Terizidon

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU TERIZIDONE

Skład:

substancja czynna: terizidon;

1 kapsułka zawiera terizidonu 250 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, kopowidon, talk, stearyna magnezu;

skład kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), żółty chinolinowy (E 104), żółty FCF (E 110), ponso 4R (E 124), patentowany niebieski V (E 131).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki zielonego koloru, cylindryczne. Kapsułki wypełnione są granulatem od białego do żółtawo-białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Środki działające na mikobakterie. Leki przeciwbakteryjne. Inne leki przeciwbakteryjne. Terizidon.

Kod ATC J04A K03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Terizidon stanowi związek Schiffa składający się z dwóch cząsteczek D-cykloseryny i jednej cząsteczki aldehydu tereftalowego. Terizidon ulega hydrolizie in vivo do D-cykloseryny.

Mechanizm działania cykloseryny opiera się na zaburzeniu syntezy ściany komórkowej bakterii poprzez hamowanie alanino-racemazy i D-alanilo-D-alanino-syntetazy. Jest to hamowanie konkurencyjne.

Terizidon to bakteriostatyczny lek chemiczny do stosowania doustnego. Terizidon jest skuteczny wobec Mycobacterium tuberculosis. Choć kilka badań in vitro sugeruje wrażliwość innych gatunków bakterii na terizidon, brakuje wystarczających danych i doświadczenia dotyczących skuteczności leku w leczeniu tych infekcji. Dlatego zastosowanie terizidonu powinno być ograniczone do leczenia gruźlicy płucnej i pozapłucnej wywołanej przez Mycobacterium tuberculosis.

Mechanizm oporności

Ze względu na podobieństwo strukturalne (terizidon jest prolekiem substancji czynnej cykloseryny) można założyć, że mechanizm oporności opisany dla cykloseryny ma zastosowanie również do terizidonu.

W odniesieniu do oporności na D-cykloserynę opisano zmniejszoną przepuszczalność komórkową oraz mutacje w genach kodujących D-alanino-racemazę i D-alanilo-D-alanino-syntetazę. Obserwuje się pełną oporność krzyżową do cykloseryny. Nie występuje oporność krzyżowa z cykloseryną ani z innymi lekami przeciwbakteryjnymi przeciwgruźliczymi.

Stopień nabytej oporności może się różnić lokalnie i w czasie. Dlatego konieczna jest lokalna informacja dotycząca sytuacji oporności, szczególnie w celu odpowiedniego leczenia ciężkich infekcji.

W wyborze leków łączonych w leczeniu gruźlicy należy kierować się wynikami testu wrażliwości. Terizidon należy stosować wyłącznie w przypadku potwierdzonej wrażliwości patogenu. To samo dotyczy leków łączonych stosowanych w każdym konkretnym przypadku. Jeżeli empiryczne rozpoczęcie terapii z zastosowaniem terizidonu jest absolutnie konieczne, równolegle należy przeprowadzić test wrażliwości. Jeżeli nie można przeprowadzić testu wrażliwości (np. brak możliwości izolacji patogenu) oraz jeżeli skuteczność terizidonu budzi wątpliwości ze względu na lokalną sytuację oporności, należy skonsultować się z lekarzem.

Strainy wrażliwe na terizidon:

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie

Mycobacterium tuberculosis.

Gatunki oporne:

Mycobacterium bovis ssp., Bacillus Calmette-Guèrin (BCG)*

*Test na oporność do cykloseryny.

W badaniu in vitro izolatów Mycobacterium tuberculosis uzyskanych od pacjentów z Niemiec z różnymi typami oporności (3 szczepy z monoopornością na izoniazyd, 1 szczep z monoopornością na ryfampicynę, 31 szczepów z opornością na izoniazyd i ryfampicynę [oporność wielolekarstwowa, w tym 2 szczepy z genotypem pekińskim i 5 genotypów z Ameryki Łacińskiej]); wszystkie szczepy przetestowane wobec terizidonu okazały się wrażliwe. Minimalne stężenie hamujące na podłożu Lowensteina-Jensena wyniosło 20 μg/ml.

Badanie 261 izolatów w 2002 roku wykazało, że poziom oporności na cykloserynę wyniósł 0,8%.

Badanie 212 szczepów Mycobacterium tuberculosis z opornością wielolekarstwową z Niemiec (2003 r. – maj 2005 r.) wykazało, że poziom oporności na cykloserynę wyniósł 2,4%.

W innym badaniu 184 szczepów z opornością wielolekarstwową, wyizolowanych w Niemczech w okresie 2004–2006 r., przeprowadzono testy oporności. Spośród tych izolatów 9 (=5%) okazało się opornych na cykloserynę.

Farmakokinetyka.

Terizidon jest prolekiem, ulega hydrolizie do cykloseryny po podaniu doustnym.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym terizidon szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. U zdrowych badanych maksymalne stężenie w surowicy 1,78–6,44 μg cykloseryny/ml osiągano w ciągu 0,5–5 godzin (średnio 1,5 godziny) po jednorazowym podaniu doustnym 250 mg terizidonu. Po wielokrotnym podawaniu 250 mg terizidonu trzy razy dziennie maksymalne stężenie cykloseryny wahalo się między 12,7 a 6,2 μg cykloseryny/ml (średnie stężenie w surowicy 9 μg cykloseryny/ml) w ciągu doby.

Prawdopodobnie terizidon ulega hydrolizie w przewodzie pokarmowym oraz w organizmie, uwalniając D-cykloserynę i aldehyd tereftalowy. Sok pomarańczowy i leki przeciwwskrzepowe minimalnie wpływają na farmakokinetykę cykloseryny, natomiast bardzo tłuste posiłki opóźniają jej wchłanianie. Można oczekiwać, że dotyczy to również terizidonu.

Rozkład

Terizidon (prolek) ulega hydrolizie do D-cykloseryny. Objętość rozkładu cykloseryny po jednorazowym podaniu 500 mg terizidonu wyniosła 112,6 l. Cykloseryna szeroko rozkłada się w tkankach i płynach, w tym w płynie mózgowo-rdzeniowym i mleku matki. Cykloseryna przenika przez łożysko, dzięki czemu stężenie w krwi płodu osiąga poziom stężenia w krwi matki. Stężenie cykloseryny w mleku matki wynosi 6–19 μg/ml. Stosunek stężeń między mlekiem matki a osoczem krwi wynosi 0,67–0,75. Cykloseryna nie wiąże się z białkami osocza.

Biotransformacja

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących metabolizmu terizidonu. Prawdopodobnie terizidon ulega hydrolizie już w przewodzie pokarmowym oraz w całym organizmie, uwalniając D-cykloserynę i aldehyd tereftalowy. Udowodniono, że aldehyd tereftalowy nie wykazuje skuteczności antybakteryjnej in vivo. Około 35% cykloseryny przekształca się w jeszcze niezidentyfikowane metabolity.

Wydalanie

Eliminacja terizidonu przebiega według kinetyki pierwszego rzędu. U zdrowych ochotników cykloseryna była wydalana po wielokrotnym podawaniu 250 mg terizidonu trzy razy dziennie z okresem półtrwania 16 godzin. Około 30% dobowej dawki terizidonu wydalano w postaci cykloseryny z moczem. Klirens nerkowy wynosił około 20 ml/min. Wiadomo, że cykloseryna jest głównie wydalamana przez nerki drogą filtracji kłębuszkowej. Niewielkie ilości cykloseryny wydalane są z kałem.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wydalanie terizidonu przebiega wolniej niż u młodszych pacjentów.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek

Okres półtrwania terizidonu jest wydłużony.

Dializa

Terizidon lub cykloseryna mogą być usuwane metodą dializy hemodyalizacyjnej i dializy otrzewnowej. Brakuje wystarczających badań potwierdzających, że terizidon pozostaje skuteczny klinicznie w przypadku ciągłych form dializy (ciągła dializa otrzewnowa; ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa (CAVD)).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Terizidon stosuje się u dorosłych w ramach kombinowanej terapii przeciwbakteryjnej w leczeniu gruźlicy wywołanej Mycobacterium tuberculosis.

Terizidon może być stosowany wyłącznie w przypadku oporności prątków gruźlicy na podstawowe leki przeciwbakteryjne oraz braku skuteczności innej terapii przeciwbakteryjnej.

Podczas stosowania Terizidonu należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących właściwego użycia środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

• Zaburzenia psychiczne (depresja, wyrażone stany pobudzenia, psychoza).
• Podwyższona wrażliwość na terizidon i/lub cyklozerynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku.
• Ciężka niewydolność nerek (kreatynina w surowicy powyżej 2 mg/l).
• Wyrażony stwardnienie mózgowe (ciężka kalcyfikacja z zaburzeniem krążenia mózgowego).
• Epilepsja.
• Alkoholizm.
• Infekcje Mycobacterium bovis BCG.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Etionamid. Jednoczesne stosowanie etionamidu nasila efekty neurotoksyczne terizidonu. Należy monitorować działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy.

Protionamid. Jednoczesne stosowanie protionamidu zwiększa ryzyko działań niepożądanych terizidonu na ośrodkowy układ nerwowy. Należy monitorować działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy.

Antykoagulancy. Kumaryna zwiększa skuteczność doustnych leków przeciwkrzepliwych, dlatego należy kontrolować działania niepożądane i skuteczność antykoagulantów; w razie potrzeby należy dostosować dawkę antykoagulantów.

Miotrelaksanty. Należy kontrolować działania niepożądane sukcynycholina; niekonieczne jest dostosowywanie dawek suksametoniu.

Witamina B6 zmniejsza toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

Izoniazyd. Pacjenci przyjmujący terizidon i izoniazyd powinni być pod opieką lekarza, ponieważ przy tej kombinacji możliwe jest nasilenie toksycznego działania na ośrodkowy układ nerwowy (zawroty głowy, senność, zwiększone ryzyko napadów drgawkowych), co może wymagać dostosowania dawki.

Leki przeciwpadaczkowe. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może prowadzić do podwyższenia stężenia fenytoiny we krwi; w razie potrzeby należy dostosować dawkę fenytoiny.

Alkohol. Ze względu na opóźnione wydalanie terizidonu/cyklozeryny jednoczesne spożycie alkoholu może zwiększyć ryzyko zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, dlatego podczas terapii terizidonem należy zrezygnować ze spożycia alkoholu.

Kofeina. Istnieją doniesienia, że jednoczesne stosowanie terizidonu i kofeiny może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych na układ nerwowy. Ze względu na brak dowodów należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kofeiny i terizidonu. Należy również unikać spożycia napojów lub środków stymulujących o bardzo wysokiej zawartości kofeiny.

Szczególne środki ostrożności.

Pacjentów należy kontrolować w trakcie etapów terapii stacjonarnej i ambulatoryjnej ze względu na możliwość wystąpienia psychicznych działań niepożądanych oraz działań niepożądanych ze strony układu nerwowego.

Leczenie Terizidonem należy przerwać lub zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia reakcji alergicznych lub objawów uszkodzenia układu nerwowego. Może wystąpić zatrucie, jeśli stężenie leku we krwi przekracza 30 mg/l, co jest wynikiem przedawkowania lub zaburzeń klirensu leku. Indeks terapeutyczny tego środka leczniczego jest niski.

Podczas stosowania leku należy kontrolować parametry hematologiczne, wydolność wydzielniczą nerek, stężenie leku we krwi oraz funkcję wątroby, stan neurologiczny. W przypadku wystąpienia bezsenności zaleca się stosowanie małych dawek środków uspokajających.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyizolować kulturę mikroorganizmów i określić wrażliwość szczepu na Terizidon. W przypadku zakażenia gruźliczego należy określić wrażliwość szczepu na inne środki przeciwwstrusze.

Podczas leczenia pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, którzy przyjmują dawkę dobową leku powyżej 500 mg i u których występują objawy przedawkowania, stężenie Terizidonu we krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu. Dawkę należy dostosować w taki sposób, aby utrzymujące się stężenie leku we krwi było niższe niż 30 mg/l.

Leki przeciwdrgawkowe i środki uspokajające mogą być skuteczne w zapobieganiu objawom uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, takim jak drgawki, pobudzenie, drżenie.

Pacjenci przyjmujący więcej niż 500 mg Terizidonu na dobę powinni być pod nadzorem lekarza ze względu na ryzyko wystąpienia objawów przedawkowania.

W celu zapobiegania niepożądanym działaniom neurotoksycznym należy przepisać leki psychotropowe z grupy benzodiazepin: diazepan (5 mg) lub fenazepan (1 mg) na noc, środki nootropowe: piracetam (800 mg dwa razy na dobę), pirydoksynę (50 mg pirydoksyny/250 mg Terizidonu), kwas glutaminowy 1 g trzy razy na dobę.

W niektórych przypadkach stosowanie Terizidonu i innych środków przeciwwstruszych może prowadzić do niedoboru witaminy B12 lub kwasu foliowego, anemii megaloblastycznej i sierdoblastycznej. W przypadku wystąpienia anemii podczas przyjmowania środków przeciwwstruszych lekarz powinien przebadać chorego i przepisać odpowiednie leczenie.

W przypadku prowadzenia leczenia ambulatoryjnego i wystąpienia depresji lub zmian zachowania u pacjenta, członkowie rodziny powinni natychmiast powiadomić lekarza.

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem niedostatecznego wchłaniania glukozy i galaktozy, a także z niedoborem enzymów sacharazy lub izomalatazy, nie powinni przyjmować tego leku.

Do składu kapsułki wchodzą barwniki żółty zachodni FCF (E 110) oraz ponso 4R (E 124), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie wiadomo, czy Terizidon przenika przez łożysko. Jednakże ze względu na to, że Terizidon ulega hydrolizie do cykloseryny, można oczekiwać, że po przyjęciu leku odpowiednie ilości cykloseryny przechodzą przez łożysko i docierają do krążenia embrionalnego.

Dotychczas doświadczenie w stosowaniu cykloseryny i Terizidonu u ciężarnych jest niemal nieistniejące. Badania na zwierzętach nie wskazywały na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na toksyczność rozrodczą. W okresie ciąży nie zaleca się przyjmowania Terizidonu ze względu na działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy. Terizidon może być przepisywany ciężarnym pod nadzorem lekarza wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Terizidon wydzielany jest z mlekiem matki. Jednakże ze względu na to, że Terizidon ulega hydrolizie do cykloseryny, można oczekiwać, że po przyjęciu leku odpowiednie ilości cykloseryny docierają do mleka matki.

Nie można wykluczyć ryzyka sensybilizacji, biegunki oraz grzybic na błonach śluzowych u niemowląt karmionych piersią.

Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o odstawieniu leczenia Terizidonem. Należy wziąć pod uwagę zarówno korzyści karmienia piersią dla dziecka, jak i korzyści terapii dla matki.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu Terizidonu na płodność.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Lek może powodować wystąpienie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, dlatego podczas stosowania leku należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy przyjmować podczas jedzenia, połykając całe i wypijając dużą ilość płynu, w równych odstępach czasu (co 6 lub 8 godzin). Dawkowanie dla dorosłych wynosi 250 mg (1 kapsuła) 3–4 razy na dobę. Dawkę można stopniowo zwiększać.

Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 1000 mg (4 kapsuły).

Czas stosowania terizidonu w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwbakteryjnymi zależy od przebiegu klinicznego, w szczególności od czasu i ciężkości choroby, a także od schematu terapii stosowanego na podstawie testu oporności. Leczenie trwa zazwyczaj 18–24 miesiące po konwersji.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mg/l) należy podawać 250 mg (1 kapsuła) 1 raz na dobę lub 500 mg (2 kapsuły) 3 razy w tygodniu, np. w poniedziałek, środę i piątek.

Dawkowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Chorym w wieku powyżej 60 lat o masie ciała poniżej 60 kg należy podawać 250 mg 2 razy na dobę.

Dzieci

Nieznana jest bezpieczeństwo i skuteczność stosowania terizidonu u dzieci, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci.

Przedawkowanie

Objawy. Może wystąpić zatrucie ostre, jeśli dorosły pacjent przyjmie więcej niż 1 g leku. Toksyczność przewlekła zależy od dawki i może wystąpić, jeśli do organizmu codziennie dostaje się więcej niż 500 mg leku. W razie konieczności stosowania leku u chorych z zaburzeniem czynności nerek, patrz rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zazwyczaj objawy toksyczne dotyczą układu nerwowego środkowego: ból głowy, zawroty głowy, dezorientacja, pobudzenie, parestezje, dysartrie, psychozy, paraplegia, drżenie, drgawki i śpiączka. Przyjmowanie wysokich dawek może nasilić objawy innych działań niepożądanych. Etanol zwiększa ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych.

Leczenie. W przypadku przedawkowania oprócz zaprzestania przyjmowania leku mogą być konieczne działania hamujące wchłanianie i przyspieszające eliminację. Zaleca się leczenie objawowe i wspierające. Węgiel aktywowany jest skuteczniejszy w zmniejszaniu wchłaniania leku niż przepłukanie żołądka. W przypadku wystąpienia efektów neurotoksycznych należy podawać 200–300 mg pirydoksyny na dobę. Terizidon jest usuwany z krwi podczas hemodializy, jednak nie wyklucza się rozwoju efektu toksycznego stanowiącego zagrożenie dla życia.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania, o których informacje przedstawiono poniżej, sklasyfikowano według narządów i układów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), rzadko (≥1/1000 i <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

Ze strony układu nerwowego: często: ból głowy, zawroty głowy, pobudzenie, drżenie, bezsenność i uczucie upojenia; rzadko: napady padaczkowe oraz reakcje psychiczne typu depresyjnego i maniakalnego, napady lęku.

Ze strony przewodu pokarmowego: rzadko: nudności, ból brzucha, wzdęcia, zaburzenia żołądka, biegunka, zaparcia.

Ponieważ Terizidon ulega hydrolizie do cykloseryny, możliwe są również niepożądane działania występujące przy stosowaniu cykloseryny.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: zaburzenia funkcji wątroby, podwyższenie poziomu aminotransferaz wątrobowych, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: anemia, w tym megaloblastyczna i syderoblastyczna anemia.

Ze strony serca: niewydolność serca.

Ze strony układu odpornościowego: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka, reakcje nadwrażliwości.

Ze strony układu nerwowego: śpiączka, drżenie, dysartria, nadreaktywność, zaburzenia wzroku, pobudzenie, niepokój, porażenie, napady padaczkowe i brak formy padaczkowej, a także encefalopatia.

Zaburzenia psychiczne: paranoja, katatonia, dezorientacja i zamieszanie świadomości przy utracie pamięci, psychozy (może towarzyszyć skłonność do samobójstwa), zmiany nastroju, zmiany zachowania, mania, depresja, podwyższona drażliwość, agresywność.

Zgłaszanie podejrzanych niepożądanych działań

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po podaniu leku jest ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy systemu opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane niepożądane działania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 kapsułek w blisterze; 1 blister w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Spółka z o.o. „Technologia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 20300, obwód czarczyński, miasto Uman, ulica Stara Prorizna 8.