno di Lowenstein-Jensen è risultata pari a 20 µg/ml.

Uno studio su 261 isolati nel 2002 ha mostrato un tasso di resistenza alla cicloserina pari allo 0,8%.

Uno studio su 212 ceppi di Mycobacterium tuberculosis multiresistenti in Germania (2003 – maggio 2005) ha mostrato un tasso di resistenza alla cicloserina del 2,4%.

In un altro studio, 184 ceppi multiresistenti isolati in Germania tra il 2004 e il 2006 sono stati testati per la resistenza. Di questi isolati, 9 (=5%) si sono dimostrati resistenti alla cicloserina.

Farmacocinetica

Terizidone è un profarmaco che viene idrolizzato a cicloserina dopo somministrazione orale.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, terizidone viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. In soggetti sani, dopo una singola dose orale di 250 mg di terizidone, la concentrazione massima nel siero di 1,78–6,44 µg di cicloserina/ml è stata raggiunta entro 0,5–5 ore (media 1,5 ore). Dopo somministrazione ripetuta di 250 mg di terizidone tre volte al giorno, la concentrazione massima di cicloserina ha oscillato tra 12,7 e 6,2 µg di cicloserina/ml (concentrazione media nel siero di 9 µg di cicloserina/ml) nell'arco di un giorno.

È probabile che terizidone venga idrolizzato nel tratto gastrointestinale e nell'organismo, liberando D-cicloserina e aldeide tereftalica. Il succo d'arancia e gli antiacidi influenzano minimamente la farmacocinetica della cicloserina, mentre un pasto molto grasso ritarda l'assorbimento. È presumibile che ciò valga anche per terizidone.

Distribuzione

Terizidone (profarmaco) viene idrolizzato a D-cicloserina. Il volume di distribuzione della cicloserina dopo una singola dose di 500 mg di terizidone è risultato pari a 112,6 l. La cicloserina si distribuisce ampiamente nei tessuti e nei liquidi, inclusi il liquido cerebrospinale e il latte materno. La cicloserina attraversa la placenta, raggiungendo nel sangue fetale concentrazioni pari a quelle materne. La concentrazione di cicloserina nel latte materno è compresa tra 6 e 19 µg/ml. Il rapporto tra concentrazioni nel latte materno e nel plasma è compreso tra 0,67 e 0,75. La cicloserina non si lega alle proteine sieriche.

Bi trasformazione

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo di terizidone. È probabile che terizidone venga idrolizzato già nel tratto gastrointestinale e nell'organismo, liberando D-cicloserina e aldeide tereftalica. È stato dimostrato che l'aldeide tereftalica non ha attività antibatterica in vivo. Circa il 35% della cicloserina viene trasformato in metaboliti non ancora identificati.

Eliminazione

L'eliminazione di terizidone segue un processo di primo ordine. In volontari sani, la cicloserina è stata eliminata con un'emivita di 16 ore dopo somministrazione ripetuta di 250 mg di terizidone tre volte al giorno. Circa il 30% della dose giornaliera di terizidone viene escreto sotto forma di cicloserina nelle urine. Il clearance renale è di circa 20 ml/min. È noto che la cicloserina viene eliminata principalmente attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare. Piccole quantità di cicloserina vengono eliminate con le feci.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

L'eliminazione di terizidone avviene più lentamente rispetto ai pazienti giovani.

Pazienti con funzionalità renale ridotta

L'emivita di terizidone è prolungata.

Dialisi

Terizidone o cicloserina possono essere rimossi mediante emodialisi e dialisi peritoneale. Non vi sono dati sufficienti a dimostrare che terizidone rimanga clinicamente efficace in forme continue di dialisi (dialisi peritoneale continua; dialisi peritoneale ambulatoriale continua - CAPD).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terizidone è indicato negli adulti come componente della terapia antitubercolare combinata per il trattamento della tubercolosi causata da Mycobacterium tuberculosis.

Terizidone può essere utilizzato solo in caso di resistenza dei micobatteri tubercolari ai farmaci antitubercolari principali e in caso di inefficacia di altre terapie antitubercolari.

L'uso di Terizidone deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali per l'impiego appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Disturbi psichici (depressione, stati marcati di eccitazione, psicosi).
• Ipersensibilità al terizidone e/o alla cicloserina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Insufficienza renale grave (creatinina sierica superiore a 2 mg/l).
• Marcato sclerosi cerebrale (calcificazione grave con alterazione della circolazione cerebrale).
• Epilessia.
• Alcolismo.
• Infezioni da Mycobacterium bovis BCG.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Etionamide. L'associazione con etionamide potenzia gli effetti neurotossici del terizidone. È necessario monitorare gli effetti collaterali sul sistema nervoso centrale.

Protionamide. L'associazione con protionamide aumenta il rischio di effetti collaterali del terizidone sul sistema nervoso centrale. È necessario monitorare gli effetti collaterali sul sistema nervoso centrale.

Anticoagulanti. La cumarina aumenta l'efficacia degli anticoagulanti orali; pertanto è necessario controllare gli effetti collaterali e l'efficacia degli anticoagulanti; se necessario, si deve correggere la dose degli anticoagulanti.

Miorilassanti. È necessario monitorare gli effetti collaterali della succinilcolina; non è obbligatorio correggere le dosi della succinilcolina.

Vitamina B6 riduce l'effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Isoniazide. I pazienti che assumono terizidone e isoniazide devono essere tenuti sotto controllo medico, poiché con questa combinazione è possibile un potenziamento dell'effetto tossico sul sistema nervoso centrale (capogiri, sonnolenza, aumento del rischio di convulsioni), e potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose.

Farmaci antiepilettici. L'associazione con fenitoina può determinare un aumento dei livelli ematici di fenitoina; se necessario, si deve correggere la dose di fenitoina.

Alcol. Poiché l'alcol può ritardare l'eliminazione del terizidone/cicloserina, l'assunzione contemporanea di alcol può aumentare il rischio di disturbi del sistema nervoso centrale; pertanto, durante la terapia con terizidone si raccomanda di astenersi dal consumo di alcol.

Caffeina. Esistono segnalazioni che l'assunzione contemporanea di terizidone e caffeina possa aumentare il rischio di effetti collaterali sul sistema nervoso. A causa della mancanza di dati certi, si raccomanda cautela nell'uso contemporaneo di caffeina e terizidone. Si raccomanda inoltre di evitare l'assunzione di quantità molto elevate di caffeina contenute in determinate bevande o stimolanti.

Caratteristiche di impiego.

I pazienti devono essere controllati durante le fasi di terapia ospedaliera e ambulatoriale a causa della possibile comparsa di effetti collaterali psicologici ed effetti collaterali sul sistema nervoso.

Il trattamento con Terizidone deve essere interrotto o la dose ridotta in caso di reazioni allergiche o sintomi di coinvolgimento del sistema nervoso. Può verificarsi un’intossicazione se il livello del farmaco nel sangue supera i 30 mg/l, situazione che può derivare da un sovradosaggio o da un alterato clearance del farmaco. L’indice terapeutico di questo medicinale è basso.

Durante l’uso del farmaco è necessario monitorare i parametri ematologici, la funzionalità escretoria renale, il livello del farmaco nel sangue, la funzionalità epatica e lo stato neurologico. In caso di insonnia, si raccomanda l’uso di piccole dosi di tranquillanti.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario isolare la coltura di microrganismi e determinare la sensibilità del ceppo al Terizidone. In caso di infezione tubercolare, va determinata la sensibilità del ceppo anche ad altri agenti antitubercolari.

Durante il trattamento di pazienti con funzionalità renale compromessa, che assumono una dose giornaliera superiore a 500 mg e nei quali compaiono sintomi di sovradosaggio, il livello di Terizidone nel sangue deve essere controllato almeno una volta alla settimana. La dose deve essere aggiustata in modo da mantenere il livello ematico del farmaco al di sotto di 30 mg/l.

Farmaci anticonvulsivanti e sedativi possono risultare efficaci nella prevenzione di sintomi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale, come convulsioni, agitazione e tremori.

I pazienti che assumono più di 500 mg di Terizidone al giorno devono essere sottoposti a stretta sorveglianza medica a causa del rischio di comparsa di sintomi da sovradosaggio.

Per prevenire effetti collaterali neurotossici, è necessario somministrare farmaci psicotropi della serie delle benzodiazepine: diazepam (5 mg) o fenazepam (1 mg) alla sera, farmaci nootropi: piracetam (800 mg due volte al giorno), piridossina (50 mg di piridossina ogni 250 mg di Terizidone), acido glutammico 1 g tre volte al giorno.

In alcuni casi, l’uso di Terizidone e di altri farmaci antitubercolari può portare a carenza di vitamina B12 o acido folico, anemia megaloblastica e anemia sideroblastica. In caso di comparsa di anemia durante l’assunzione di farmaci antitubercolari, il medico deve visitare il paziente e prescrivere un trattamento adeguato.

Nel caso di terapia ambulatoriale e di comparsa di depressione o cambiamenti del comportamento nei pazienti, i familiari devono informare immediatamente il medico.

I pazienti affetti da rara intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio e galattosio, o carenza degli enzimi saccarasi o isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

La capsula contiene i coloranti giallo FCF (E 110) e Pons 4R (E 124), che possono causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non è noto se il Terizidone attraversi la placenta. Tuttavia, poiché il Terizidone si idrolizza a cicloserina, si può prevedere che dopo l’assunzione del farmaco quantità corrispondenti di cicloserina attraversino la placenta e raggiungano la circolazione embrionale.

Ad oggi, l’esperienza sull’uso di cicloserina e Terizidone in donne in gravidanza è quasi inesistente. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva. Durante la gravidanza non si raccomanda l’assunzione di Terizidone a causa degli effetti collaterali sul sistema nervoso centrale. Il Terizidone può essere prescritto alle donne in gravidanza solo sotto stretta supervisione medica e solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se il Terizidone venga escreto nel latte materno. Tuttavia, poiché il Terizidone si idrolizza a cicloserina, si può prevedere che dopo l’assunzione del farmaco quantità corrispondenti di cicloserina raggiungano il latte materno.

Non è possibile escludere il rischio di sensibilizzazione, diarrea e infezioni da funghi simili a lieviti sulle mucose nei neonati allattati al seno.

È necessario prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o alla sospensione della terapia con Terizidone, tenendo conto sia dei benefici dell’allattamento al seno per il bambino sia dei vantaggi della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto del Terizidone sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di altri macchinari.

Il medicinale può causare effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale; pertanto, durante il trattamento, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari complessi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le capsule devono essere assunte durante i pasti, inghiottite intere e accompagnate da una notevole quantità di liquido, a intervalli regolari (ogni 6 o 8 ore). La dose per gli adulti è di 250 mg (1 capsula) da 3 a 4 volte al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente.

La dose giornaliera massima non deve superare i 1000 mg (4 capsule).

La durata del trattamento con terizidone nella terapia combinata con altri agenti antimicrobici dipende dall’andamento clinico, in particolare dalla durata e dalla gravità della malattia, nonché dal regime terapeutico adottato sulla base del test di resistenza. La durata del trattamento è generalmente di 18-24 mesi dopo la conversione.

Dose per pazienti con insufficienza renale

Ai pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 mg/l) somministrare 250 mg (1 capsula) una volta al giorno oppure 500 mg (2 capsule) 3 volte alla settimana, ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì.

Dose per pazienti anziani

Ai pazienti di età superiore ai 60 anni con un peso corporeo inferiore a 60 kg somministrare 250 mg due volte al giorno.

Popolazione pediatrica

Non sono noti la sicurezza e l’efficacia dell’uso di Terizidone nei bambini; pertanto, non è raccomandato l’uso del medicinale nei bambini.

Sovradosaggio

Manifestazioni. Un’intossicazione acuta può verificarsi se un adulto assume più di 1 g del farmaco. La tossicità cronica dipende dalla dose ed è possibile quando nell’organismo viene introdotto quotidianamente più di 500 mg del farmaco. In caso di necessità di utilizzare il farmaco in pazienti con alterata funzionalità renale, vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali».

Solitamente gli effetti tossici si manifestano a carico del sistema nervoso centrale: cefalea, vertigini, confusione mentale, eccitabilità, parestesie, disartrie, psicosi, paresi, tremori, convulsioni e coma. In caso di assunzione di dosi elevate, è possibile un potenziamento delle manifestazioni di altre reazioni avverse. L’etanolo aumenta il rischio di crisi epilettiche.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, oltre alla sospensione del farmaco, possono essere necessarie misure che inibiscano l’assorbimento e accelerino l’eliminazione. Si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto. Il carbone attivo è più efficace rispetto al lavaggio gastrico nel ridurre l’assorbimento del farmaco. In caso di comparsa di effetti neurotossici, è necessario somministrare da 200 a 300 mg di piridossina al giorno. Durante l’emodialisi il terizidone viene eliminato dal sangue, ma non è escluso lo sviluppo di effetti tossici potenzialmente letali.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per organi e sistemi e per frequenza di comparsa: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 e <1/10), non frequenti (≥1/1.000 e <1/100), rari (≥1/10.000 e <1/1.000), molto rari (<1/10.000).

Disturbi del sistema nervoso: frequenti: cefalea, capogiri, eccitabilità, tremore, insonnia e sensazione di ebbrezza; rari: crisi epilettiche e reazioni psichiche di tipo depressivo e maniacale, attacchi di ansia.

Disturbi del sistema gastrointestinale: rari: nausea, dolore addominale, meteorismo, disturbi gastrici, diarrea, stitichezza.

Poiché il Terizidone viene idrolizzato a cicloserina, possono verificarsi anche effetti indesiderati osservati con l’uso della cicloserina.

Disturbi del fegato e delle vie biliari: alterazioni della funzionalità epatica, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, in particolare nei pazienti con patologie epatiche.

Disturbi del sistema ematico e linfatico: anemia, inclusa anemia megaloblastica e sideroblastica.

Disturbi del cuore: scompenso cardiaco congestizio.

Disturbi del sistema immunitario: sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni cutanee, reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del sistema nervoso: coma, tremore, disartria, iperreflessia, disturbi della vista, eccitabilità, nervosismo, paresi, crisi epilettoidi e assenza di tipo epilettiforme, nonché encefalopatia.

Disturbi psichici: paranoia, catatonia, confusione mentale e disorientamento con perdita di memoria, psicosi (possibilmente con tendenze suicide), alterazioni dell’umore, cambiamenti del comportamento, mania, depressione, irritabilità aumentata, aggressività.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la somministrazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 capsule in blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni «Tehnolog».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 20300, Oblast’ di Čerkasy, città di Uman’, via Stara Prorizna, 8.