Tenoho

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TENOHOPE (TENOHOPE)

Composición:

Principio activo: tenofovir;

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Opadry II Blue 30K505002: lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), triacetina, indigocarmín (E 132).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos ovales, biconvexos, recubiertos con película, de color azul con la inscripción «CL 77» en un lado y lisos en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antivirales para uso sistémico. Inhibidores nucleosídicos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa. Código ATC J05AF07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El tenofovir disoproxilo fumarato es la sal fumarato de un profármaco, el tenofovir disoproxilo. El tenofovir disoproxilo se absorbe y se convierte en la sustancia activa tenofovir, que es un análogo de nucleósido monofosfato (nucleótido). El tenofovir se transforma en su metabolito activo, el tenofovir difosfato, mediante enzimas celulares expresadas constitutivamente. El tenofovir difosfato tiene una semivida intracelular de 10 horas en estado activado y de 50 horas en estado de reposo en las células mononucleares de sangre periférica (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). El tenofovir difosfato inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB mediante competencia directa con el sustrato natural desoxirribonucleótido y terminación de la cadena de ADN tras su incorporación al ADN. El tenofovir difosfato es un inhibidor débil de las polimerasas celulares α, β y γ. En estudios in vitro, el tenofovir en concentraciones de hasta 300 µmol/l también afectó la síntesis del ADN mitocondrial o la producción de ácido láctico.

Farmacocinética.

El tenofovir disoproxilo fumarato es un éster hidrosoluble de un profármaco que se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.

El tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y luego en su componente activo, el tenofovir difosfato.

Absorción

Tras la administración oral a pacientes infectados por el VIH, el tenofovir disoproxilo fumarato se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La administración múltiple de dosis de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos a pacientes infectados por el VIH produjo valores medios (coeficiente de variación, % [CV, %]) de concentración máxima (Cmax), área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-∞) y concentración mínima (Cmin) del tenofovir de 326 (36,6 %) ng/ml, 3324 (41,2 %) ng·h/ml y 64,4 (39,4 %) ng/ml, respectivamente. La Cmax del tenofovir se alcanza en el plasma sanguíneo dentro de la primera hora tras la administración en ayunas y dentro de las 2 horas tras la administración con alimentos. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato en ayunas, la biodisponibilidad oral fue aproximadamente del 25 %. La administración de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ricos en grasas aumentó la biodisponibilidad oral, incrementando el valor de AUC del tenofovir aproximadamente un 40 % y la Cmax aproximadamente un 14 %. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxilo fumarato administrada tras una comida rica en grasas, el valor mediano de Cmax en plasma osciló entre 213 y 375 ng/ml. La ingesta con alimentos ligeros no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del tenofovir.

Reparto

Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato, el tenofovir se distribuye a muchos tejidos, observándose las concentraciones más elevadas en riñón, hígado y contenido intestinal (estudios preclínicos). La unión in vitro del tenofovir a las proteínas plasmáticas o del suero fue inferior al 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en un rango de concentraciones del tenofovir de 0,01–25 µg/ml.

Biotransformación

Estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir disoproxilo fumarato ni el tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450.

Eliminación

El tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por el sistema tubular activo de transporte, de modo que aproximadamente entre el 70 y el 80 % de la dosis se excreta inalterado en la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento total fue aproximadamente de 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). El aclaramiento renal fue de aproximadamente 160 ml/h/kg (alrededor de 210 ml/min), lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular es un componente importante en la eliminación del tenofovir. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación final del tenofovir oscila entre 12 y 18 horas.

Los resultados de estudios indican que el flujo de entrada del tenofovir a la célula tubular proximal mediante los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 y el flujo de salida hacia la orina mediante la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4) ocurren a través de la secreción tubular activa.

Linealidad-no linealidad

Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no dependieron de la dosis de tenofovir disoproxilo fumarato en el rango de dosis de 75 a 600 mg, ni se vieron afectados tras administraciones repetidas en ninguna dosis.

Alteraciones renales

Los parámetros farmacocinét游戏副本

Características clínicas.

Indicaciones.

Infección por VIH-1

Tratamiento de pacientes infectados por VIH-1, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

El medicamento está indicado para el tratamiento de adolescentes infectados por VIH-1 con resistencia a los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) o con toxicidad que excluya el uso de medicamentos de primera línea, en pacientes de 12 a 18 años de edad.

La elección del medicamento TenoHop para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 previamente tratados con medicamentos antirretrovirales debe basarse en el historial individual de resistencia y/o en el historial de tratamiento del paciente.

Hepatitis B

El medicamento está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

• enfermedad hepática compensada, evidencia de replicación viral activa, aumento persistente de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y hallazgos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis;
• confirmación de hepatitis B resistente a lamivudina (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»);
• enfermedad hepática descompensada (ver secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»).

TenoHop está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adolescentes de 12 a 18 años de edad con:

• enfermedad hepática compensada, evidencia de enfermedad inmunológica activa, es decir, replicación viral activa, aumento persistente de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y hallazgos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis (ver secciones «Farmacodinamia», «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Edad pediátrica menor de 12 años.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Teniendo en cuenta los resultados de experimentos in vitro y la vía conocida de eliminación del tenofovir, se puede concluir que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre el tenofovir y otros medicamentos es baja.

No se recomienda la administración concomitante. TenoHop no debe administrarse con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir alafenamida.

TenoHop no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxilo.

Didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina (ver sección «Precauciones de uso» y la tabla 1).

Medicamentos eliminados por el riñón. Dado que el tenofovir se elimina principalmente por el riñón, la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos que reduzcan la filtración glomerular o compitan por la secreción tubular activa mediante las proteínas transportadoras hOAT1, hOAT3 o MRP4 (por ejemplo, cidofovir), puede aumentar la concentración sérica de tenofovir y/o de los medicamentos administrados simultáneamente.

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxilo fumarato junto con medicamentos nefrotóxicos administrados concomitantemente o recientemente. Por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2 (ver sección «Precauciones de uso»).

Dado que la tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda especial vigilancia si se administra junto con tenofovir disoproxilo fumarato.

Otras interacciones. A continuación se muestra en la tabla 1 las interacciones entre tenofovir disoproxilo fumarato y otros medicamentos no inhibidores de proteasas (el aumento se indica con «↑», la disminución con «↓», la ausencia de cambios con «↔», dos veces al día con «b.i.d.» y una vez al día con «q.d.»).

Tabla 1

Interacciones entre tenofovir disoproxilo fumarato y otros medicamentos

1 Datos obtenidos con la administración concomitante con ledipasvir/sofosbuvir. La administración secuencial (con un intervalo de 12 horas) produjo resultados similares.

2 Metabolito circulante predominante del sofosbuvir.

Estudios realizados con otros medicamentos. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando el tenofovir disoproxilo fumarato se administró concomitantemente con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona, ribavirina, rifampicina, tacrolimus y el anticonceptivo hormonal norgestimato/etinilestradiol.

El tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse con alimentos, ya que estos aumentan la biodisponibilidad del tenofovir (véase la sección «Farmacocinética»).

Características de uso.

Generales

Antes de iniciar la terapia con tenofovir disoproxilo fumarato, se debe ofrecer a todos los pacientes infectados por el VHB un análisis de anticuerpos contra el VIH (ver más adelante la sección «Infección concomitante por VIH-1 y hepatitis B»).

VIH-1: dado que no se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante tratamiento antirretroviral con TenoHop reduzca significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas de prevención de la transmisión de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Hepatitis B crónica: los pacientes deben ser informados de que no hay evidencia de que el tenofovir disoproxilo fumarato prevenga el riesgo de transmisión del virus de la hepatitis B a otras personas mediante contacto sexual o exposición sanguínea. Deben continuar adoptándose medidas preventivas adecuadas.

Uso concomitante con otros medicamentos.

• TenoHop no debe tomarse con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir alafenamida.
• TenoHop no debe usarse simultáneamente con adefovir dipivoxilo.
• No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina. La administración simultánea de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina provoca un aumento del 40–60 % en la exposición sistémica a la didanosina, lo que puede incrementar el riesgo de efectos adversos relacionados con la didanosina. Se han notificado casos infrecuentes, a veces fatales, de pancreatitis y acidosis láctica. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina en dosis de 400 mg/día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta la didanosina fosforilada (es decir, activa). La dosis reducida (250 mg) de didanosina administrada junto con terapia con tenofovir disoproxilo fumarato se ha relacionado con informes de alta frecuencia de fracaso virológico en varios estudios de combinaciones para el tratamiento de la infección por VIH-1.

Terapia triple con nucleósidos/nucleótidos. Se han notificado casos de alta frecuencia de fracaso virológico y aparición temprana de resistencia en pacientes con VIH cuando el tenofovir disoproxilo fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina en un régimen de dosis única diaria.

Efectos sobre el riñón y los huesos en adultos

Efecto sobre la función renal. El tenofovir se elimina principalmente por el riñón. Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de los niveles de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) con el uso clínico de tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Reacciones adversas»).

Control de la función renal. Se recomienda calcular la depuración de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y verificar la función renal (depuración de creatinina y nivel de fósforo en suero) a las 2–4 semanas de tratamiento, a los 3 meses de tratamiento y luego cada 3–6 meses en pacientes sin factores de riesgo de alteraciones renales. En pacientes con riesgo elevado de alteración de la función renal, se deben realizar controles más frecuentes de la función renal.

Tratamiento de enfermedades renales

Si el nivel de fósforo en suero es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la depuración de creatinina disminuye a < 50 ml/min, en cualquier paciente que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, se debe realizar una evaluación de la función renal dentro de la semana siguiente, incluyendo la determinación de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). También debe considerarse la necesidad de interrumpir el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con depuración de creatinina reducida a < 50 ml/min o con niveles de fósforo en suero reducidos a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). La interrupción del tratamiento con TenoHop también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica ninguna otra causa.

Uso concomitante y riesgo de toxicidad renal

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxilo fumarato junto con medicamentos nefrotóxicos administrados simultáneamente o recientemente (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2). Si no puede evitarse la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y medicamentos nefrotóxicos, se debe verificar la función renal semanalmente.

Se han registrado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o de varios AINE en pacientes que recibían tenofovir disoproxilo fumarato y en pacientes con factores de riesgo de alteración de la función renal. En caso de administración concomitante de TenoHop con AINE, la función renal debe controlarse adecuadamente.

Se ha observado un mayor riesgo de insuficiencia renal en pacientes que reciben tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con ritonavir u otro inhibidor de la proteasa potenciado con cobicistat. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de la función renal en estos pacientes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). En pacientes con factores de riesgo de alteración de la función renal, la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con un inhibidor de la proteasa potenciado debe evaluarse cuidadosamente.

No se han realizado evaluaciones clínicas del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes que reciben medicamentos que se eliminan por la misma vía renal, incluyendo transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 o MRP 4 (por ejemplo, cidofovir, un medicamento nefrotóxico conocido). Estas proteínas de transporte renal pueden estar implicadas en la secreción tubular y en parte en la eliminación renal del tenofovir y del cidofovir. Por lo tanto, la farmacocinética de medicamentos que se eliminan por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte hOAT 1 y 3 o MRP 4, puede alterarse con la administración concomitante. A menos que sea absolutamente necesario, no se recomienda la administración concomitante de medicamentos que se eliminan por la misma vía renal. Si no puede evitarse tal administración, se debe verificar semanalmente la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Alteraciones de la función renal. La seguridad renal del tenofovir disoproxilo fumarato se ha estudiado en muy poca medida en adultos con función renal alterada (depuración de creatinina < 80 ml/min).

Pacientes adultos con depuración de creatinina < 50 ml/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis.

Los datos sobre la seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con función renal alterada son limitados. Por lo tanto, el tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse solo cuando el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos potenciales. No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con insuficiencia renal aguda (depuración de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieran hemodiálisis. Si no existe alternativa terapéutica, debe ajustarse el intervalo de dosificación y realizarse un seguimiento cuidadoso de la función renal (ver secciones «Farmacocinética», «Posología y forma de administración»).

Efecto sobre los huesos. En pacientes infectados por el VIH, durante un estudio que comparó el efecto del tenofovir disoproxilo fumarato frente a la estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral, se observó una ligera disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en la cadera y la columna vertebral en ambos grupos experimentales.

En otros estudios, la disminución más pronunciada de la DMO se observó en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato como parte de un régimen que incluía un inhibidor de la proteasa potenciado. Deben considerarse regímenes terapéuticos alternativos para pacientes con osteoporosis que tengan un alto riesgo de fracturas.

Las anomalías óseas (que rara vez fueron causa de fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal (ver sección «Reacciones adversas»). Si se sospecha de anomalías óseas, deben obtenerse las consultas especializadas adecuadas.

Población pediátrica

Efectos sobre el riñón y los huesos

Existen incertidumbres relacionadas con los efectos a largo plazo de la toxicidad renal y ósea. Además, la reversibilidad de la toxicidad renal no puede establecerse completamente. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario para evaluar adecuadamente, de forma individual, la relación beneficio/riesgo del tratamiento, tomar decisiones sobre el seguimiento adecuado durante el tratamiento (incluyendo la decisión de interrumpir el tratamiento), y considerar la necesidad de suplementos dietéticos.

Control de la función renal

La función renal (depuración de creatinina y fósforo en suero) debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y durante el mismo, como en adultos (ver arriba).

Tratamiento de alteraciones renales

Si se confirma un nivel de fósforo en suero < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, la función renal debe verificarse dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa en sangre, potasio en sangre y concentración de glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). En caso de sospecha o detección de anomalías renales, debe consultarse a un nefrólogo para considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. La interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica ninguna otra causa.

Uso concomitante y riesgo de toxicidad renal

Véanse las recomendaciones anteriores para adultos.

Insuficiencia renal.

No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con insuficiencia renal (ver sección «Posología y forma de administración»); por lo tanto, no debe administrarse tenofovir disoproxilo fumarato a estos pacientes pediátricos. En niños que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato, debe interrumpirse el tratamiento.

Efecto sobre los huesos

TenoHop puede causar disminución de la DMO. El impacto de los cambios en la DMO relacionados con el tenofovir disoproxilo fumarato sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fracturas actualmente es desconocido (ver sección «Farmacodinamia»).

Si se detectan o sospechan anomalías óseas en niños, debe consultarse a un endocrinólogo y/o nefrólogo.

Enfermedades hepáticas. Los datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes con trasplante hepático son muy limitados.

Los datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes infectados por el VHB con enfermedad hepática descompensada y puntuación > 9 según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte son limitados. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves hepáticas y renales. Por lo tanto, en esta población de pacientes, los parámetros hepatobiliares y renales deben controlarse con mayor atención.

Agudización de la hepatitis.

Agudización durante el tratamiento. Las agudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por un aumento temporal de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT). Tras el inicio del tratamiento antiviral, en algunos pacientes los niveles séricos de ALT pueden aumentar (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de ALT generalmente no se acompañan de aumento de la concentración sérica de bilirrubina ni de descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis hepática tienen un mayor riesgo de descompensación hepática tras una agudización de la hepatitis y, por lo tanto, deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento.

Agudización tras la interrupción del tratamiento. También se han notificado casos de hepatitis aguda en pacientes que interrumpieron el tratamiento de la hepatitis B. Las agudizaciones tras el tratamiento generalmente están asociadas con un aumento del ADN del VHB, y la mayoría son autolimitadas. Sin embargo, se han notificado agudizaciones graves, incluyendo casos fatales. Durante los 6 meses siguientes a la interrupción del tratamiento de la hepatitis B, debe controlarse mensualmente la función hepática mediante parámetros clínicos y de laboratorio. En caso necesario, puede justificarse la reanudación del tratamiento de la hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento, ya que la agudización de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada, las agudizaciones de la hepatitis son especialmente graves y a veces fatales.

Infección concomitante con hepatitis C o D. No existen datos sobre la eficacia del tenofovir en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis C o D.

Infección concomitante por VIH-1 y hepatitis B. Debido al riesgo de resistencia al VIH en pacientes con infección concomitante VIH/VHB, el tenofovir disoproxilo fumarato debe usarse solo como parte de un régimen combinado antirretroviral adecuado. Los pacientes con antecedentes previos de alteraciones de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de alteraciones de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada, y deben vigilarse según la práctica habitual. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el aumento de los niveles de ALT puede ser parte del aclaramiento en pacientes con hepatitis B viral durante el tratamiento con tenofovir (ver arriba «Agudización de la hepatitis»).

Administración con ciertos medicamentos antivirales para la hepatitis C

Con la administración de tenofovir disoproxilo fumarato junto con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir, se observa un aumento en la concentración plasmática de tenofovir, especialmente cuando se administra junto con un régimen de tratamiento del VIH que incluye tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético. Deben considerarse los riesgos y beneficios potenciales asociados con la administración concomitante de ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir con tenofovir disoproxilo fumarato administrado en combinación con un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado (por ejemplo, atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con riesgo elevado de alteración de la función renal. Los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir junto con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado deben controlarse para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato.

Masa corporal y metabolismo

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con la enfermedad y el estilo de vida. En cuanto a los niveles de lípidos, en algunos casos hay evidencia del efecto del tratamiento, mientras que respecto al aumento de masa corporal no hay pruebas significativas del efecto de ningún tratamiento específico. Se recomienda establecer directrices para el tratamiento del VIH para controlar los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben controlarse clínicamente.

Disfunción mitocondrial tras exposición in utero. Se sabe que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causan daño mitocondrial de grado variable, especialmente con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH-negativos expuestos a análogos de nucleósidos in utero y/o en el período posnatal. Esto afecta principalmente a regímenes terapéuticos que incluyen zidovudina. Los principales efectos adversos notificados fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos fueron a menudo transitorios. Rara vez se notificaron algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertensión arterial, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente, no se sabe si los trastornos neurológicos son temporales o permanentes. Estos resultados deben tenerse en cuenta para cualquier niño expuesto a análogos de nucleósidos y nucleótidos in utero, incluso si son VIH-negativos, y debe realizarse una evaluación clínica y de laboratorio para detectar posibles alteraciones de la función mitocondrial si aparecen síntomas adecuados. Estos resultados no afectan a las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes con VIH y con inmunosupresión grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede causar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente se observaron durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TAR. Ejemplos adecuados incluyen rinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, administrar tratamiento.

También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves) que se desarrollan en el contexto de reactivación inmune; sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad fue muy variable y estos fenómenos pueden observarse varios meses tras el inicio del tratamiento.

Necrosis ósea. Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal elevado), se han observado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con VIH avanzado y/o exposición prolongada a terapia antirretroviral combinada (TAR). Los pacientes deben ser aconsejados a consultar al médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Pacientes de edad avanzada.

El tenofovir disoproxilo fumarato no ha sido estudiado en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada suelen tener función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes con tenofovir disoproxilo fumarato.

TenoHop en comprimidos recubiertos con película de 300 mg contiene monohidrato de lactosa. Por lo tanto, los pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o alteración en la absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Una pequeña cantidad de datos sobre el uso del medicamento en embarazadas (300–1000 embarazos) indica ausencia de malformaciones o toxicidad para el embrión/recién nacido relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato. En estudios en animales, no se observó efecto tóxico sobre la función reproductiva. El uso de tenofovir disoproxilo fumarato puede considerarse durante el embarazo si es necesario.

Lactancia

Se ha demostrado que el tenofovir atraviesa la leche materna. Existe una cantidad insuficiente de información sobre el efecto del tenofovir en recién nacidos/lactantes. Por lo tanto, TenoHop no debe usarse durante la lactancia.

En general, a las mujeres infectadas por el VIH y el VHB no se les recomienda amamantar con el fin de evitar la transmisión de la infección por VIH o VHB al niño.

Fertilidad

La cantidad de datos clínicos sobre el efecto del tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad es limitada. En estudios en animales, no se observó efecto adverso del tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir automóviles o utilizar máquinas. Sin embargo, los pacientes deben ser informados de que puede producirse mareo durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH y/o hepatitis B crónica.

Adultos. La elección del medicamento Tenohop para el tratamiento de pacientes infectados por VIH que ya han recibido terapia antirretroviral debe basarse en los resultados de la prueba de resistencia viral individual y/o en la historia de tratamiento del paciente.

La dosis recomendada para el tratamiento del VIH o de la hepatitis B crónica es de 1 tableta una vez al día, administrada por vía oral con alimentos.

Hepatitis B crónica. La duración óptima del tratamiento es desconocida.

El tratamiento de pacientes con antígeno de hepatitis B (HBeAg) positivo sin cirrosis debe durar al menos 6–12 meses tras confirmarse la seroconversión HBe (desaparición de los antígenos del virus de la hepatitis B y del ADN del virus de la hepatitis B con detección de anti-HBe) o hasta la seroconversión HBs, o hasta la pérdida de eficacia (véase la sección «Precauciones de uso»). Tras la interrupción del tratamiento, se deben monitorear regularmente los niveles de ALT y el ADN del virus de la hepatitis B en suero para detectar posibles recidivas tardías de viremia.

El tratamiento de pacientes con antígeno de hepatitis B negativo sin cirrosis debe continuar al menos hasta la seroconversión HBs o hasta signos de pérdida de eficacia del tratamiento. En caso de tratamiento prolongado que dure más de 2 años, se recomienda realizar revisiones periódicas del tratamiento para confirmar que la continuación de la terapia es adecuada para el paciente.

Niños.

VIH-1: para adolescentes de 12 a 18 años de edad con un peso corporal ≥ 35 kg, se recomienda tomar 1 tableta del medicamento por vía oral con alimentos una vez al día (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Reacciones adversas»).

Hepatitis B crónica: para adolescentes de 12 a 18 años de edad con un peso corporal ≥ 35 kg, se recomienda tomar 1 tableta del medicamento por vía oral con alimentos una vez al día (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Reacciones adversas»). La duración óptima del tratamiento actualmente es desconocida.

Dosis omitida.

Si el paciente olvida tomar la dosis programada de Tenohop y no han pasado más de 12 horas desde el momento en que debió haberla tomado, debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible con alimentos y luego continuar con el horario habitual. Si el paciente olvida tomar la dosis de Tenohop y han pasado más de 12 horas desde el momento en que debió haberla tomado, y ya casi es hora de la siguiente dosis, no debe tomar la dosis olvidada y simplemente debe continuar con el horario habitual.

Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras tomar Tenohop, debe tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de 1 hora después de la ingestión de Tenohop, no es necesario tomar otra tableta.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. Actualmente no hay datos disponibles para recomendar una dosificación específica en pacientes de 65 años o más (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. El tenofovir se elimina del organismo a través de la orina, por lo que los pacientes con disfunción renal están expuestos a niveles más altos de tenofovir.

Adultos. Los datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) son limitados. No se ha evaluado a largo plazo la seguridad en pacientes con alteraciones renales leves (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min). Por esta razón, el tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse a pacientes con disfunción renal solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial. Se recomienda ajustar el intervalo de dosificación en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, incluidos aquellos que reciben hemodiálisis.

Alteraciones renales leves (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min). Datos limitados de estudios clínicos apoyan la administración de tenofovir disoproxilo fumarato una vez al día en pacientes con alteraciones renales leves.

Alteraciones renales moderadas (aclaramiento de creatinina 30–49 ml/min). La administración de 1 tableta cada 48 horas puede considerarse basándose en la modelización farmacocinética de datos de dosis únicas en sujetos no infectados por VIH ni por el virus de la hepatitis B con diversos grados de disfunción renal, incluida la insuficiencia renal terminal que requiere hemodiálisis. Sin embargo, esta dosificación no ha sido confirmada en estudios clínicos. Por tanto, se debe monitorear continuamente la respuesta clínica al tratamiento y la función renal en estos pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteraciones renales graves (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis.

No es posible un ajuste de dosis adecuado debido a la falta de tabletas con diferente contenido del principio activo; por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en este grupo de pacientes. Si no existe tratamiento alternativo, puede considerarse la extensión de los intervalos de dosificación de la siguiente manera:

• pacientes con alteraciones renales graves: 1 tableta cada 72–96 horas (2 veces por semana);
• pacientes en hemodiálisis: 1 tableta cada 7 días tras finalizar la sesión de hemodiálisis*.

Estos ajustes de intervalo de dosificación no han sido confirmados en estudios clínicos. La modelización sugiere que un intervalo prolongado de dosificación no es óptimo y podría provocar mayor toxicidad y, posiblemente, una respuesta inadecuada. Por esta razón, debe monitorearse la respuesta clínica al tratamiento y la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso»).

* Generalmente 1 vez por semana, suponiendo 3 sesiones de hemodiálisis por semana con una duración aproximada de 4 horas cada una, o tras 12 horas acumuladas de hemodiálisis.

No se pueden dar recomendaciones sobre la dosificación para pacientes sin hemodiálisis con aclaramiento < 10 ml/min.

Niños. No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con disfunción renal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepáticas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso»).

Tras la interrupción del medicamento, se debe observar cuidadosamente a los pacientes con hepatitis B crónica, con o sin coinfección por VIH, para detectar signos de reagudización de la hepatitis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Las tabletas de Tenohop deben tomarse una vez al día por vía oral con alimentos.

Si los pacientes tienen dificultades para tragar, las tabletas de Tenohop pueden triturarse y disolverse en aproximadamente 100 ml de agua, jugo de naranja o jugo de uva, y beberse inmediatamente.

Niños.

La seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en niños menores de 12 años o con peso corporal < 35 kg no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se debe observar al paciente para detectar signos de toxicidad (véanse las secciones «Reacciones adversas»); si es necesario, se debe aplicar un tratamiento de soporte estándar.

El tenofovir puede eliminarse mediante hemodiálisis; el valor mediano del aclaramiento de tenofovir es de 134 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del tenofovir mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

Datos resumidos sobre el perfil de seguridad

VIH-1 y hepatitis B. Se han notificado raramente casos de alteraciones renales, insuficiencia renal y casos poco frecuentes de tubulopatía tubular proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi), que en ocasiones han conducido a anomalías óseas (raramente a fracturas) en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato. En pacientes que toman TenoHop se recomienda la vigilancia de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

VIH-1. Las reacciones adversas durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con otros medicamentos antirretrovirales pueden esperarse en aproximadamente un tercio de los pacientes. Estos efectos suelen ser trastornos gastrointestinales de intensidad leve a moderada. Aproximadamente el 1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato interrumpieron el tratamiento debido a trastornos gastrointestinales.

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto incrementa el riesgo de reacciones adversas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se han notificado raramente casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Hepatitis B. Las reacciones adversas durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (principalmente leves) pueden esperarse en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes. En estudios clínicos con pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, la reacción adversa más frecuente con tenofovir disoproxilo fumarato fue la náusea (5,4 %).

Se han notificado casos de empeoramiento grave de la hepatitis tanto en pacientes que reciben tratamiento como en aquellos que han interrumpido el tratamiento para la hepatitis B (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con enfermedad hepática descompensada.

Se ha notificado que los sujetos con un índice elevado en la clasificación de Child*–Pugh–*Turcotte al inicio presentan un riesgo más alto de desarrollar reacciones adversas graves (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con hepatitis B crónica resistente a lamivudina. En los estudios clínicos conocidos no se han identificado nuevas reacciones adversas al tenofovir disoproxilo fumarato.

Tabla resumida de reacciones adversas.

Las reacciones adversas con relación potencial (al menos posible) con el tratamiento se indican a continuación por clases de órganos y sistemas y por frecuencia. Dentro de cada grupo por frecuencia, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000).

Tabla 2

Datos resumidos sobre reacciones adversas asociadas con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato

1 La reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía proximal renal. No se considera causalmente relacionada con el tenofovir disoproxilo fumarato en ausencia de esta enfermedad.

2 La reacción adversa se identificó durante estudios poscomercialización, pero no se observó durante ensayos controlados aleatorizados ni en el programa de acceso expandido al tenofovir disoproxilo fumarato. La categoría de frecuencia se estableció mediante cálculos estadísticos basados en el número total de pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato en ensayos controlados aleatorizados y en el programa de acceso expandido (n = 7319).

Descripción de reacciones adversas individuales

VIH-1 y hepatitis B

Insuficiencia renal. Dado que el medicamento puede provocar alteraciones en la función renal, se recomienda realizar un seguimiento de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Perfil resumido de seguridad»). La tubulopatía renal proximal generalmente fue reversible o mejoró tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes, la disminución en el aclaramiento de creatinina no se detuvo completamente, a pesar de la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo basales de trastornos renales, pacientes con enfermedad por VIH progresiva o pacientes que reciben terapia concomitante nefrotóxica) tienen un mayor riesgo de recuperación incompleta de la función renal, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Precauciones de uso»).

VIH-1

Interacción con didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40–60 % en la exposición a didanosina, lo que puede incrementar el riesgo de reacciones adversas asociadas con didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal.

Alteraciones metabólicas. La masa corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (ver sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunosupresión grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo transcurrido hasta la aparición de la enfermedad ha sido muy variable, y estos fenómenos pueden observarse varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Osteonecrosis. Se han notificado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad por VIH avanzada o exposición prolongada a terapia antirretroviral combinada (TAR). La frecuencia de este fenómeno es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

Hepatitis B

Empeoramiento de la hepatitis durante el tratamiento. En estudios con pacientes que no habían recibido previamente nucleósidos, un aumento de la ALT durante el tratamiento superior a 10 veces el límite superior normal y al doble del valor basal se observó en un 2,6 % de los pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato. El aumento de ALT tuvo un tiempo medio de aparición de 8 semanas y se corrigió con tratamiento prolongado. En la mayoría de los casos, estos aumentos de ALT se asociaron con una reducción ≥ 2 log10 copias/ml de la carga viral, previa o simultánea al aumento de ALT. Durante el tratamiento, se recomienda realizar un seguimiento periódico de la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Empeoramiento de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento de la hepatitis B en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, han aparecido signos clínicos y de laboratorio de empeoramiento de la hepatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

Uso en adolescentes

VIH-1

Las reacciones adversas observadas en pacientes adolescentes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en adultos durante los ensayos clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato (ver secciones «Farmacodinámica» y «Tabla resumida de reacciones adversas»).

Hepatitis B crónica

Las reacciones adversas observadas en pacientes adolescentes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en adultos durante los ensayos clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato (ver secciones «Farmacodinámica» y «Tabla resumida de reacciones adversas»).

Se observó una disminución de la DMO en adolescentes infectados por el VHB. El valor Z de DMO observado en pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fue comparable al de pacientes que recibieron placebo (ver secciones «Farmacodinámica», «Precauciones de uso»).

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios sobre el efecto del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a presentar disminución de la función renal, por lo que se debe tener precaución al tratar a esta población con tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el tenofovir disoproxilo fumarato puede provocar nefrotoxicidad, se recomienda controlar la función renal en todos los pacientes con insuficiencia renal que toman este medicamento (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso», «Posología y forma de administración»). No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso», «Posología y forma de administración»).

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos por frasco, 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Fase II, Parcela nº 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 y 30, Catastro nº 366, Première Industrial Estate, Kanchigam, Daman, 396210, India.