Tenohop

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego TENOHOP (TENOHOPE)

Skład:

substancja czynna: tenofovir;

1 tabletka powlekana zawiera fumaranu tenofowiru disoproksylu 300 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, skrobia prażelatynizowana, sodowa sól kroskarboksylocelulozy, stearyna magnezu, Opadry II Blue 30K505002: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, indygokarmina (E 132).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: owalne, dwuwypukłe tabletka powlekane, niebieskie, z napisem „CL 77” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozidowe i nukleotydowe. Kod ATC J05A F07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Tenofowiru disoproksylu fumaran – to sól fumaranowa proleku tenofowiru disoproksylu. Tenofowiru disoproksyl jest wchłaniany i przekształcany do aktywnej substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem nukleozydofosforanu (nukleotydu). Tenofowir jest przekształcany do aktywnego metabolitu – tenofowiru difosforanu, który działa jako obligatoryjny terminator łańcucha, za pomocą konstytutywnie ekspresyjnych enzymów komórkowych. Tenofowiru difosforan ma wewnątrzkomorowy okres półtrwania 10 godzin w stanie aktywacji oraz 50 godzin w stanie spoczynku w mononuklearnych komórkach krwi obwodowej (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Tenofowiru difosforan hamuje odwracalną transkryptazę HIV‑1 oraz polimerazę HBV poprzez konkurencyjne wiązanie z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydu oraz przerywanie łańcucha DNA po jego przyłączeniu do DNA. Tenofowiru difosforan jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. W badaniach in vitro tenofowir w stężeniach do 300 µmol/l wpływał również na synteze DNA mitochondrialnego lub tworzenie kwasu mlekowego.

Farmakokinetyka.

Tenofowiru disoproksylu fumaran – to rozpuszczalny w wodzie ester proleku, który szybko przekształca się in vivo do tenofowiru oraz formaldehydu.

Tenofowir jest wewnątrzkomórkowo przekształcany do tenofowiru monofosforanu oraz do aktywnego składnika – tenofowiru difosforanu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pacjentom zakażonym HIV, tenofowiru disoproksylu fumaran jest szybko wchłaniany i przekształcany do tenofowiru. Podawanie wielu dawek tenofowiru disoproksylu fumaranu z posiłkiem pacjentom zakażonym HIV prowadziło do średnich (współczynnik zmienności, % [CV, %]) wartości maksymalnej stężenia (Cmax), powierzchni pod krzywą „stężenie-czas” (AUC0‑∞) oraz minimalnego stężenia (Cmin) tenofowiru odpowiednio 326 (36,6 %) ng/ml, 3324 (41,2 %) ng·godz./ml oraz 64,4 (39,4 %) ng/ml. Cmax tenofowiru osiągane jest w surowicy krwi w ciągu 1 godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu 2 godzin po podaniu z posiłkiem. Po doustnym podaniu tenofowiru disoproksylu fumaranu pacjentom na czczo, biodostępność doustna wynosiła około 25%. Podawanie tenofowiru disoproksylu fumaranu z posiłkiem bogatym w tłuszcze zwiększało biodostępność doustną, przy czym wartość AUC tenofowiru wzrastała o około 40%, a Cmax – o około 14%. Po pierwszej dawce tenofowiru disoproksylu fumaranu podanej po posiłku bogatym w tłuszcze, mediana wartości Cmax w surowicy wynosiła od 213 do 375 ng/ml. Podanie z lekkim posiłkiem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.

Rozkład

Po doustnym podaniu tenofowiru disoproksylu fumaranu, tenofowir jest rozprowadzany do wielu tkanek, przy czym najwyższe stężenia obserwuje się w nerkach, wątrobie oraz treści jelitowej (badania przedkliniczne). Wiązanie in vitro tenofowiru z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło odpowiednio mniej niż 0,7% oraz 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru 0,01–25 µg/ml.

Biotransformacja

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowiru disoproksylu fumaran, ani tenofowir nie są substratami enzymów CYP450.

Wydalanie

Tenofowir jest głównie wydalany z moczem zarówno drogą filtracji, jak i aktywnego transportu tubularnego, przy czym po podaniu dożylnym około 70–80% dawki wydala się w niezmienionej formie z moczem. Całkowity klirens wynosił około 230 ml/godz./kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy – około 160 ml/godz./kg (około 210 ml/min), co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa odgrywa ważną rolę w wydalaniu tenofowiru. Okres półtrwania tenofowiru po doustnym przyjęciu wynosi od 12 do 18 godzin.

Wyniki badań wykazały, że drogą aktywnej sekrecji kanalikowej, tenofowiru do komórki kanalika bliskiego napływa za pomocą transporterów organicznych jonów człowieka (hOAT) 1 oraz 3, a odpływ do moczu odbywa się za pomocą białka odpornego na wiele leków 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Linowość-nielinowość

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru nie zależały od dawki tenofowiru disoproksylu fumaranu w zakresie dawek od 75 do 600 mg oraz nie były wpływowane przez wielokrotne podawanie w żadnych dawkach.

Zaburzenia nerkowe

Parametry farmakokinetyczne tenofowiru określano po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru disoproksylu 40 pacjentom niezakażonym HIV oraz HBV z zaburzeniami nerek różnego stopnia, określonymi zgodnie z wyjściowym kliremsem kreatyniny (KK) (prawidłowa funkcja nerek, jeśli KK > 80 ml/min; niewielkie zaburzenia – przy KK 50–79 ml/min; umiarkowane – przy KK 30–49 ml/min oraz ciężkie – przy KK 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek, średnie (% CV) narażenie na tenofowir wzrosło z 2185 (12 %) ng·godz./ml u osób z KK > 80 ml/min do odpowiednio 3064 (30 %) ng·godz./ml, 6009 (42 %) ng·godz./ml oraz 15 985 (45 %) ng·godz./ml u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Oczekuje się, że wydłużenie przedziału między dawkami spowoduje wyższe stężenia szczytowe w osoczu krwi oraz niższe poziomy Cmin u pacjentów z zaburzeniami nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

U pacjentów z nerek w stadium końcowym (KK < 10 ml/min), którzy wymagali hemodializy, stężenia tenofowiru między sesjami dializy znacznie wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnią wartość Cmax 1032 ng/ml oraz średnią wartość AUC0‑48h 42 857 ng·godz./ml.

Zaleca się zmianę przedziału między dawkami tenofowiru disoproksylu fumaranu w dawce 245 mg u pacjentów z kliremsem kreatyniny < 50 ml/min lub u pacjentów z już istniejącą przewlekłą niewydolnością nerek (PNN) wymagających dializy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka tenofowiru u pacjentów bez hemodializy z kliremsem kreatyniny < 10 ml/min oraz u pacjentów z PNN, których stan jest kontrolowany za pomocą dializy otrzewnowej lub innych form dializy, nie była badana.

Zaburzenia wątroby

Pojedynczą dawkę tenofowiru disoproksylu 245 mg podawano pacjentom niezakażonym HIV oraz HBV z różnymi stopniami zaburzeń wątroby, określonymi zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugh-Turcotte. Parametry farmakokinetyczne tenofowiru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z zaburzeniami wątroby, co wskazuje na brak potrzeby korekty dawki. Średnie (% CV) wartości Cmax oraz AUC0‑∞ tenofowiru wynosiły odpowiednio 223 (34,8 %) ng/ml oraz 2050 (50,8 %) ng·godz./ml u osób bez zaburzeń wątroby, 289 (46,0 %) ng/ml oraz 2310 (43,5 %) ng·godz./ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby oraz 305 (24,8 %) ng/ml oraz 2740 (44,0 %) ng·godz./ml u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W niepodzielających się mononuklearnych komórkach krwi obwodowej człowieka, okres półtrwania tenofowiru difosforanu wynosi około 50 godzin, podczas gdy w PBMCs stymulowanych fitohemaglutyniną wynosi on około 10 godzin.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Zakażenie HIV-1

Leczenie pacjentów zakażonych HIV-1 w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Środek leczniczy Tenohop stosuje się w leczeniu zakażonych HIV-1 dorosłych i u dorastających w wieku od 12 do 18 lat z opornością na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) lub z toksycznością wykluczającą stosowanie leków pierwszej linii.

Wybór środka leczniczego Tenohop w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1, którzy wcześniej leczono lekami przeciwwirusowymi, powinien opierać się na indywidualnej historii leczenia i/lub wynikach testów oporności.

Zapalenie wątroby typu B

Środek leczniczy wskazany jest w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dorosłych z:

• zachowaną funkcją wątroby, oznakami aktywnej replikacji wirusa, trwałym podwyższeniem stężenia alaninotransaminazy (ALT) we krwi oraz histologicznymi objawami aktywnego stanu zapalnego i/lub włóknienia;
• potwierdzonym zapaleniem wątroby opornym na lamiwudynę (patrz sekcje „Efekty niepożądane” i „Farmakodynamika”);
• zaawansowanym uszkodzeniem wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Efekty niepożądane”).

Tenohop wskazany jest w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dorastających w wieku od 12 do 18 lat z:

• zachowaną funkcją wątroby, oznakami aktywnego stanu chorobowego układu immunologicznego, tj. aktywnej replikacji wirusa, trwałym podwyższeniem stężenia alaninotransaminazy (ALT) we krwi oraz histologicznymi objawami aktywnego stanu zapalnego i/lub włóknienia (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Efekty niepożądane”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Dzieci poniżej 12. roku życia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Na podstawie wyników badań in vitro oraz znanego mechanizmu wydalania tenofowiru można stwierdzić, że ryzyko pośrednich interakcji za pośrednictwem CYP450 między tenofowirem a innymi lekami jest niskie.

Nie zaleca się stosowania jednoczesnego. Tenohop nie powinien być stosowany łącznie z innymi lekami zawierającymi tenofowiru disoproxil fumaran lub tenofowiru alafenamid.

Tenohop nie powinien być stosowany jednoczesnie z adewirydipiwoksyłem.

Didanozyna. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu i didanozyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz tabela 1).

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ tenofowir jest głównie wydalany przez nerki, jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproxilu fumaranu z lekami zmniejszającymi filtrację nerkową lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową poprzez białka transportowe hOAT1, hOAT3 lub MRP4 (np. cydofowir) może zwiększać stężenie tenofowiru we krwi oraz/lub stężenie współpodawanych leków.

Należy unikać stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych. Obejmuje to np. aminoglikozydy, amfoterycynę B, foscarnet, gancyklowir, pentamidynę, wancomycynę, cydofowir i interleukinę-2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na to, że takrolimus może wpływać na funkcję nerek, zaleca się szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z tenofowiru disoproxilu fumaranem.

Inne interakcje. Interakcje między tenofowiru disoproxilu fumaranem a innymi lekami niebędącymi inhibitorami proteazy przedstawiono w poniższej tabeli 1 (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”, 2 razy na dobę jako „b.i.d.”, 1 raz na dobę jako „q.d.”).

Tabela 1

Interakcje między tenofowiru disoproxilu fumaranem a innymi lekami

1 Dane uzyskane przy jednoczesnym stosowaniu z ledipirawirem/sofosbuwirem. Kolejne podawanie (co 12 godzin) dało podobne wyniki.

2 Dominujący cyrkulujący metabolit sofosbuwiru.

Badania przeprowadzone z innymi lekami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych, gdy fumaran tenofo wiru dizoproksilu stosowano jednoczesnie z emtrycytabinem, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampycyną, takerolimusem oraz hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym norgestymatem/etynilostradiolem.

Fumaran tenofo wiru dizoproksilu należy przyjmować z pożywieniem, ponieważ jedzenie zwiększa biodostępność tenofo wiru (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ogólne

Przed rozpoczęciem terapii tenofoviru disoproksylem fumaranem należy zaproponować wszystkim pacjentom zakażonym HBV test przeciwciał przeciwko HIV (patrz poniższy rozdział „Zakażenie współistniejące HIV-1 i wirusem hepatopatii B”).

HIV‑1: ponieważ nie udowodniono, że skuteczne powszechne zahamowanie wirusa przez leczenie antyretrowirusowe przy użyciu leku Tenohop istotnie zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki zapobiegające przeniesieniu infekcji zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Przewlekły wirusowy zapalenie wątroby typu B: pacjenci powinni być poinformowani, że nie ma dowodów na to, że tenofovir disoproksyl fumaran chroni przed ryzykiem przeniesienia wirusa hepatopatii B na innych ludzi drogą płciową lub przez kontakt z krwią. Należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków zapobiegających.

Stosowanie współbieżne innych leków.

• Tenohop nie powinien być przyjmowany razem z innymi lekami zawierającymi tenofovir disoproksyl fumaran lub tenofovir alafenamid.
• Tenohop nie powinien być stosowany jednocześnie z adewowiru dipiwoksyłem.
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu i didanosyny. Jednoczesne przyjmowanie tenofoviru disoproksylu fumaranu i didanosyny prowadzi do 40–60 % wzrostu ekspozycji systemowej na didanosynę, co może zwiększać ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z didanosyną. Zgłaszano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlecznej. Jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproksylu fumaranu i didanosyny w dawce 400 mg dziennie wiązano ze znacznym spadkiem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji międzykomórkowej zwiększającej poziom fosforylowanej (tj. aktywnej) didanosyny. Zmniejszona dawka (250 mg) didanosyny stosowanej razem z terapią tenofoviru disoproksylu fumaranu wiązana była z doniesieniami o wysokiej częstości niepowodzeń terapii wirusologicznej w kilku badanych kombinacjach leczenia infekcji HIV-1.

Terapia trójlekowa z nukleozydami/nukleotydami. Zgłaszano doniesienia o wysokiej częstości niepowodzeń terapii wirusologicznej i wczesnym pojawieniu się oporności u pacjentów zakażonych HIV, gdy tenofovir disoproksyl fumaran był stosowany w połączeniu z lamiwudyną i abakawirem, a także z lamiwudyną i didanosyną według schematu podawania raz dziennie.

Wpływ na nerki i kości u dorosłych

Wpływ na funkcję nerek. Tenofovir jest głównie wydalany przez nerki. Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń nerek, podwyższonego poziomu kreatyniny, hipofosfatemii i tężyczki nerkowej (w tym zespół Fanconiego) podczas stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu w praktyce klinicznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Kontrola funkcji nerek. Zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem oraz sprawdzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny i poziom fosforanu w surowicy) po 2–4 tygodniach leczenia, po 3 miesiącach leczenia, a następnie co 3–6 miesięcy u pacjentów, którzy nie mają czynników ryzyka zaburzeń nerek. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek należy przeprowadzać częstsze kontrole funkcji nerek.

Leczenie chorób nerek

Jeśli poziom fosforanu we krwi surowicy < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spadnie do < 50 ml/min, u każdego pacjenta przyjmującego tenofovir disoproksyl fumaran, należy ponownie ocenić funkcję nerek w ciągu 1 tygodnia, w tym oznaczyć poziom glukozy we krwi, potasu we krwi i stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”, tężyczka nerkowa). Należy również rozważyć konieczność odstawienia leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem u pacjentów, u których klirens kreatyniny spadnie do < 50 ml/min lub poziom fosforanu we krwi surowicy spadnie do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia Tenohopem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Stosowanie współbieżne i ryzyko toksyczności nerek

Należy unikać stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foscarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru i interleukiny-2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu i leków nefrotoksycznych, należy co tydzień kontrolować funkcję nerek.

Zgłoszono przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu przyjmowania wysokich dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) lub kilku NSAID u pacjentów przyjmujących tenofovir disoproksyl fumaran i u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek. W przypadku współbieżnego przyjmowania Tenohopu z NSAID należy odpowiednio monitorować funkcję nerek.

Wyższe ryzyko niewydolności nerek odnotowano u pacjentów przyjmujących tenofovir disoproksyl fumaran w połączeniu z rytonawirem lub inhibi­torem proteazy wspomaganym kobicystatem. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie funkcji nerek u tych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek współbieżne przyjmowanie tenofoviru disoproksylu fumaranu z inhibi­torem proteazy wspomaganym należy starannie ocenić.

Nie przeprowadzono ocen klinicznych tenofoviru disoproksylu fumaranu u pacjentów przyjmujących leki wydalane tym samym drogą – przez nerki, w tym białka transportowe organicznych anionów człowieka (human organic anion transporter – hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir – znany lek nefrotoksyczny). Te białka transportowe nerek mogą być odpowiedzialne za sekrecję kanalikową i częściowe wydalanie przez nerki tenofoviru i cydofowiru. Dlatego farmakokinetyka leków wydalanych tym samym drogą nerkową, w tym białek transportowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4, może się zmieniać przy jednoczesnym stosowaniu. Jeśli nie ma pilnej potrzeby, jednoczesne stosowanie leków wydalanych tym samym drogą nerkowym nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiego stosowania, należy co tydzień kontrolować funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia funkcji nerek. Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu u dorosłych pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) zostało zbadane w bardzo ograniczonym stopniu.

Dorośli pacjenci z klirens kreatyniny < 50 ml/min, w tym pacjenci na hemodializie.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek są ograniczone. Dlatego tenofovir disoproksyl fumaran należy przepisać tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko. Stosowanie tenofoviru disoproksylu fumaranu nie jest zalecane u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy. Jeśli nie ma alternatywy leczenia, należy dostosować interwał dawkowania i przeprowadzać staranne monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na kości. U pacjentów zakażonych HIV w badaniu porównującym działanie tenofoviru disoproksylu fumaranu i stawudyny w połączeniu z lamiwudyną i efawirensem u pacjentów wcześniej nie przyjmujących leków antyretrowirusowych, w obu grupach eksperymentalnych zaobserwowano niewielki spadek gęstości mineralnej kości (BMD) w kości udowej i kręgosłupie.

W innych badaniach największe zmniejszenie BMD obserwowano u pacjentów przyjmujących tenofovir disoproksyl fumaran jako część schematu leczenia zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, którzy mają wysokie ryzyko złamań.

Zaburzenia kości (rzadko stanowiące przyczynę złamań) mogą być związane z tężyczką nerkową (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku podejrzenia zaburzeń kości należy uzyskać odpowiednie konsultacje.

Populacja pediatryczna

Wpływ na nerki i kości

Istnieją niepewności związane z długoterminowymi skutkami toksyczności kości i nerek. Ponadto odwracalność toksyczności nerek nie może być w pełni ustalona. Dlatego zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby odpowiednio ocenić indywidualnie stosunek korzyści do ryzyka leczenia, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzję o przerwaniu leczenia), a także rozważyć konieczność stosowania suplementów diety.

Monitorowanie funkcji nerek

Funkcję nerek (klirens kreatyniny surowicy i fosforanu) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a także monitorować podczas leczenia, tak jak u dorosłych (patrz powyżej).

Leczenie zaburzeń funkcji nerek

Jeśli poziom fosforanu w surowicy potwierdzony jest na poziomie < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u dowolnego pacjenta pediatrycznego przyjmującego tenofovir disoproksyl fumaran, funkcję nerek należy sprawdzić w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczyć poziom glukozy we krwi, poziom potasu we krwi i stężenie glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”, tężyczka nerkowa). W przypadku podejrzenia lub wykrycia zaburzeń nerek należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć możliwość przerwania leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem. Przerwanie leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Stosowanie współbieżne i ryzyko toksyczności nerek

Zobacz powyższe zalecenia dla dorosłych.

Niewydolność nerek.

Nie zaleca się stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu dzieciom z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), dlatego nie należy przepisywać leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem takim pacjentom pediatrycznym. U dzieci, u których rozwija się niewydolność nerek podczas terapii tenofoviru disoproksylu fumaranem, leczenie należy przerwać.

Wpływ na kości

Tenohop może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z przyjmowaniem tenofoviru disoproksylu fumaranu na długoterminowe zdrowie kości i przyszłe ryzyko złamań jest obecnie nieznany (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli u dzieci wykryto lub podejrzewa się zaburzenia kości, należy skonsultować się z endokrynologiem i/lub nefrologiem.

Choroby wątroby. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów z przeszczepioną wątrobą są bardzo ograniczone.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu u pacjentów zakażonych wirusem hepatopatii B z dekompensowaną chorobą wątroby i stopniem > 9 według klasyfikacji Childa–Pugh–Turcotte są ograniczone. Takie pacjenci mają wyższe ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony wątroby i nerek. Dlatego u tej grupy pacjentów należy dokładniej monitorować parametry hepatobiliorne i nerkowe.

Zaostrzenie zapalenia wątroby.

Zaostrzenie podczas leczenia. Samorzutne zaostrzenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się tymczasowym wzrostem poziomu alaninotransaminazy (ALT) w surowicy krwi. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów poziom ALT w surowicy krwi może wzrosnąć (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby te wzrosty poziomu ALT w surowicy krwi zazwyczaj nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny w surowicy krwi ani dekom­pensacja wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mają zwiększone ryzyko dekom­pensacji wątroby po zaostrzeniu zapalenia wątroby, dlatego należy ich dokładnie monitorować podczas leczenia.

Zaostrzenie po przerwaniu leczenia. Zgłaszano również przypadki ostrego napadu zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusem hepatopatii B. Zaostrzenia po leczeniu są zwykle związane ze wzrostem DNA HBV, a większość z nich samoreguluje się. Jednak zgłaszano ciężkie zaostrzenia, w tym przypadki śmiertelne. W ciągu 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusem hepatopatii B należy co miesiąc kontrolować funkcję wątroby za pomocą wskaźników klinicznych i laboratoryjnych. W razie potrzeby może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusem hepatopatii B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerwania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekom­pensacji wątroby.

U pacjentów z niekompensowaną chorobą wątroby zaostrzenia zapalenia wątroby są szczególnie poważne, a czasem śmiertelne.

Zakażenie współistniejące wirusem hepatopatii C lub D. Brak danych dotyczących skuteczności tenofoviru u pacjentów z zakażeniem współistniejącym wirusem hepatopatii C lub D.

Zakażenie współistniejące HIV‑1 i wirusem hepatopatii B. Z powodu ryzyka rozwoju oporności HIV u pacjentów z zakażeniem współistniejącym HIV/HBV tenofovir disoproksyl fumaran należy stosować tylko jako część odpowiedniego połączonego schematu leczenia antyretrowirusowego. Pacjenci, u których wcześniej występowały zaburzenia funkcji wątroby, w tym przewlekłe zapalenie wątroby, mają zwiększoną częstość zaburzeń funkcji wątroby podczas połączonej terapii antyretrowirusowej i należy ich monitorować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli u tych pacjentów wystąpi pogorszenie przebiegu choroby wątroby, należy rozważyć konieczność przerwania leczenia lub odstawienia leczenia. Należy jednak zauważyć, że wzrost poziomu ALT może być częścią oczyszczania organizmu u chorych na wirusowe zapalenie wątroby B podczas leczenia tenofoviru (patrz powyżej „Zaostrzenie zapalenia wątroby”).

Podawanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przy wirusowym zapaleniu wątroby typu C

Podczas stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu z ledipaswirem/sofosbuvirem lub sofosbuvirem/velpataswirem obserwuje się wzrost stężenia tenofoviru w osoczu, szczególnie w przypadku stosowania razem ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofovir disoproksyl fumaran i intensyfikator farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu z ledipaswirem/sofosbuvirem lub sofosbuvirem/velpataswirem oraz intensyfikatorem farmakokinetycznym nie zostało ustalone. Należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym podawaniem ledipaswiru/sofosbuviru lub sofosbuviru/velpataswiru z tenofoviru disoproksylu fumaranem przepisanym w połączeniu z wzmocnionym inhibi­torem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir), szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuvir lub sofosbuvir/velpataswir razem z tenofoviru disoproksylu fumaranem w połączeniu z wzmocnionym inhibi­torem proteazy HIV należy monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z tenofoviru disoproksylu fumaranem.

Waga ciała i metabolizm

Podczas terapii antyretrowirusowej może dojść do zwiększenia masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą być częściowo związane z chorobą i stylem życia. W przypadku poziomu lipidów istnieją dowody wpływu leczenia w niektórych przypadkach, podczas gdy w przypadku zwiększenia masy ciała nie ma istotnych dowodów wpływu żadnego konkretnego leczenia. Zaleca się opracowanie wytycznych dotyczących leczenia HIV w celu kontroli poziomu lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia lipidowe powinny być klinicznie regulowane.

Zaburzenia funkcji mitochondriów po ekspozycji in utero. Wiadomo, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują uszkodzenie mitochondriów w różnym stopniu, wywołane przez stawudynę, didanosynę i zidowudynę. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondriów u dzieci zakażonych HIV, które były narażone na działanie analogów nukleozydów w okresie prenatalnym i/lub w okresie poporodowym. Dotyczy to głównie schematów leczenia zawierających zidowudynę. Głównymi zgłaszanymi niepożądanymi zjawiskami były zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często krótkotrwałe. Rzadko zgłaszano niektóre zaburzenia neurologiczne, które pojawiały się później (nadciśnienie tętnicze, drgawki, nietypowe zachowanie). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są tymczasowe czy trwałe. Takie wyniki należy wziąć pod uwagę u każdej dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów w okresie prenatalnym, nawet jeśli są one ujemne pod względem HIV, i należy zapewnić badanie kliniczne i laboratoryjne w celu wykrycia możliwego zaburzenia funkcji mitochondriów w przypadku odpowiednich objawów. Te wyniki nie wpływają na obecne krajowe wytyczne dotyczące stosowania leczenia antyretrowirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia połączonej terapii antyretrowirusowej (combination antiretroviral therapy – CART) może wystąpić reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne bezobjawowe lub resztkowe, co może prowadzić do poważnych stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Odpowiednimi przykładami są zapalenie nosa wywołane wirusem cytomegalii, ogólnikowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby przepisać leczenie.

Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa), które rozwijają się w warunkach reaktywacji immunologicznej; jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany i te zjawiska mogą występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Nekroza kości. Chociaż etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie zahamowanie odporności, znaczący wskaźnik masy ciała), przypadki nekrozy kości obserwowano, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub długotrwałym działaniem połączonej terapii antyretrowirusowej (CART). Pacjentom należy poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Tenofovir disoproksyl fumaran nie był badany u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci w wieku podeszłym często mają zmniejszoną funkcję nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu tych pacjentów tenofoviru disoproksylu fumaranem.

Tenohop w tabletach powlekanych powłoką filmową, 300 mg zawiera laktozę monohydryt. Dlatego pacjenci z takimi rzadkimi dziedzicznymi chorobami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lappego lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Niewielka liczba danych dotyczących stosowania leku u ciężarnych (300–1000 skutków ciąży) wskazuje na brak wad rozwojowych lub toksyczności dla embrionu/noworodka związanych z tenofoviru disoproksylu fumaranem. Na podstawie badań na zwierzętach nie stwierdzono toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Stosowanie tenofoviru disoproksylu fumaranu w czasie ciąży jest możliwe, jeśli jest to konieczne.

Karmienie piersią

Stwierdzono, że tenofovir przenika do mleka matki. Brakuje wystarczającej ilości informacji dotyczących wpływu tenofoviru na noworodki/niemowlęta. Dlatego Tenohop nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Ogólnie rzecz biorąc, zgodnie z zasadą, kobietom zakażonym HIV i HBV nie zaleca się karmienia piersią w celu uniknięcia przeniesienia infekcji HIV lub HBV na dziecko.

Plodność

Liczba danych klinicznych dotyczących wpływu tenofoviru disoproksylu fumaranu na płodność jest ograniczona. Na podstawie badań na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu tenofoviru disoproksylu fumaranu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi urządzeniami. Jednak pacjenci powinni być poinformowani, że podczas leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i/lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B.

Dorośli. Wybór leku Tenohop w leczeniu pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową, powinien opierać się na wynikach badań indywidualnej oporności wirusowej i/lub historii leczenia pacjentów.

Zalecana dawka w leczeniu HIV lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B to 1 tabletka 1 raz dziennie, przyjmowana doustnie z posiłkiem.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B. Optymalna długość leczenia nie jest znana.

Leczenie pacjentów z antygenem wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) pozytywnym bez marskości wątroby powinno trwać co najmniej 6–12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zniknięcie antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B z wykryciem anty-HBe) lub do serokonwersji HBs, lub do utraty skuteczności (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Po zakończeniu leczenia należy regularnie kontrolować poziomy ALT oraz DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy krwi w celu wykrycia późnych nawrotów wiremii.

Leczenie pacjentów z antygenem wirusa zapalenia wątroby typu B negatywnym bez marskości wątroby powinno trwać co najmniej do serokonwersji HBs lub do pojawienia się objawów utraty skuteczności leczenia. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego dłużej niż 2 lata zaleca się regularne przeglądy leczenia w celu potwierdzenia, że kontynuacja wybranej terapii jest uzasadniona u pacjenta.

Dzieci.

HIV‑1: dla nastolatków w wieku od 12 do 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zaleca się przyjmowanie 1 tabletki leku doustnie z posiłkiem 1 raz dziennie (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Działania niepożądane”).

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B: dla nastolatków w wieku od 12 do 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zaleca się przyjmowanie 1 tabletki leku doustnie z posiłkiem 1 raz dziennie (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Działania niepożądane”). Optymalna długość leczenia obecnie nie jest znana.

Pominięta dawka.

Jeśli pacjent pominął przyjęcie kolejnej dawki leku Tenohop i od właściwego czasu przyjęcia nie minęło 12 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć lek z posiłkiem, a następnie kontynuować przyjmowanie zgodnie z normalnym harmonogramem. Jeśli pacjent pominął przyjęcie kolejnej dawki leku Tenohop i od właściwego czasu przyjęcia minęło więcej niż 12 godzin, czyli nadszedł już czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a po prostu kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z harmonogramem.

Jeśli u pacjenta wystąpiło wymioty w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku Tenohop, powinien on przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymioty wystąpiły u pacjenta więcej niż 1 godzinę po przyjęciu Tenohopu, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej tabletu.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Obecnie nie ma danych, na podstawie których można by zalecić dawkowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność nerek. Tenofovir jest wydalany z organizmu z moczem, dlatego pacjenci z dysfunkcją nerek są narażeni na zwiększone działanie tenofoviru.

Dorośli. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofoviru disoproxilu fumaranu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) są ograniczone. Oceny parametrów bezpieczeństwa przy niewielkich zaburzeniach nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) w długoterminowej perspektywie nie przeprowadzono. Z tego powodu tenofovir disoproxil fumaran powinien być stosowany u pacjentów z zaburzeniami nerek tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Korekta interwału dawkowania jest zalecana u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie.

Niewielkie zaburzenia nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min). Ograniczone dane uzyskane w wyniku badań klinicznych wskazują na możliwość stosowania tenofoviru disoproxilu fumaranu raz dziennie u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami nerek.

Umiarkowane zaburzenia nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min). Przyjmowanie 1 tabletki leku co 48 godzin jest możliwe na podstawie modelowania danych farmakokinetycznych pojedynczej dawki u podmiotów HIV-negatywnych i niezainfekowanych wirusem zapalenia wątroby typu B z różnymi stopniami zaburzeń nerek, w tym w terminalnym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy, jednakże takie dawkowanie nie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Dlatego odpowiedź kliniczną na leczenie i funkcję nerek u tych pacjentów należy stale monitorować (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania stosowania”).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie.

Odpowiednia korekta dawki jest niemożliwa ze względu na brak tabletu z inną zawartością substancji czynnej, dlatego stosowanie leku u pacjentów z tej grupy nie jest zalecane. Jeśli brak jest alternatywnego leczenia, można zastosować wydłużone interwały podania w następujący sposób:

• pacjentom z ciężkimi zaburzeniami nerek: 1 tabletka leku co 72–96 godzin (2 razy w tygodniu);
• pacjentom poddawanym hemodializie: 1 tabletka leku co 7 dni po zakończeniu sesji hemodializy*.

Wskazane korekty interwału dawkowania nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Modelowanie daje podstawy do przypuszczenia, że wydłużony interwał dawkowania nie jest optymalny i może prowadzić do zwiększonej toksyczności i być może niewystarczającej odpowiedzi. Z tego powodu odpowiedź kliniczną na leczenie i funkcję nerek należy kontrolować (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania stosowania”).

* Ogólnie raz w tygodniu, zakładając 3 sesje hemodializy tygodniowo trwające około 4 godziny każda, lub po 12 godzinach kumulatywnej hemodializy.

Nie można udzielić zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów bez hemodializy z klirens < 10 ml/min.

Dzieci. Stosowanie tenofoviru disoproxilu fumaranu nie jest zalecane dzieciom z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia wątroby. U pacjentów z zaburzeniami wątroby nie ma potrzeby korekty dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania stosowania”).

Po zakończeniu przyjmowania leku pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, zakażonych HIV lub nie, należy dokładnie obserwować w celu wykrycia objawów nasilenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Sposób stosowania

Tabletki Tenohop należy przyjmować 1 raz dziennie doustnie z posiłkiem.

Jeśli pacjenci mają trudności z połykaniem, tabletki Tenohop można rozdrobnić i rozpuścić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego i od razu wypić.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tenofoviru disoproxilu fumaranu u dzieci poniżej 12 roku życia i o masie ciała < 35 kg nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem objawów toksyczności (patrz sekcje „Działania niepożądane”), w razie potrzeby należy zastosować standardowe leczenie wspierające.

Tenofovir może być usuwany za pomocą hemodializy, mediana klirensu tenofoviru wynosi 134 ml/min. Usunięcie tenofoviru za pomocą dializy otrzewnowej nie było badane.

Działania niepożądane.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

HIV-1 i zapalenie wątroby typu B. Rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń nerek, niewydolności nerek oraz nieczęste przypadki niedorozwoju kanalików nerkowych bliższych (w tym zespół Fanconiego), które czasem prowadziły do zaburzeń kości (rzadko – do złamania) u pacjentów przyjmujących fumaran tenofoviru disoproksylu. U pacjentów przyjmujących Tenohop zaleca się monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

HIV-1. Działania niepożądane podczas leczenia fumaranem tenofoviru disoproksylu w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV mogą występować u około jednej trzeciej pacjentów. Zazwyczaj są to objawy ze strony przewodu pokarmowego o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. U około 1% pacjentów przyjmujących leczenie fumaranem tenofoviru disoproksylu leczenie zostało przerwane z powodu objawów ze strony przewodu pokarmowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fumaranu tenofoviru disoproksylu i didanosyny, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlecznej, czasem kończące się śmiercią (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zapalenie wątroby typu B. Działania niepożądane podczas leczenia fumaranem tenofoviru disoproksylu (zazwyczaj niewielkie) mogą występować u około jednej czwartej pacjentów. Podczas badań klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B najczęstszym działaniem niepożądanym po stosowaniu fumaranu tenofoviru disoproksylu była nudności (5,4%).

Zgłaszano przypadki nasilenia się zapalenia wątroby u pacjentów otrzymujących terapię, a także u pacjentów, którzy przerwali leczenie zapalenia wątroby typu B (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z dekompensowanym schorzeniem wątroby.

Zgłaszano, że osoby z wysokim wynikiem klasyfikacji CPT (według Childa–Pugh–Turcotte) na początku badania miały wyższe ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę. W dostępnych badaniach klinicznych nie wykryto nowych działań niepożądanych po stosowaniu fumaranu tenofoviru disoproksylu.

Zestawiona tabela działań niepożądanych.

Działania niepożądane potencjalnie (przynajmniej możliwe) powiązane z leczeniem wymieniono poniżej według klas narządów i częstości występowania. W ramach każdej grupy działania niepożądane są uporządkowane według zmniejszającego się nasilenia. Działania niepożądane według częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100) oraz rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 2

Streszczenie działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem fumaranu tenofoviru disoproksylu

1 Niepożądane działanie może wystąpić jako wynik proksymalnej nefropatii kanalikowej. Nie uważa się, że jest ono przyczynowo powiązane z fumarianem tenofoviru disoproxilu w przypadku braku tej choroby.

2 Niepożądane działanie zostało stwierdzone podczas badań pozarejestrowych, ale nie obserwowano go podczas randomizowanych badań kontrolowanych ani w ramach programu rozszerzonego dostępu do fumarianu tenofoviru disoproxilu. Kategoria częstości została ustalona na podstawie obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów przyjmujących fumarian tenofoviru disoproxilu w ramach randomizowanych badań kontrolowanych i programu rozszerzonego dostępu (n = 7319).

Opis wybranych niepożądanych działań

HIV-1 i zapalenie wątroby typu B

Niewydolność nerek. Ponieważ lek może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Streszczenie profilu bezpieczeństwa”). Proksymalna nefropatia kanalikowa była ogólnie uleczalna lub obserwowano poprawę po zaprzestaniu przyjmowania fumarianu tenofoviru disoproxilu. Jednak u niektórych pacjentów proces spadku klirensu kreatyniny nie został całkowicie zatrzymany, mimo odstawienia fumarianu tenofoviru disoproxilu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. pacjenci z pierwotnymi czynnikami ryzyka uszkodzenia nerek, pacjenci z postępującym zakażeniem HIV lub pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące o działaniu nefrotoksycznym) mają zwiększone ryzyko niepełnej regeneracji funkcji nerek, mimo zaprzestania przyjmowania fumarianu tenofoviru disoproxilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

HIV-1

Interakcja z didanosyną. Jednoczesne stosowanie fumarianu tenofoviru disoproxilu i didanosyny nie jest zalecane, ponieważ prowadzi do wzrostu działania didanosyny o 40–60%, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia niepożądanych działań związanych z didanosyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, czasem zakończone śmiercią.

Zaburzenia metaboliczne. Masa ciała oraz poziom lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężką niedobornością immunologiczną w momencie rozpoczęcia terapii KART może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunisticzne. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa); czas wystąpienia tych chorób był jednak bardzo zróżnicowany i mogą one pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Osteonekroza. Zgłoszono przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałym wpływem skojarzonej terapii przeciwwirusowej (KART). Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zapalenie wątroby typu B

Wzmożenie zapalenia wątroby podczas leczenia. W ramach badań u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali nukleozydów, wzrost stężenia ALT podczas leczenia powyżej 10-krotnej górnej granicy normy i powyżej dwukrotnego poziomu wyjściowego obserwowano u 2,6% pacjentów leczonych fumarianem tenofoviru disoproxilu. Wzrost stężenia ALT występował średnio po 8 tygodniach, korygował się w trakcie długotrwałego leczenia. W większości przypadków te wzrosty ALT wiązano ze spadkiem obciążenia wirusem o ≥ 2 log10 kopii/ml, który poprzedzał lub pokrywał się ze wzrostem ALT. Podczas leczenia zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wzmożenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia. Po zakończeniu terapii zapalenia wątroby typu B u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B pojawiały się objawy kliniczne i laboratoryjne nasilenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Stosowanie u nastolatków

HIV-1

Niepożądane działania obserwowane u pacjentów w wieku nastoletnim, którzy otrzymywali leczenie fumarianem tenofoviru disoproxilu, odpowiadały tym występującym u dorosłych w trakcie badań klinicznych stosowania fumarianu tenofoviru disoproxilu (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Zestawiona tabela niepożądanych działań”).

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B

Niepożądane działania obserwowane u pacjentów w wieku nastoletnim, którzy otrzymywali leczenie fumarianem tenofoviru disoproxilu, odpowiadały tym występującym u dorosłych w trakcie badań klinicznych stosowania fumarianu tenofoviru disoproxilu (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Zestawiona tabela niepożądanych działań”).

Obniżenie BMC obserwowano u nastolatków zakażonych HBV. Wskaźnik Z BMC obserwowany u pacjentów leczonych fumarinem tenofoviru disoproxilu odpowiadał temu u pacjentów otrzymujących placebo (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne szczególne grupy populacyjne

Pacjenci w wieku podeszłym. Badania działania fumarianu tenofoviru disoproxilu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie były prowadzone. Pacjenci w wieku podeszłym są bardziej skłonni do obniżenia czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy populacyjnej fumarinem tenofoviru disoproxilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ponieważ fumarian tenofoviru disoproxilu może prowadzić do nefrotoksyczności, zaleca się kontrolowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących ten lek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”). Nie zaleca się stosowania fumarianu tenofoviru disoproxilu dzieciom z zaburzoną czynnością nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Sposób stosowania i dawki”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek w butelce, 1 butelka w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Faza II, działki nr 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 i 30, działka nr 366, Premier Industrial Estate, Kanjigam, Daman, 396210, Indie.