Тенокс
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТЕНОХОП (TENOHOPE)
Состав:
действующее вещество: tenofovir;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фумарата тенофовира дизопроксила 300 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry II Blue 30K505002: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), триацетин, индигокармин (Е 132).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета с надписью «CL 77» с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Фармакотерапевтическая группа.
Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A F07.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Тенофовира дисопроксила фумарат — это фумаратная соль пролекарства тенофовира дисопроксила. Тенофовира дисопроксил всасывается и превращается в активное вещество — тенофовир, являющееся аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотида). Тенофовир превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат — с помощью постоянно экспрессируемых клеточных ферментов. Внутриклеточный период полувыведения тенофовира дифосфата составляет 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу ВГВ путем конкурентного связывания с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрыва цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. In vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л также влиял на синтез митохондриальной ДНК и образование молочной кислоты.
Фармакокинетика.
Тенофовира дисопроксила фумарат — это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.
Тенофовир внутриклеточно превращается в тенофовира монофосфат и далее в активный компонент — тенофовира дифосфат.
Всасывание
После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дисопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дисопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводил к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям максимальной концентрации (Cmax), площади под кривой «концентрация-время» (AUC0–∞) и минимальной концентрации (Cmin) тенофовира 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нг·ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл соответственно. Cmax тенофовира достигается в плазме крови в течение 1 часа после приема натощак и в течение 2 часов после приема с пищей. При пероральном применении тенофовира дисопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла приблизительно 25 %. Прием тенофовира дисопроксила фумарата с жирной пищей повышал пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 %, а Cmax — приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дисопроксила фумарата, принятой после жирной пищи, медианное значение Cmax в плазме составляло от 213 до 375 нг/мл. Прием с легкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.
Распределение
После перорального применения тенофовира дисопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира 0,01–25 мкг/мл.
Биотрансформация
Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дисопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450.
Выведение
Тенофовир преимущественно выводится почками как путем фильтрации, так и с помощью активной тубулярной транспортной системы; после внутривенного введения примерно 70–80 % дозы выводится неизмененным с мочой. Общий клиренс составлял приблизительно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин). Почечный клиренс — приблизительно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. Период полувыведения тенофовира после перорального приема составляет от 12 до 18 часов.
Результаты исследования показали, что тенофовир выводится посредством активной тубулярной секреции: вход в проксимальную канальцевую клетку осуществляется с помощью транспортеров органических ионов человека (hOAT) 1 и 3, а выход в мочу — с помощью белка, устойчивого к многим препаратам 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).
Линейность-нелинейность
Фармакокинетические параметры тенофовира не зависели от дозы тенофовира дисопроксила фумарата в диапазоне доз от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении в любых дозах.
Почечные нарушения
Фармакокинетические параметры тенофовира определялись после однократного введения дозы 245 мг тенофовира дисопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и ВГВ пациентам с почечными нарушениями различной степени, определяемыми по исходному уровню клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК > 80 мл/мин; незначительные нарушения — при КК 50–79 мл/мин; умеренные — при КК 30–49 мл/мин и тяжелые — при КК 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до 3064 (30 %) нг·ч/мл, 6009 (42 %) нг·ч/мл и 15 985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Ожидается, что увеличение интервала между введениями препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клиническое значение этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК < 10 мл/мин), нуждающихся в гемодиализе, концентрации тенофовира между сеансами диализа значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC0–48ч 42 857 нг·ч/мл.
Рекомендуется изменить интервал между введениями тенофовира дисопроксила фумарата в дозе 245 мг у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или у пациентов с уже существующей терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), нуждающихся в диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с ТХПН, контроль состояния которых осуществляется с помощью перитонеального или других форм диализа, не изучалась.
Печеночные нарушения
Однократная доза тенофовира дисопроксила 245 мг вводилась неинфицированным ВИЧ и ВГВ пациентам с различными степенями печеночных нарушений, определяемых по классификации Чайлда–Пью–Тюркотта. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0–∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2050 (50,8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0 %) нг/мл и 2310 (43,5 %) нг·ч/мл — у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2740 (44,0 %) нг·ч/мл — у лиц с тяжелыми печеночными нарушениями.
Внутриклеточная фармакокинетика
В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не подвергающихся пролиферации, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как у стимулированных фитогемагглютинином PBMCs он составлял приблизительно 10 часов.
Клинические характеристики.
Показания.
Инфекция ВИЧ-1
Лечение инфицированных ВИЧ-1 пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Лекарственное средство назначают для лечения инфицированных ВИЧ-1 подростков с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или с токсичностью, исключающей применение препаратов первой линии, пациентам в возрасте от 12 до 18 лет.
Выбор препарата Тенохоп для лечения инфицированных ВИЧ-1 пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен основываться на индивидуальной истории тестирования на резистентность и/или истории лечения пациентов.
Гепатит В
Лекарственное средство предназначено для лечения хронического гепатита В у взрослых с:
- компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, стойким повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза;
- подтвержденным ламивудинрезистентным гепатитом В (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»);
- декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).
Тенохоп предназначен для лечения хронического гепатита В у подростков в возрасте от 12 до 18 лет с:
- компенсированным заболеванием печени, признаками активного иммунного заболевания, т.е. активной репликацией вируса, стойким повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения», «Побочные реакции»).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов. Детский возраст до 12 лет.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
С учетом результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира можно заключить, что вероятность опосредованных CYP450 взаимодействий с участием тенофовира и других лекарственных средств низка.
Не рекомендуется одновременное применение. Тенохоп не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид.
Тенохоп не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.
Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).
Лекарственные препараты, выделяющиеся почками. Поскольку тенофовир преимущественно выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) одновременно применяемых лекарственных препаратов.
Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами или недавно применяемыми нефротоксичными препаратами. К ним относятся, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).
С учетом того, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особый контроль при его применении вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом.
Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовиром дизопроксила фумаратом и другими медицинскими препаратами, не являющимися ингибиторами протеазы, приведены ниже в таблице 1 (повышение обозначено «↑», снижение — «↓», отсутствие изменений — «↔», 2 раза в сутки — «b.i.d.», 1 раз в сутки — «q.d.»).
Таблица 1
Взаимодействия между тенофовиром дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами
| Лекарственное средство по направлениям лечения (доза в мг) |
Влияние на уровни препарата, среднее процентное изменение AUC, Cmax, Cmin |
Рекомендация по совместному применению с тенофовиром дисопроксил фумаратом 300 мг |
| ПРОТИНФЕКЦИОННЫЕ |
||
| Антиретровирусные |
||
| Ингибиторы протеазы |
||
| Атазанавир/ритонавир (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) |
Атазанавир: AUC: ↓ 25 % Cmax: ↓ 28 % Cmin: ↓ 26 % Тенофовир: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % |
Корректировка дозы не рекомендуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). |
| Лопинавир/ритонавир (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) |
Лопинавир/ритонавир. Нет существенного влияния на параметры ФК лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % |
Корректировка дозы не рекомендуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). |
| Дарунавир/ритонавир (300 /100 b.i.d./300 q.d.) |
Дарунавир. Нет существенного влияния на параметры ФК дарунавира/ритонавира. |
Корректировка дозы не рекомендуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с |
| Тенофовир: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % |
тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»). |
|
| Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) |
||
| Диданозин |
Совместное применение тенофовира дисопроксил фумарата и диданозина приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что может увеличивать риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактацидоза. Совместное применение тенофовира дисопроксил фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Сниженная доза (250 мг) диданозина, применяемая вместе с тенофовиром дисопроксил фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи лечения при нескольких исследованных комбинациях терапии ВИЧ-1-инфекции. |
Одновременное применение тенофовира дисопроксил фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). |
| Адефовира дипивоксил |
AUC: ↔ Cmax: ↔ |
Тенофовир дисопроксил фумарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом (см. раздел «Особенности применения»). |
| Энтекавир |
AUC: ↔ Cmax: ↔ |
Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата и энтекавира. |
| Противовирусные препараты при гепатите С |
||
| Ледипасвир/софосбувир (90 мг /400 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d. /100 мг q.d.) эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат (200 мг/ 300 мг q.d.) |
Ледипасвир: AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Атазанавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% |
Повышенная концентрация тенофовира в плазме при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении вместе с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена. |
| Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% |
Эту комбинацию следует применять при условии частого мониторинга функции почек, если альтернативы недоступны (см. раздел «Особенности применения»). |
|
| Ледипасвир/софосбувир (90 мг /400 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (300 мг q.d. /100 мг q.d.) эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат (200 мг/ 300 мг q.d.) |
Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% |
Повышенная концентрация тенофовира в плазме при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении вместе с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена. Эту комбинацию следует применять при условии частого мониторинга функции почек, если альтернативы недоступны (см. раздел «Особенности применения»). |
| Ледипасвир/софосбувир (90 мг /400 мг q.d.) + эфавиренц/эмтрицитабин/ тенофовир дисопроксил фумарат (600 мг/200 мг/ 300 мг q.d.) |
Ледипасвир: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эфавиренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения со стороны почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). |
| Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% |
||
| Ледипасвир/софосбувир (90 мг/ 400 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовир дисопроксил фумарат (200 мг / 25 мг/ 300 мг q.d.) |
Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% |
Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения со стороны почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). |
| Ледипасвир/софосбувир (90 мг/ 400 мг q.d.) + долутегравир (50 мг ) эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат (200 мг/ 300 мг q.d.) |
Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Долутегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% |
Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения со стороны почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). |
| Софосбувир/велтасвир (90 мг/ 400 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./ 100 мг q.d.) эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат (200 мг/ 300 мг q.d.) |
Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Велтасвир: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Атазанавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% |
Повышенная концентрация тенофовира в плазме при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, софосбувира/велтасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении с софосбувиром/велтасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена. Эту комбинацию следует применять при условии частого мониторинга функции почек, если альтернативы недоступны (см. раздел «Особенности применения»). |
| Софосбувир/ велтасвир (400 мг / 100 мг q.d.) + дарунавир/ ритонавир (800 мг q.d./ 100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат (200 мг/ 300 мг q.d.)1 |
Софосбувир: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велтасвир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% |
Повышенная концентрация тенофовира в плазме при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, дарунавира/велтасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении с софосбувиром/велтасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена. Эту комбинацию следует применять при условии частого мониторинга функции почек, если альтернативы недоступны (см. раздел «Особенности применения»). |
| Софосбувир/велтасвир (400 мг/ 100 мг q.d.) + лопинавир/ритонавир (800 мг/ 200 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат (200 мг/ 300 мг q.d.) |
Софосбувир: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велтасвир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Лопинавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ |
Повышенная концентрация тенофовира в плазме при одновременном применении тенофовира дисопроксил фумарата, софосбувира/велтасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дисопроксил фумарата при применении с софосбувиром/велтасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицитстатом) не установлена. Эту комбинацию следует применять при условии частого мониторинга функции почек, если альтернативы недоступны (см. раздел «Особенности применения»). |
| Софосбувир/велтасвир (400 мг/ 100 мг q.d.) + ралтегравир (400 мг q.d.) + эмтрицитабина/тенофовир дисопроксил фумарат (200 мг/ 300 мг q.d.) |
Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велтасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% |
Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения со стороны почек (см. раздел «Особенности применения»). |
| Софосбувир/велтасвир (400 мг/ 100 мг q.d.) + эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат (600 мг/ 200 мг/ 300 мг q.d.) |
Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ |
Ожидается, что одновременное применение софосбувира/велтасвира и эфавиренца снизит концентрацию велтасвира в плазме. Не рекомендуется сопутствующее |
| Cmin: ↔ Велтасвир: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 57% Эфавиренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% |
введение софосбувира/велтасвира как части схем лечения, содержащих эфавиренц. |
|
| Софосбувир/велтасвир (400 мг/ 100 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дисопроксил фумарат (200 мг/ 25 мг/ 300 мг q.d.) |
Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велтасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% |
Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения со стороны почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). |
| Софосбувир (400 мг q.d.) + эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат (600 мг/ 200 мг/ 300 мг q.d.) |
Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Эфавиренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ |
Корректировка дозы не требуется. |
| Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ |
||
1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало схожие результаты.
2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.
Исследования, проведённые с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дисопроксила фумарата с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.
Тенофовира дисопроксила фумарат необходимо принимать во время еды, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).
Особенности применения.
Общие
Перед началом терапии тенофовирдизопроксилом фумаратом всем пациентам, инфицированным ВГВ, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ (см. раздел ниже «Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и гепатитом B»).
ВИЧ‑1: поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией препаратом Тенохоп существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Меры по профилактике передачи должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.
Хронический гепатит B: пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовирдизопроксил фумарат предотвращает риск передачи вируса гепатита B другим лицам половым путем или через кровь. Следует продолжать применять соответствующие меры предосторожности.
Совместное применение других лекарственных средств.
- Тенохоп не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовирдизопроксил фумарат или тенофовиралафенамид.
- Тенохоп не следует применять одновременно с адефовирдипивоксилом.
- Не рекомендуется одновременное применение тенофовирдизопроксила фумарата и диданозина. Одновременный прием тенофовирдизопроксила фумарата и диданозина приводит к увеличению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что может повышать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовирдизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, повышающего уровень фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Сниженная доза (250 мг) диданозина, применяемая вместе с терапией тенофовирдизопроксилом фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях лечения ВИЧ-1 инфекции.
Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов при сочетании тенофовирдизопроксила фумарата с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.
Влияние на почки и кости у взрослых
Влияние на функцию почек. Тенофовир преимущественно выводится почками. В клинической практике поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовирдизопроксила фумарата (см. раздел «Побочные реакции»).
Контроль функции почек. Рекомендуется расчет клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовирдизопроксилом фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2–4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска развития нарушений функции почек. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек необходимо проводить более частые проверки функции почек.
Лечение заболеваний почек
Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего тенофовирдизопроксил фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Также следует рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовирдизопроксилом фумаратом для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения Тенохопом также следует рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, если не было выявлено никакой другой причины.
Совместное применение и риск нефротоксичности
Следует избегать применения тенофовирдизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если избежать совместного применения тенофовирдизопроксила фумарата и нефротоксических средств невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.
Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) или нескольких НПВС были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовирдизопроксил фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приеме Тенохопа с НПВС функцию почек необходимо контролировать надлежащим образом.
Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовирдизопроксил фумарат в сочетании с ритонавиром или ингибитором протеазы, усиленным кобицистатом. У этих пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек сопутствующий прием тенофовирдизопроксила фумарата с ингибитором протеазы, усиленным кобицистатом, следует тщательно оценивать.
Клинические оценки тенофовирдизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводящиеся тем же путем — почками, включая транспортные белки транспортеров органических анионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир — известное нефротоксическое лекарственное средство), не проводились. Эти почечные транспортные белки могут быть причиной канальцевой секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, выводящихся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном применении. Если только нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводящихся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если избежать такого применения невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нарушения функции почек. Безопасность приема тенофовирдизопроксила фумарата у взрослых пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) изучалась в очень ограниченной степени.
Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе.
Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовирдизопроксила фумарата у пациентов с нарушением функции почек. Поэтому тенофовирдизопроксил фумарат следует назначать только тогда, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовирдизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ. Если нет альтернативы лечению, необходимо скорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг функции почек (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
Влияние на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов в исследовании, в котором сравнивали действие тенофовирдизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцем у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) бедра и позвоночника.
В других исследованиях наиболее выраженные снижения МПК наблюдались у пациентов, получавших тенофовирдизопроксил фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.
Костные аномалии (которые редко были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на костные аномалии следует получить соответствующие консультации.
Педиатрическая популяция
Влияние на почки и кости
Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно оценить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения пищевых добавок.
Мониторинг функции почек
Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше).
Лечение нарушений функции почек
Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовирдизопроксил фумарат, функцию почек следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалий почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовирдизопроксилом фумаратом. Прерывание лечения тенофовирдизопроксилом фумаратом также следует рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, если не было выявлено никакой другой причины.
Совместное применение и риск развития нефротоксичности
См. выше рекомендации для взрослых.
Почечная недостаточность.
Применение тенофовирдизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовирдизопроксилом фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовирдизопроксилом фумаратом, лечение следует прекратить.
Влияние на кости
Тенохоп может вызывать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приемом тенофовирдизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»).
Если выявлены или подозреваются аномалии костей у детей, необходимо обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.
Заболевания печени. Данные о безопасности и эффективности применения у пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.
Данные о безопасности и эффективности приема тенофовирдизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом B, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Чайлда–Пью–Туркотта, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры необходимо контролировать более внимательно.
Обострение гепатита.
Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, и за ними следует тщательно наблюдать во время лечения.
Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось о острых приступах гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатитом B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них являются самолимитирующими. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита B следует ежемесячно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Пациентам с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.
У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита являются особенно серьезными, а иногда и летальными.
Сопутствующая инфекция гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита C или D отсутствуют.
Сопутствующая инфекция ВИЧ‑1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/HBV тенофовирдизопроксил фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом B во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»).
Применение с определенными противовирусными препаратами при гепатите вируса C
При применении тенофовирдизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме, особенно при применении вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовирдизопроксил фумарат и фармакокинетический интенсификатор (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовирдизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим интенсификатором не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира с тенофовирдизопроксилом фумаратом, назначенным в сочетании с усиленным ВИЧ ингибитором протеазы (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно пациентам с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир вместе с тенофовирдизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовирдизопроксилом фумаратом.
Масса тела и метаболизм
Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с заболеванием и образом жизни. Что касается уровня липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как относительно увеличения массы тела нет существенных доказательств влияния какого-либо конкретного лечения. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови рекомендуется разработать инструкции по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться.
Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero. Известно, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе матери и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно тех схем лечения, которые содержат зидовудин. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты должны учитываться для любого ребенка, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозидов и нуклеотидов в утробе, даже ВИЧ-негативного, и обеспечено клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy – CART) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.
Также сообщалось о аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировалось, и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, значительное значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они ощущают боли в суставах, скованность суставов или затруднения при движениях.
Пациенты пожилого возраста.
Тенофовирдизопроксил фумарат не изучался у пациентов в возрасте старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов тенофовирдизопроксилом фумаратом.
Тенохоп в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит моногидрат лактозы. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Небольшое количество данных о применении препарата беременными (300–1000 исходов беременности) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанных с тенофовирдизопроксилом фумаратом. По результатам исследований на животных, токсического влияния на репродуктивную функцию выявлено не было. Применение тенофовирдизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.
Кормление грудью
Было выявлено, что тенофовир проникает в грудное молоко. Имеется недостаточное количество информации о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому Тенохоп не следует применять во время кормления грудью.
В целом, как правило, ВИЧ- и HBV-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью с целью предотвращения передачи ВИЧ- или HBV-инфекции ребенку.
Фертильность
Количество клинических данных о влиянии тенофовирдизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследований на животных, неблагоприятного влияния тенофовирдизопроксила фумарата на фертильность выявлено не было.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не проводилось исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Однако пациенты должны быть проинформированы, что возможно возникновение головокружения во время лечения тенофовирдизопроксилом фумаратом.
Способ применения и дозы.
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.
Взрослые. Выбор препарата Тенохоп для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен основываться на результатах тестирования индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.
Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или хронического гепатита B составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, принимаемую перорально с пищей.
Хронический гепатит B. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.
Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита B (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита B и ДНК-вируса гепатита B с выявлением anti-HBe) или до сероконверсии HBs, или до признаков потери эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита B в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.
Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита B без цирроза должно продолжаться не менее до сероконверсии HBs или до признаков потери эффективности лечения. При длительном лечении, продолжающемся более 2 лет, рекомендуется регулярно пересматривать терапию, чтобы подтвердить целесообразность продолжения выбранного лечения для пациента.
Дети.
ВИЧ-1: подросткам в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг рекомендуется принимать 1 таблетку препарата перорально с пищей 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»).
Хронический гепатит B: подросткам в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг рекомендуется принимать 1 таблетку препарата перорально с пищей 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»). Оптимальная продолжительность лечения на сегодняшний день неизвестна.
Пропущенная доза.
Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенохоп и с момента положенного приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем продолжить прием по обычному режиму. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенохоп и с момента положенного приема прошло более 12 часов, то есть почти настало время приема следующей дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а просто продолжить прием препарата по графику.
Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приема препарата Тенохоп, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема Тенохопа, повторный прием таблетки не требуется.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день отсутствуют данные, на основании которых можно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).
Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира.
Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности при незначительных нарушениях функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине тенофовир дизопроксил фумарат следует применять у пациентов с нарушениями функции почек только в том случае, если потенциальная польза лечения превышает потенциальный риск. Рекомендуется корректировка интервала дозирования для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.
Незначительные нарушения функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу поддержания для пациентов с незначительными нарушениями функции почек применения тенофовира дизопроксила фумарата один раз в сутки.
Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата каждые 48 часов возможен на основании моделирования фармакокинетических данных однократной дозы у ВИЧ-негативных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита B, с различными степенями нарушений функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо постоянно контролировать (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе.
Соответствующая коррекция дозы невозможна из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата у пациентов этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно использовать увеличенные интервалы введения следующим образом:
- пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек: 1 таблетку препарата принимать каждые 72–96 часов (2 раза в неделю);
- пациентам, находящимся на гемодиализе: 1 таблетку препарата каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа*.
Указанные корректировки интервала дозирования не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование позволяет предположить, что увеличенный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватному ответу. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо контролировать (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).
* Обычно введение 1 раз в неделю, при условии 3 сеансов гемодиализа в неделю продолжительностью около 4 часов каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.
Невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов без гемодиализа с клиренсом < 10 мл/мин.
Дети. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
Печеночные нарушения. Для пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).
После прекращения приема препарата за пациентами с хроническим гепатитом B, с сопутствующей ВИЧ-инфекцией или без нее, необходимо тщательно наблюдать с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).
Способ применения
Таблетки Тенохоп следует принимать 1 раз в сутки перорально с пищей.
Если у пациентов возникают трудности с глотанием, таблетки Тенохоп можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.
Дети.
Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата у детей в возрасте до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлена. Данные отсутствуют.
Передозировка.
В случае передозировки необходимо наблюдать за пациентом с целью выявления признаков токсичности (см. разделы «Побочные реакции»), при необходимости следует применить стандартную поддерживающую терапию.
Тенофовир может быть выведен с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не изучалось.
Побочные реакции.
Краткие сведения о профиле безопасности
ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушений функции почек, почечной недостаточности и нечастых случаях проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил фумарат. У пациентов, принимающих Тенохоп, рекомендуется мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»).
ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксил фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Обычно это явления со стороны желудочно-кишечного тракта от незначительной до умеренной степени выраженности. У приблизительно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксил фумаратом, лечение было прекращено из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).
Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксил фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться примерно у четверти пациентов. В ходе клинических исследований у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксил фумарат была тошнота (5,4 %).
Сообщалось о случаях тяжелого обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.
Сообщалось, что у субъектов с высоким показателем классификации по шкале Child*–Pugh–*Turcotte на исходном уровне наблюдался более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. В известных клинических исследованиях новых побочных реакций на тенофовира дизопроксил фумарат выявлено не было.
Сводная таблица побочных реакций.
Побочные реакции с потенциальной (по крайней мере возможной) связью с лечением указаны ниже по классам органов и систем и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления перечислены в порядке уменьшения тяжести. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).
Таблица 2
Краткие сведения о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира дизопроксил фумарата
| Классы систем органов и частота |
Побочные реакции |
| Нарушения метаболизма |
|
| Очень часто |
Гипофосфатемия1 |
| Нечасто |
Гипокалиемия1 |
| Редко |
Лактоацидоз |
| Со стороны нервной системы |
|
| Очень часто |
Головокружение |
| Часто |
Головная боль |
| Со стороны пищеварительного тракта |
|
| Очень часто |
Диарея, рвота, тошнота |
| Часто |
Боль в животе, вздутие живота, метеоризм |
| Нечасто |
Панкреатит |
| Со стороны гепатобилиарной системы |
|
| Часто |
Повышенный уровень трансаминаз |
| Редко |
Жировая дегенерация печени, гепатит |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
| Очень часто |
Сыпь |
| Редко |
Ангионевротический отек |
| Со стороны костно-мышечной системы |
|
| Часто |
Снижение минеральной плотности кости (МПК) |
| Нечасто |
Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 |
| Редко |
Остеомаляция (проявляется болью в костях и редко является одной из причин переломов)1,2, миопатия |
| Со стороны мочевыделительной системы |
|
| Нечасто |
Повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони) |
| Редко |
Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони), нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет |
| Системные нарушения и нарушения, связанные со способом применения |
|
| Очень часто |
Астения |
| Часто |
Утомление |
1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Она не считается причинно связанной с тенофовиром дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.
2 Побочная реакция была установлена во время постмаркетинговых исследований, но не наблюдалась в ходе рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксила фумарату. Категория частоты была определена на основе статистических расчетов, основанных на общем количестве пациентов, принимавших тенофовир дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).
Описание отдельных побочных реакций
ВИЧ-1 и гепатит В
Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. разделы «Особенности применения» и «Краткие данные о профиле безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом поддавалась лечению или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов прогрессирующее снижение клиренса креатинина не прекращалось полностью, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующую терапию нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).
ВИЧ-1
Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению активности диданозина на 40–60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Метаболические нарушения. Масса тела, а также уровни липидов и глюкозы в крови могут повышаться при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Синдром иммунной реактивации. У инфицированных ВИЧ пациентах с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (например, болезнь Грейвса); однако зарегистрированное время возникновения заболевания сильно варьировало, и эти явления могут наблюдаться спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).
Остеонекроз. О случаях остеонекроза сообщалось, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).
Гепатит В
Обострение гепатита во время лечения. В ходе исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения, превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и исходный уровень в 2 раза, наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель и корректировалось при продолжении лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ сопровождались снижением вирусной нагрузки на ≥ 2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется регулярно наблюдать за функцией печени (см. раздел «Особенности применения»).
Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).
Применение у подростков
ВИЧ-1
Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. разделы «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).
Хронический гепатит В
Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. разделы «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).
Снижение МПК наблюдалось у инфицированных ВГВ подростков. Z-показатель МПК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом, соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»).
Другие особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Исследования эффективности тенофовира дизопроксила фумарата с участием пациентов в возрасте старше 65 лет не проводились. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому при лечении тенофовиром дизопроксила фумаратом данной группы пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может вызвать нефротоксичность, рекомендуется контролировать функцию почек у всех пациентов с нарушением функции почек, принимающих препарат (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 30 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Фаза II, участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, кадастровый № 366, Примьер Индастриал Эстейт, Канчигам, Даман, 396210, Индия.