Tenohop

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TENOHOPE

Composizione:

Principio attivo: tenofovir;

1 compressa rivestita con film contiene 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, sodio croscarmellosio, magnesio stearato, Opadry II Blue 30K505002: lattosio monoidrato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse, rivestite con film, di colore blu con la scritta «CL 77» su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della transcriptasi inversa. Codice ATC J05AF07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Tenohop è un sale fumarato di tenofovir disoproxil, un profarmaco. Il tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, un analogo del monofosfato di nucleoside (nucleotide). Il tenofovir viene ulteriormente trasformato nel suo metabolita attivo, il tenofovir difosfato, mediante enzimi cellulari costitutivamente espressi. Il tenofovir difosfato ha un'emivita intracellulare di circa 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs) in stato attivato e di circa 50 ore in stato di riposo. Il tenofovir difosfato inibisce la trascrittasi inversa dell'HIV-1 e la polimerasi del virus dell'epatite B (HBV) competendo direttamente con il substrato naturale desossiribonucleotide e causando l'interruzione della catena del DNA dopo l'incorporazione nel DNA. Il tenofovir difosfato è un inibitore debole delle polimerasi cellulari α, β e γ. In studi in vitro, il tenofovir a concentrazioni fino a 300 µmol/l ha mostrato effetti anche sulla sintesi del DNA mitocondriale e sulla produzione di acido lattico.

Farmacocinetica.

Tenohop è un profarmaco solubile in acqua sotto forma di estere che si trasforma rapidamente in vivo in tenofovir e formaldeide.

Il tenofovir viene convertito intracellularmente in tenofovir monofosfato e successivamente nel componente attivo tenofovir difosfato.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale a pazienti affetti da HIV, il tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La somministrazione ripetuta di tenofovir disoproxil fumarato con i pasti a pazienti HIV-positivi ha determinato valori medi (coefficiente di variazione, % [CV, %]) di concentrazione massima (Cmax), area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0–∞) e concentrazione minima (Cmin) del tenofovir rispettivamente di 326 (36,6 %) ng/ml, 3324 (41,2 %) ng·h/ml e 64,4 (39,4 %) ng/ml. La Cmax del tenofovir viene raggiunta nel plasma entro 1 ora dopo l'assunzione a digiuno e entro 2 ore dopo l'assunzione con cibo. Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a digiuno, la biodisponibilità orale è di circa il 25 %. L'assunzione con cibo ricco di grassi aumenta la biodisponibilità orale, con un incremento dell'AUC del tenofovir di circa il 40 % e della Cmax di circa il 14 %. Dopo la prima dose di tenofovir disoproxil fumarato assunta con un pasto ricco di grassi, il valore mediano della Cmax nel plasma è compreso tra 213 e 375 ng/ml. L'assunzione con un pasto leggero non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica del tenofovir.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato, il tenofovir si distribuisce in numerosi tessuti, con concentrazioni più elevate osservate nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Il legame in vitro del tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche è inferiore allo 0,7 % e al 7,2 % rispettivamente, nell'intervallo di concentrazioni del tenofovir compreso tra 0,01 e 25 µg/ml.

Biotrasformazione

Studi in vitro hanno dimostrato che né il tenofovir disoproxil fumarato né il tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450.

Eliminazione

Il tenofovir viene principalmente eliminato attraverso i reni sia per filtrazione che per il sistema attivo di trasporto tubulare, con circa il 70–80 % della dose somministrata per via endovenosa eliminata invariata nelle urine. Il clearance totale è di circa 230 ml/h/kg (circa 300 ml/min). Il clearance renale è di circa 160 ml/h/kg (circa 210 ml/min), superiore alla velocità di filtrazione glomerulare, indicando che la secrezione tubulare è un processo importante nell'eliminazione del tenofovir. Dopo somministrazione orale, il periodo di emivita terminale del tenofovir è compreso tra 12 e 18 ore.

I risultati degli studi hanno mostrato che il trasporto attivo tubulare del tenofovir avviene mediante l'ingresso nella cellula del tubulo prossimale tramite i trasportatori organici anionici umani (hOAT) 1 e 3 e l'efflusso nelle urine tramite la proteina resistente a molti farmaci 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Linearità/non linearità

I parametri farmacocinetici del tenofovir non dipendono dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato nell'intervallo di dosi da 75 a 600 mg e non sono influenzati dalla somministrazione ripetuta a qualsiasi dose.

Alterazioni renali

I parametri farmacocinetici del tenofovir sono stati valutati dopo somministrazione di una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil a 40 pazienti non infetti da HIV e HBV con compromissione renale di grado variabile, classificata in base al valore basale del clearance della creatinina (CCr) (funzione renale normale se CCr > 80 ml/min; lieve compromissione se CCr 50–79 ml/min; moderata se CCr 30–49 ml/min; grave se CCr 10–29 ml/min). Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l'esposizione media (% CV) al tenofovir è aumentata da 2185 (12 %) ng·h/ml nei soggetti con CCr > 80 ml/min a 3064 (30 %) ng·h/ml, 6009 (42 %) ng·h/ml e 15 985 (45 %) ng·h/ml rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave. Si prevede che un aumento dell'intervallo tra le somministrazioni porti a concentrazioni plasmatiche di picco più elevate e a livelli Cmin più bassi nei pazienti con compromissione renale rispetto a quelli con funzione renale normale. Il significato clinico di questo fenomeno non è noto.

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CCr < 10 ml/min) sottoposti a emodialisi, le concentrazioni di tenofovir tra le sedute di dialisi aumentano significativamente entro 48 ore, raggiungendo un valore medio della Cmax di 1032 ng/ml e un valore medio dell'AUC0–48h di 42 857 ng·h/ml.

Si raccomanda di modificare l'intervallo di somministrazione del tenofovir disoproxil fumarato alla dose di 245 mg nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min o nei pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale (IRC) che richiedono dialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La farmacocinetica del tenofovir nei pazienti senza emodialisi con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti con IRC terminale gestiti mediante dialisi peritoneale o altre forme di dialisi non è stata studiata.

Alterazioni epatiche

Una dose singola di tenofovir disoproxil da 245 mg è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV e HBV con diversi gradi di compromissione epatica, classificati secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte. I parametri farmacocinetici del tenofovir non sono risultati significativamente alterati nei pazienti con compromissione epatica, indicando che non è necessaria alcuna correzione posologica. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0–∞ del tenofovir sono stati rispettivamente di 223 (34,8 %) ng/ml e 2050 (50,8 %) ng·h/ml nei soggetti senza alterazioni epatiche, 289 (46,0 %) ng/ml e 2310 (43,5 %) ng·h/ml nei soggetti con compromissione epatica moderata e 305 (24,8 %) ng/ml e 2740 (44,0 %) ng·h/ml nei soggetti con grave compromissione epatica.

Farmacocinetica intracellulare

Nei monociti del sangue periferico umano non replicanti, il tenofovir difosfato ha un'emivita di eliminazione di circa 50 ore, mentre nei PBMC stimolati con fitoemagglutinina l'emivita è di circa 10 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezione da HIV-1

Trattamento di pazienti infetti da HIV-1, in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Il medicinale è indicato per il trattamento di adolescenti infetti da HIV-1 con resistenza agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) o con tossicità che esclude l'uso di farmaci di prima linea, nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni.

La scelta del medicinale Tenohop per il trattamento di pazienti infetti da HIV-1 già trattati con agenti antiretrovirali deve basarsi sulla storia individuale del paziente riguardo ai test di resistenza e/o alla terapia precedente.

Epatite B

Il medicinale è indicato per il trattamento dell'epatite cronica B negli adulti con:

• malattia epatica compensata, con segni di replicazione virale attiva, aumento persistente dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e reperti istologici di infiammazione attiva e/o fibrosi;
• epatite B resistente alla lamivudina confermata (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»);
• malattia epatica scompensata (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego», «Effetti indesiderati»).

Tenohop è indicato per il trattamento dell'epatite cronica B negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con:

• malattia epatica compensata, con segni di malattia immunitaria attiva, ovvero replicazione virale attiva, aumento persistente dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e reperti istologici di infiammazione attiva e/o fibrosi (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego», «Effetti indesiderati»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Età pediatrica inferiore a 12 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto negli adulti.

Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro e del noto percorso di eliminazione del tenofovir, si può concludere che la probabilità di interazioni mediate dal CYP450 tra tenofovir e altri medicinali è bassa.

Non è raccomandato l'uso concomitante. Tenohop non deve essere utilizzato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.

Tenohop non deve essere utilizzato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Didanosina. L'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandato (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego» e tabella 1).

Farmaci eliminati dai reni. Poiché il tenofovir è principalmente eliminato dai reni, l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che riducono la filtrazione renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite i trasportatori hOAT1, hOAT3 o MRP4 (ad esempio cidofovir) può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir e/o dei medicinali somministrati contemporaneamente.

L'uso di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Questi includono, ad esempio, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2 (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Considerando che il tacrolimus può influenzare la funzionalità renale, si raccomanda un monitoraggio particolare quando viene somministrato insieme a tenofovir disoproxil fumarato.

Altre interazioni. Le interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri farmaci non inibitori della proteasi sono riportate nella tabella 1 riportata di seguito (l'aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», l'assenza di variazione con «↔», due volte al giorno con «b.i.d.» e una volta al giorno con «q.d.»).

Tabella 1

Interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali

1 Dati ottenuti con l'uso concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. Una somministrazione sequenziale (a distanza di 12 ore) ha prodotto risultati simili.

2 Metabolita circolante predominante di sofosbuvir.

Studi condotti con altri medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato contemporaneamente a emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus e al contraccettivo ormonale norgestimato/etinilestradiolo.

Tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto con il cibo, poiché il cibo aumenta la disponibilità biologica di tenofovir (vedere il paragrafo "Farmacocinetica").

Caratteristiche particolari di impiego.

Generali

Prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, va offerto un test per gli anticorpi anti-HIV a tutti i pazienti infetti da HBV (vedere più avanti la sezione «Infezione concomitante da HIV-1 ed epatite B»).

HIV‑1: poiché non è stato dimostrato che una efficace soppressione virale con terapia antiretrovirale a base di Tenohop riduca significativamente il rischio di trasmissione sessuale dell’infezione, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere adottate misure di prevenzione della trasmissione conformemente alle raccomandazioni nazionali.

Epatite cronica B: ai pazienti va comunicato che non esistono prove che il tenofovir disoproxil fumarato prevenga il rischio di trasmissione del virus dell’epatite B ad altre persone tramite contatto sessuale o esposizione al sangue. Devono essere continuamente adottate adeguate misure di prevenzione.

Uso concomitante di altri medicinali.

• Tenohop non deve essere assunto con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.
• Tenohop non deve essere usato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.
• Non è raccomandato l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina. L’assunzione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina determina un aumento del 40–60% dell’esposizione sistemica alla didanosina, il che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina. Sono stati riportati casi rari, talvolta fatali, di pancreatite e acidosi lattica. L’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose di 400 mg al giorno è stato associato a una significativa riduzione del numero di cellule CD4, probabilmente a causa di un’interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Una riduzione del dosaggio (250 mg) della didanosina somministrata insieme alla terapia con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata a segnalazioni di elevata frequenza di insuccesso virologico in diversi studi che valutavano combinazioni terapeutiche per l’infezione da HIV-1.

Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi. Sono state riportate segnalazioni di elevata frequenza di insuccesso virologico e comparsa di resistenza precoce nei pazienti con HIV quando il tenofovir disoproxil fumarato è stato associato a lamivudina e abacavir, così come a lamivudina e didanosina con somministrazione una volta al giorno.

Effetti sui reni e sulle ossa negli adulti

Effetti sulla funzionalità renale. Il tenofovir è principalmente eliminato dai reni. Sono stati riportati casi di insufficienza renale, alterazioni renali, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindromo di Fanconi) con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale. Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato e di verificare la funzionalità renale (clearance della creatinina e livello di fosfato nel siero) dopo 2–4 settimane di terapia, dopo 3 mesi di terapia e successivamente ogni 3–6 mesi nei pazienti senza fattori di rischio per alterazioni renali. Nei pazienti con rischio aumentato di compromissione della funzionalità renale, è necessario effettuare controlli più frequenti della funzionalità renale.

Trattamento delle malattie renali

Se il livello di fosfato nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina è ridotta a < 50 ml/min, in qualsiasi paziente in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, va effettuata una rivalutazione della funzionalità renale entro 1 settimana, inclusa la determinazione della glicemia, del potassio ematico e della concentrazione di glucosio nelle urine (vedere la sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). Va anche considerata la necessità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con clearance della creatinina ridotta a < 50 ml/min o livello di fosfato nel siero ridotto a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con Tenohop deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, se non viene identificata alcuna altra causa.

Uso concomitante e rischio di tossicità renale

Va evitato l’uso di tenofovir disoproxil fumarato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2). Se non è possibile evitare l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e medicinali nefrotossici, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta dopo l’inizio dell’assunzione di dosi elevate di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o di più FANS in pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e in pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale. Nel caso di assunzione concomitante di Tenohop con FANS, la funzionalità renale deve essere adeguatamente monitorata.

Un rischio più elevato di insufficienza renale è stato osservato in pazienti che ricevono tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con ritonavir o un inibitore della proteasi potenziato da cobicistat. È necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale in questi pazienti (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni»). Nei pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale, l’assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato deve essere attentamente valutata.

Non sono state effettuate valutazioni cliniche del tenofovir disoproxil fumarato in pazienti che ricevono medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori di ioni organici umani (human organic anion transporter – hOAT) 1 e 3 o MRP 4 (ad esempio cidofovir – un noto medicinale nefrotossico). Questi trasportatori renali possono essere coinvolti nella secrezione tubulare e parzialmente nell’eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, la farmacocinetica di medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori hOAT 1 e 3 o MRP 4, può essere alterata con l’uso concomitante. Se non esiste un’urgente necessità, l’uso concomitante di medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale non è raccomandato. Se non è possibile evitarne l’uso concomitante, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni»).

Alterazioni della funzionalità renale. La sicurezza renale del tenofovir disoproxil fumarato è stata studiata in misura molto limitata in adulti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina < 80 ml/min).

Adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi pazienti in emodialisi.

I dati sulla sicurezza dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con compromissione renale sono limitati. Pertanto, il tenofovir disoproxil fumarato deve essere somministrato solo quando il beneficio potenziale supera i rischi potenziali. Non è raccomandato l’uso di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con insufficienza renale acuta (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi. Se non esiste un’alternativa terapeutica, è necessario adeguare l’intervallo di somministrazione e monitorare attentamente la funzionalità renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosi»).

Effetti sulle ossa. In pazienti con HIV, in uno studio che confrontava l’effetto del tenofovir disoproxil fumarato con lo stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti precedentemente non trattati con antiretrovirali, entrambi i gruppi sperimentali hanno mostrato una lieve riduzione della densità minerale ossea (DMO) dell'anca e della colonna vertebrale.

In altri studi, la riduzione più marcata della DMO è stata osservata in pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato come parte di uno schema terapeutico contenente un inibitore della proteasi potenziato. Devono essere considerati schemi terapeutici alternativi per i pazienti con osteoporosi e alto rischio di fratture.

Le anomalie ossee (raramente causa di fratture) possono essere correlate alla tubulopatia renale prossimale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di anomalie ossee, devono essere richieste adeguate consulenze specialistiche.

Popolazione pediatrica

Effetti sui reni e sulle ossa

Esistono incertezze riguardo agli effetti a lungo termine della tossicità renale e ossea. Inoltre, la reversibilità della tossicità renale non può essere completamente stabilita. Pertanto, si raccomanda un approccio multidisciplinare per adeguatamente valutare, su base individuale, il rapporto beneficio/rischio del trattamento, decidere sul monitoraggio appropriato durante la terapia (inclusa la decisione di interrompere il trattamento) e considerare la necessità di integratori dietetici.

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato nel siero) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e monitorata durante la terapia, come negli adulti (vedere sopra).

Trattamento delle alterazioni della funzionalità renale

Se il livello di fosfato nel siero è confermato inferiore a 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, la funzionalità renale deve essere verificata entro una settimana, inclusa la misurazione della glicemia, del potassio ematico e della concentrazione di glucosio nelle urine (vedere la sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). In caso di sospetto o riscontro di anomalie renali, è necessario consultare un nefrologo per valutare la possibilità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, se non viene identificata alcuna altra causa.

Uso concomitante e rischio di tossicità renale

Vedere le raccomandazioni sopra riportate per gli adulti.

Insufficienza renale.

L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con insufficienza renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»); pertanto, il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato non deve essere prescritto a questi pazienti pediatrici. Nei bambini in cui si sviluppa insufficienza renale durante la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, il trattamento deve essere interrotto.

Effetti sulle ossa

Tenohop può causare una riduzione della DMO. L’impatto delle variazioni della DMO associate all’assunzione di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea a lungo termine e sul futuro rischio di fratture non è attualmente noto (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Se vengono riscontrate o sospettate anomalie ossee nei bambini, è necessario richiedere una consulenza specialistica da un endocrinologo e/o nefrologo.

Malattie epatiche. I dati sulla sicurezza e sull’efficacia nell’uso in pazienti con trapianto epatico sono molto limitati.

I dati sulla sicurezza e sull’efficacia dell’assunzione di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti infetti da epatite B con malattia epatica scompensata e punteggio > 9 secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte sono limitati. Tali pazienti hanno un rischio più elevato di gravi reazioni avverse epatiche e renali. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, i parametri epatobiliari e renali devono essere monitorati con maggiore attenzione.

Peggioramento dell’epatite.

Peggioramento durante il trattamento. I peggioramenti spontanei dell’epatite cronica B sono relativamente comuni e caratterizzati da un aumento temporaneo del livello di alanina aminotransferasi (ALT) nel siero. Dopo l’inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti il livello di ALT nel siero può aumentare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti del livello di ALT nel siero generalmente non sono associati ad aumenti della bilirubina nel siero o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi epatica hanno un rischio aumentato di scompenso epatico dopo un peggioramento dell’epatite e pertanto devono essere attentamente monitorati durante il trattamento.

Peggioramento dopo l’interruzione del trattamento. Sono stati riportati anche episodi acuti di epatite in pazienti che hanno interrotto il trattamento per l’epatite B. I peggioramenti dopo il trattamento sono generalmente associati a un aumento del DNA HBV e la maggior parte di essi si risolvono spontaneamente. Tuttavia, sono stati riportati peggioramenti gravi, inclusi casi fatali. Per un periodo di 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento per l’epatite B, la funzionalità epatica deve essere controllata mensilmente tramite parametri clinici e di laboratorio. In caso di necessità, può essere giustificato il ripristino del trattamento per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata, poiché il peggioramento dell’epatite dopo il trattamento può portare a scompenso epatico.

Nei pazienti con malattia epatica scompensata, i peggioramenti dell’epatite sono particolarmente gravi e talvolta fatali.

Infezione concomitante da epatite C o D. Non sono disponibili dati sull’efficacia del tenofovir in pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C o D.

Infezione concomitante da HIV‑1 ed epatite B. A causa del rischio di sviluppo di resistenza all’HIV in pazienti con infezione concomitante HIV/HBV, il tenofovir disoproxil fumarato deve essere usato solo come parte di un appropriato schema terapeutico antiretrovirale combinato. I pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità epatica, inclusa epatite cronica attiva, hanno una frequenza aumentata di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se ci sono segni di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, deve essere considerata la necessità di una pausa o interruzione del trattamento. Tuttavia, va notato che l’aumento del livello di ALT può essere parte del processo di eliminazione del virus dell’epatite B durante il trattamento con tenofovir (vedere sopra «Peggioramento dell’epatite»).

Somministrazione con specifici antivirali per l’epatite da virus C

Quando il tenofovir disoproxil fumarato viene usato con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir, si osserva un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir, specialmente quando somministrato insieme a uno schema terapeutico per l’HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir con tenofovir disoproxil fumarato somministrato in combinazione con un inibitore della proteasi per l’HIV potenziato (ad esempio atazanavir o darunavir), specialmente nei pazienti con rischio aumentato di alterazioni della funzionalità renale. I pazienti che ricevono ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir insieme a tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi per l’HIV potenziato devono essere monitorati per la comparsa di effetti indesiderati correlati al tenofovir disoproxil fumarato.

Massa corporea e metabolismo

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere parzialmente legati alla malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i livelli di lipidi, in alcuni casi ci sono prove di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento della massa corporea non ci sono prove significative dell’effetto di un particolare trattamento. Si raccomanda di sviluppare linee guida per il trattamento dell’HIV per il controllo dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. I disturbi lipidici devono essere gestiti clinicamente.

Danno mitocondriale post-esposizione in utero. È noto che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano danni mitocondriali di grado variabile, in particolare con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono state riportate disfunzioni mitocondriali in bambini HIV-negativi in età precoce esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale. Ciò riguarda soprattutto schemi terapeutici contenenti zidovudina. Gli effetti avversi principali riportati sono stati alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipazemia). Questi effetti erano spesso transitori. Raramente sono stati riportati alcuni disturbi neurologici con insorgenza tardiva (ipertensione arteriosa, convulsioni, comportamento anomalo). Attualmente non è noto se i disturbi neurologici siano temporanei o permanenti. Tali risultati devono essere considerati per qualsiasi bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici in utero, anche se HIV-negativo, e devono essere effettuati controlli clinici e di laboratorio per rilevare possibili alterazioni della funzionalità mitocondriale in caso di sintomi appropriati. Questi risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull’uso della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria. In pazienti con HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (combination antiretroviral therapy – CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare gravi condizioni cliniche o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dopo l’inizio della CART. Esempi appropriati includono rinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento.

Sono stati riportati anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves) che si sviluppano in seguito a riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è molto variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Necrosi ossea. Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), casi di necrosi ossea sono stati osservati, in particolare in pazienti con malattia avanzata da HIV e/o prolungata esposizione alla terapia antiretrovirale combinata (CART). Ai pazienti deve essere consigliato di consultare un medico se avvertono dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nel movimento.

Pazienti anziani.

Il tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. I pazienti anziani spesso hanno una funzionalità renale ridotta e pertanto deve essere usata cautela nel trattamento di questi pazienti con tenofovir disoproxil fumarato.

Tenohop in compresse rivestite con film da 300 mg contiene monoidrato di lattosio. Pertanto, i pazienti con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Un numero limitato di dati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza (300–1000 esiti di gravidanza) indica l’assenza di malformazioni o tossicità per l’embrione/neonato legate al tenofovir disoproxil fumarato. Sulla base degli studi sugli animali, non è stato osservato alcun effetto tossico sulla funzione riproduttiva. L’uso di tenofovir disoproxil fumarato durante la gravidanza è possibile se necessario.

Allattamento

È stato dimostrato che il tenofovir passa nel latte materno. Le informazioni sull’effetto del tenofovir sui neonati/lattanti sono insufficienti. Pertanto, Tenohop non deve essere usato durante l’allattamento.

In generale, alle donne con infezione da HIV o HBV non è raccomandato l’allattamento al seno al fine di evitare la trasmissione dell’infezione da HIV o HBV al bambino.

Fertilità

Il numero di dati clinici sull’effetto del tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità è limitato. Sulla base degli studi sugli animali, non è stato osservato alcun effetto negativo del tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’effetto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato può verificarsi capogiro.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV e/o nell’epatite cronica B.

Adulti. La scelta del medicinale Tenohop per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV precedentemente trattati con terapia antiretrovirale deve basarsi sui risultati dei test di resistenza virale individuale e/o sulla storia terapeutica del paziente.

La dose raccomandata per il trattamento dell’HIV o dell’epatite cronica B è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere per via orale con il cibo.

Epatite cronica B. La durata ottimale del trattamento non è nota.

Il trattamento dei pazienti positivi all’antigene del virus dell’epatite B (HBeAg) senza cirrosi deve protrarsi per almeno 6–12 mesi dopo la conferma della sieroconversione HBe (scomparsa dell’antigene del virus dell’epatite B e del DNA del virus dell’epatite B con comparsa dell’anti-HBe) o fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»). Dopo l’interruzione del trattamento, è necessario monitorare regolarmente i livelli di ALT e del DNA del virus dell’epatite B nel siero per individuare eventuali recidive tardive della viremia.

Il trattamento dei pazienti negativi all’antigene del virus dell’epatite B senza cirrosi deve protrarsi almeno fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia del trattamento. In caso di trattamento prolungato superiore a 2 anni, si raccomanda una valutazione periodica del trattamento per confermare che la prosecuzione della terapia sia appropriata per il paziente.

Bambini.

HIV‑1: negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg, si raccomanda di assumere 1 compressa del medicinale per via orale con il cibo una volta al giorno (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Effetti indesiderati»).

Epatite cronica B: negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg, si raccomanda di assumere 1 compressa del medicinale per via orale con il cibo una volta al giorno (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Effetti indesiderati»). La durata ottimale del trattamento attualmente non è nota.

Dose dimenticata.

Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose programmata di Tenohop e non sono trascorse più di 12 ore dall’orario previsto, deve assumere il medicinale il prima possibile con il cibo, quindi continuare con la consueta modalità di assunzione. Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose programmata di Tenohop e sono trascorse più di 12 ore dall’orario previsto, ovvero è quasi giunto il momento di assumere la dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve semplicemente proseguire con il normale schema terapeutico.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Tenohop, deve assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l’assunzione di Tenohop, non è necessario assumere un’altra compressa.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. Il tenofovir viene eliminato dall’organismo attraverso l’urina; pertanto, i pazienti con disfunzione renale sono esposti a livelli più elevati di tenofovir.

Adulti. I dati sulla sicurezza e sull’efficacia dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati. Non sono stati valutati a lungo termine gli aspetti di sicurezza in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50–80 ml/min). Per tale motivo, il tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione renale solo se il beneficio potenziale del trattamento supera il rischio potenziale. Si raccomanda un’adeguata modulazione dell’intervallo di somministrazione nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, compresi i pazienti sottoposti a emodialisi.

Compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min). Dati limitati ottenuti da studi clinici suggeriscono che il tenofovir disoproxil fumarato possa essere somministrato una volta al giorno anche nei pazienti con lieve compromissione renale.

Compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min). L’assunzione di 1 compressa ogni 48 ore è stata considerata possibile sulla base della modellizzazione farmacocinetica dopo somministrazione singola in soggetti sani HIV-negativi e non infetti dal virus dell’epatite B con diversi gradi di compromissione renale, inclusa la fase terminale di insufficienza renale in trattamento emodialitico. Tuttavia, tale schema posologico non è stato confermato negli studi clinici. Pertanto, è necessario monitorare costantemente la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale in questi pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi.

Non è possibile un’adeguata correzione del dosaggio a causa dell’assenza di compresse con diverso contenuto di principio attivo; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato. Se non sono disponibili alternative terapeutiche, possono essere utilizzati intervalli di somministrazione prolungati nel seguente modo:

• pazienti con grave compromissione renale: 1 compressa ogni 72–96 ore (2 volte alla settimana);
• pazienti in emodialisi: 1 compressa ogni 7 giorni dopo il completamento della sessione di emodialisi*.

Tali modifiche degli intervalli di somministrazione non sono state confermate negli studi clinici. La modellizzazione suggerisce che un intervallo prolungato potrebbe non essere ottimale e potrebbe portare a un aumento della tossicità e, eventualmente, a una risposta inadeguata. Per tale motivo, è necessario monitorare attentamente la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

* Generalmente una volta alla settimana, considerando 3 sessioni settimanali di emodialisi della durata di circa 4 ore ciascuna, oppure dopo 12 ore cumulative di emodialisi.

Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio per pazienti senza emodialisi con clearance < 10 ml/min.

Bambini. L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Compromissione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Dopo l’interruzione del trattamento, i pazienti con epatite cronica B, con o senza infezione concomitante da HIV, devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di esacerbazione dell’epatite (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Modalità di somministrazione

Le compresse di Tenohop devono essere assunte una volta al giorno per via orale con il cibo.

Se il paziente ha difficoltà a deglutire, le compresse di Tenohop possono essere frantumate e disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e assunte immediatamente.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato nei bambini di età inferiore a 12 anni e con peso corporeo < 35 kg non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); se necessario, deve essere adottato un trattamento di supporto standard.

Il tenofovir può essere eliminato mediante emodialisi, con un valore mediano di clearance pari a 134 ml/min. L’eliminazione del tenofovir mediante dialisi peritoneale non è stata studiata.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza sintetico

HIV-1 ed epatite B. Sono stati riportati raramente casi di alterazioni renali, insufficienza renale e casi non comuni di tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi), che talvolta hanno portato ad anomalie ossee (raramente a fratture) in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato. Nei pazienti che assumono Tenohop si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

HIV-1. Gli effetti indesiderati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti antiretrovirali possono verificarsi in circa un terzo dei pazienti. Si tratta generalmente di disturbi gastrointestinali da lievi a moderati. Circa l’1% dei pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti gastrointestinali.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, poiché ciò comporta un aumento del rischio di effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati riportati raramente casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Epatite B. Gli effetti indesiderati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (per lo più lievi) possono verificarsi in circa un quarto dei pazienti. Negli studi clinici condotti su pazienti infettati dal virus dell’epatite B, l’effetto indesiderato più comune associato al tenofovir disoproxil fumarato è stata la nausea (5,4%).

Sono stati riportati casi di grave esacerbazione dell’epatite in pazienti in trattamento e in pazienti che hanno interrotto il trattamento per epatite B (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti con malattia epatica scompensata.

È stato riportato che soggetti con un punteggio alto secondo la classificazione Child*–Pugh–*Turcotte avevano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati gravi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti con epatite cronica B resistente alla lamivudina. Negli studi clinici disponibili non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati associati al tenofovir disoproxil fumarato.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati con una relazione potenziale (almeno possibile) con il trattamento sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi e frequenza. All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabella 2

Dati sintetici sugli effetti indesiderati associati all’assunzione di tenofovir disoproxil fumarato

1 Una reazione avversa può verificarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente correlata al tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tale patologia.

2 La reazione avversa è stata osservata durante la sorveglianza post-commercializzazione, ma non è stata rilevata negli studi randomizzati controllati né nel programma di accesso esteso al tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è stata stabilita mediante calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti che hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato negli studi randomizzati controllati e nel programma di accesso esteso (n = 7319).

Descrizione delle singole reazioni avverse

HIV-1 ed epatite B

Insufficienza renale. Poiché il medicinale può causare disfunzione renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Informazioni importanti sul profilo di sicurezza»). La tubulopatia renale prossimale è stata generalmente risolta o migliorata dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, in alcuni pazienti il declino del clearance della creatinina non si è arrestato completamente nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti a rischio di compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti con fattori di rischio preesistenti per alterazioni renali, pazienti con infezione da HIV in fase avanzata o pazienti in trattamento concomitante con farmaci nefrotossici) presentano un rischio maggiore di recupero incompleto della funzionalità renale, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

HIV-1

Interazione con didanosina. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, poiché determina un aumento dell’esposizione alla didanosina del 40–60%, con conseguente incremento del rischio di reazioni avverse associate alla didanosina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati riportati raramente casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

Alterazioni metaboliche. Il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria. Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della TARGA (terapia antiretrovirale combinata), può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è stato molto variabile e questi fenomeni possono manifestarsi anche dopo molti mesi dall’inizio del trattamento (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Necrosi ossea. Sono stati riportati casi di necrosi ossea, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, infezione da HIV avanzata o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale combinata (TARGA). La frequenza di questo evento non è nota (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Epatite B

Peggioramento dell’epatite durante il trattamento. Negli studi condotti su pazienti precedentemente non esposti a nucleosidi, un aumento dell’ALT superiore a 10 volte il limite superiore della norma e superiore al doppio del valore basale è stato osservato nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato. L’aumento dell’ALT si è manifestato mediamente dopo 8 settimane e si è risolto con il proseguimento del trattamento. Nella maggior parte dei casi, tale aumento dell’ALT è stato associato a una riduzione del carico virale ≥ 2 log10 copie/ml, precedente o contemporanea all’aumento dell’ALT. Durante il trattamento si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Peggioramento dell’epatite dopo l’interruzione del trattamento. Dopo l’interruzione della terapia per epatite B in pazienti infettati dal virus dell’epatite B, sono comparsi segni clinici e di laboratorio di peggioramento dell’epatite (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Uso negli adolescenti

HIV-1

Le reazioni avverse osservate in pazienti adolescenti trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli adulti negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Tabella riassuntiva delle reazioni avverse»).

Epatite B cronica

Le reazioni avverse osservate in pazienti adolescenti trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli adulti negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Tabella riassuntiva delle reazioni avverse»).

Una riduzione della densità minerale ossea (BMD) è stata osservata negli adolescenti infettati da HBV. L’indice Z della BMD osservato nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato era simile a quello dei pazienti trattati con placebo (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche», «Proprietà farmacocinetiche»).

Altre popolazioni speciali

Pazienti di età avanzata. Non sono stati condotti studi specifici sul tenofovir disoproxil fumarato in pazienti di età superiore a 65 anni. I pazienti anziani sono più suscettibili a una riduzione della funzionalità renale; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso del tenofovir disoproxil fumarato in questa popolazione (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Pazienti con compromissione renale. Poiché il tenofovir disoproxil fumarato può causare nefrotossicità, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale in tutti i pazienti con compromissione renale che assumono il medicinale (vedi sezioni «Proprietà farmacocinetiche», «Proprietà farmacodinamiche», «Modalità di somministrazione»). L’uso del tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche», «Modalità di somministrazione»).

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

30 compresse in un flacone, 1 flacone in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Fase II, Lotti n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Sondaggio n. 366, Première Industrial Estate, Kanchigam, Daman, 396210, India.